1、多囊卵巢综合症治疗的进展,北京大学第三医院 妇产科乔杰,概 述,育龄妇女常见的内分泌及代谢异常性疾病特征：雄激素过多及长期无排卵1935年steln-leventhal归纳为闭经，多毛，肥胖及不孕称之为（S-L）综合症发病率约为810为目前无排卵性不孕症的主要原因之一,原 则,根据病情个体化选择方案 影响因素：不孕原因，年限，患者年龄方法简单副作用小费用低廉：时间，金钱,PCOS的治疗,原则：根据不同病人的要求解决其主要问题，长期监测以防合并症发生多毛，肥胖月经异常不孕症,月经异常的治疗,低剂量复合口服避孕药孕激素Clomiphene Citrute 氯米酚胺 内膜厚15mm必须用孕激素治疗，
2、如用药后无撤退性出血，必须诊刮，除外内膜增生成内膜癌。,孕激素后半周期性撤血（MPA）,优点：出现月经，保护子宫内膜出血量较少费用较低,不足之处：治标不治本内分泌状况无改变，LH高，高雄未改变多囊卵巢高雄症状无改变,多毛的治疗,口服避孕药安体舒通醋酸氯羟甲烯孕酮地塞米松，强的松GnRH-a,达因35与PCOS性激素指标的改善,一. PCOS的一般药物促排卵治疗,不 孕 症 的 治 疗,药物促排卵Clomiphene Citrate (CC) 排卵率：7080妊娠率：3040% 50mg qd月经第59天，疗程36个月剂量增加与激素水平无关，仅与病人体重有关注意过度刺激综合征 地塞米松，强的松，
3、已烯雌份，补佳乐,克罗米酚（CC）,克罗米酚（CC）促排卵一线药物非类固醇药物，弱雌激素及抗雄激素作用,CC可以引起：LH升高黄体功能不足对宫颈黏液的抗雌激素作用卵的质量欠佳自然流产危险性增加,不 孕 症 的 治 疗,药物促排卵Gonadotrophin 促性腺激素HMG FSH 一支，Qd,月经第35天，疗程36个月，B超监测，有条件者可测血E2,LH,尿LH，排卵率高，妊娠率高，流产率高，多胎率高，OHSS率高,HMG/HCG,HMG(人绝经后促性腺激素）：LHFSH直接作用于卵巢，刺激卵泡发育和雌二醇合成罕见自然LH峰，需加用HCGHPO轴自然反馈调节无作用个体反应差别大,排卵率：57妊
4、娠率：61OHSS:噢5PCOS用HMG促排卵治疗不育有效，但有发生合并症（OHSS）的危险费用昂贵流产率高20%:LH,口服避孕药,抑制LH升高SHBG降低FT控制月经周期，保护子宫内膜,需选用无雄激素活性的孕激素制剂,二.PCOS的辅助药物促排卵治疗,概 述,PCOS的促排卵治疗存在排卵率高，妊娠率低的问题，而PCOS患者的内分泌紊乱复杂多样，故近年随着PCOS发病机理的研究，PCOS的辅助促排卵药物越来越受到重视，如GnRH-a，口服避孕药，生长因子，二甲双胍等，它们可以改善CC和Gn的促排卵作用，提高妊娠率，减少OHSS发生率,（一）短效口服避孕药（OCP）,OCP主要针对PCOS发病
5、机理中高雄激素血症和LH/FSH比值升高，OCP中的孕激素可通过负反馈作用抑制下丘脑，并且影响垂体对LHBH的反应性，从而使LH及FSH降低，减少LH刺激卵巢的卵泡膜细胞产生的雄激素，其中的雌激素还可抑制细胞色素P450，并使性激素结合蛋白（SHBG）浓度增加，从而减少游离睾酮,我院相关研究：,我院曾对1994年6月到1995年7月，在我院就诊的PCOS患者接受OCP治疗23例，平均年龄25.6岁，肝肾功能正常，治疗前3个月未服用过激素类药物，7例为半年前应用CC促排卵100150mg/d,每月5天，连用3个月未妊娠治疗方法：观察的OCP选用复方左旋甲基炔诺酮，服用方法：于月经周期第5天或闭经
6、期开始，每日1粒，连服22天，于下次月经第5天继续服用，连服22天，共3个疗程，服药前后血激素测定及阴道B超检查双侧卵巢情况，追踪观察半年,研究结果 口服避孕药前后卵巢超声形态,停药后随访：,停药3个月随访20例，因出国失访3例，其中2例自然怀孕，12例不孕症患者要求促排卵治疗而给予克罗米酚，停药23个月妊娠率达25,研究对象及方法：,130例PCOS患者中选择3个月前曾用CC/HMG/HCG方案促排卵治疗，诱发排卵所需HMG25支仍无卵泡发育的7例患者，采用相同的促排卵方案治疗，并于月经的第3天起隔日予GH4.5IU，共10天，GH总量为22.5IU结果： 研究结果显示7例患者HMG刺激时间
7、明显缩短，用量明显减少，卵泡数明显增加，血GH水平明显升高。,综上所述：,PCOS患者GH水平降低，应用GH辅助排卵本身是有效的，但关于GH的剂量目前尚无一定的标准，我院的研究发现小剂量GH治疗PCOS患者，减少了HMG的用量，缩短了刺激时间，增加了卵泡数和卵巢对HMG的反应。,达英 VS. CC,降低LH直接阻断卵巢和肾上腺的雄激素产生降低循环中雄激素对卵巢的作用改善高雄症状调整月经周期，保护子宫内膜,LH？单个环节作用，内分泌状况无改变多囊卵巢高雄症状无改善不宜长期使用，致癌自然流产危险性增加,达英在治疗PCOS中的作用点,达英治疗PCOS,PCOS的治疗关键是：调整月经，保护子宫内膜，对
8、抗单一雄激素对子宫内膜的作用达英35治疗PCOS： 多环节作用，直击高雄关键，有效控制症状 在PCOS的治疗中，高成功又迈进了一大步！,（三）胰岛素增敏剂,鉴于PCOS患者存在胰岛素抵抗越来越深入的认识，二甲双胍等胰岛素增敏剂成为常用的辅助促排卵药物，降低循环中胰岛素水平压抑雌激素的作用改善脂代谢异常改善患者的内分泌紊乱，从而市患者对促排卵治疗反应改善,药物辅助促排卵,Troghtazone:二甲双胍 胰岛素增敏剂治 疗二型糖尿病的Troglltnxone:新型胰岛素增敏剂，降低胰 岛素抵抗，对胰岛细胞肥胖病人有效,胰岛素抵抗的测定,空腹胰岛素达到1016mu/l(72-100pmol/l)显
9、示有轻度IR16mu/l显示中度或严重IR，相隔10分钟一次，取3次血取其平均值IR测定可在口服葡萄糖耐量同时测定，空腹取血3次，及服糖后1小时，2小时同时测定胰岛素，血胰岛素最高值100 mu/l（718 pmol/l ）提示IR空腹胰岛素mu/l /空腹血糖mmol/l,此方法简单又准确，如4 mu/ mmol/l,显示有IR，此敏感性95，特异性84，阳性预测值87，阴性预测值94稳定模型胰岛素抵抗指数,生活方式的改变,注意饮食结构调整锻炼停止吸烟,Metformin美迪康,双胍类降糖药，降低血糖浓度，改善周围组织对胰岛素的敏感性，减轻胰岛素抵抗近几年用于PCOS高胰岛素血症的治疗，改善
10、PCOS患者胰岛素敏感性，降低胰岛素浓度，促进排卵，改善高雄激素血症，调节周期，降低糖尿病和心血管病的发生，改善PCOS患者异常的脂代谢,副作用和禁忌症,主要副作用：腹泻和呕吐，胃肠道胀气，消化道和腹部不适乳酸中毒，少见，3050是致命的,应用指征,胰岛素抵抗B型糖尿病空腹血糖升高糖耐量试验2小时血糖高PCOS患者,剂量,剂量为1500mg/日低剂量逐渐增量法（减轻副作用）250mg,tid,7天500mg,bid,7天500mg,tid与餐同服,美迪康在PCOS病人中的应用,改善内分泌代谢23例PCOS患者，口服美迪康250mg,一日三次，服用812周后发现血INS基础值下降，血A,T水平下
11、降，血SHBG升高，而LH水平无变化15例月经来潮，3例妊娠,Nestler等用美迪康治疗肥胖PCOS,INS的下降LH也明显减结论： INS除了刺激卵巢雌激素的合成，对垂体LH的释放也有直接刺激作用,其它方案：,CC+美迪康达英35美迪康IVF-ET+美迪康,降低妊娠糖尿病的发生,妊娠期服用美迪康治疗可以安全的使降低妊娠糖尿病的发生降低10倍 降低早期流产率 PCOS患者早期流产率可达3050，妊娠后继续应用二甲双胍，可减低流产率,有待研究的问题？,美迪康应用指征？是否肥胖PCOS患者也可使用美迪康？单剂量治疗的疗效？治疗的长期效果？治疗的安全性？最佳的治疗持续时间？妊娠期用药的安全性？,P
12、COS与“代谢综合症”,高脂血症，高血压，2型糖尿病心肌梗死（发生率为正常妇女的7.4倍）妊娠期糖尿病，妊高征子宫内膜癌等恶性改变,监测,大部分PCOS患者应作糖耐量试验，间隔2年重复一次，空腹血脂23年一次PCOS患者的父母应作糖耐量如父母有糖尿病，患者同胞应作糖耐量妊娠患者：孕早期应作糖耐量；2628周重复一次,腹腔镜下卵巢电烧或激光打孔治疗：,抗CC患者，二线治疗可选腹腔镜打孔术，它与Gn同样可以起到有效的促排卵作用,避免了多胎及OHSS特别是对于BMI小于29以及游离雄激素指数小于4者治疗效果良好，排卵率8090，妊娠率6070注意术中打孔直径2mm深度8mm大约1520各孔为宜,照片
13、,LH与流产,流产的预防,降调节应用HCG，B超监测卵泡直径达18mm时，给予HCG500010000IU，约3638小时后排卵，排卵后每2天HCG10002000IU,PCOS与辅助生育技术,研究背景,6个月以上标准的促排卵周期治疗，有排卵，未妊娠多种药物促排卵治疗及辅助治疗无排卵，并急待妊娠者取卵数多，受精率低，OHSS发生率高，未移植率高,图3，PCOS患者OCP治疗（30例，新鲜周期，移植的22例）采用长短方案治疗后受精率，妊娠率，未移植率比较,结果,PCOS患者OCP治疗者，长，短方案治疗妊娠率低，受精率相似PCOS患者中OCP组（30例）与非OCP组（11例）进行单因素比较（见表7 8 9图4）,表8,图4，PCOS患者OCP组（30例）和非OCP组（11例）进行受精率，妊娠率，OHSS发生率，未移植率比较,
