1、25章-抗慢性心功能不全药 Treatment of chronic or congestive heart failure,慢性心功能不全（chronic or congestive heart failure，CHF）,各种病因引起的多种心脏疾病的终末阶段。适当静脉回流下，心排出量绝对/相对减少，不能满足机体、组织所需的一种病理状态，同时它又是一种超负荷心脏病, 心肌收缩/舒张功能下降，最终致体/肺循环淤血，称为CHF。,CHF药物治疗的演变,心脏模式（洋地黄，20世纪20年代）心肾模式（洋地黄+利尿药，4060年代）心循环模式（强心+利尿+扩血管药，7080年代）神经内分泌综合调控模式
2、（受体阻断药，ACE抑制药，AT1拮抗药，醛固酮拮抗药，90年代） 现代治疗目标：缓解症状、防止或逆转心肌肥厚，延长寿命，降低病死率和提高生活质量,心 肌 病 变,心脏前、后负荷,交感神经系统激活,（扩血管药）,（利尿药，醛固酮受体拮抗剂）,(ACEI，AT1拮抗药),（受体阻断药）,(ACEI),（正性肌力药物）,CHF的病理生理机制及药物作用环节,治疗CHF药物的分类,强心苷类 地高辛等利尿药与血管扩张药 噻嗪类、硝普钠等血管紧张素转化酶抑制药 卡托普利等受体阻断药 卡维地洛等其他治疗CHF药 磷酸二酯酶抑制剂：氨力农、米力农 钙增敏剂：匹莫苯 钙通道阻滞药：氨氯地平 受体激动药：多巴酚丁
3、胺,强心苷类 cardiac glycosides,来源于玄参科和夹竹桃科植物如紫花洋地黄，毛花洋地黄，黄花夹竹桃等，故又称洋地黄类(digitalis)药物。临床常用的有地高辛(digoxin),洋地黄毒苷(digitoxin)及毛花苷C(cedilanide)。,甾核Steroid,不饱和内酯环Lactone ring,三分子洋地黄毒糖 tri-digitoxose (苷元的作用强度和时间）,Chemical structure of Digoxin,苷元aglycone(正性肌力),（C3 、C14) OH；C17具构型。否则苷元失去强心作用。,【Effect and Mechanism
4、s】对心脏的作用对心肌收缩力作用对心率影响对心肌耗氧量影响心肌电生理特性影响对ECG影响对神经-内分泌作用对血管及肾脏的作用,地高辛（digoxin）, Positive inotropic action: 心肌收缩敏捷而有力表现：（1）等张收缩：心肌缩短速度，使收缩期，舒张期 。（2）等长收缩：心肌收缩最大张力， 张力上升速度（3）CHF心脏作功效率，心室功能曲线上升，左移，射血分数。特点：（1）直接心肌收缩性；（2）对正常及CHF心脏均有作用；（3）CHF心脏CO，不正常心脏CO。,1.对心脏的作用,心室功能曲线,强心苷 Na+, K+ ATPase Na+, K+ 交换Cell内Na+短
5、暂 C内Na+ 超负荷， 失K+ 影响Na+ - Ca2+ 交换机制 Ca2+超负荷 异位节律点 自律性 Na+ 外流，Ca2+内流 迟后去极 Na+ 内流，Ca2+外流 C内 Ca2+ i 心律失常 正性肌力,治疗量,中毒量,强心苷正性肌力作用机制,CICR,CICR: Calcium induced calcium release,1.对心脏的作用, Negative chronotropic action：特点：只减慢CHF心脏窦性频率机制：治疗量 CO敏化颈A窦、主A弓，兴奋迷走；增敏窦弓感受器，直接兴奋迷走和结状N节及SAN对ACh敏感性。大量 直接抑制窦房结意义：负性频率心动周期舒
6、张期心室充盈好，利于CO;心肌自身供血；心肌获充分休息心功能改善。,1.对心脏的作用,CHF心脏耗氧量：正常心脏耗氧 （1）对CHF心脏收缩力耗氧量; （2）CO心室内残余血量心室容积室壁张力耗氧量; （3）负性频率耗氧量 总耗氧量；,对心肌电生理特性的影响窦房结自律性房室传导心房ERP浦肯野纤维自律性，ERP 机制：抑制Na+-K+-ATP酶细胞内K+最大舒张电位（少负）自律性；除极速率ERP（地高辛中毒时室性心动过速或室颤的机制）,1.对心脏的作用,与增加迷走神经活性有关,地高辛,地高辛对心肌电生理的作用,地高辛对心电图的影响,治疗量最早T波压低，甚至倒置；S-T段呈鱼钩状，与AP 2相缩
7、短有关。P-R间期延长，说明房室传导Q-T间期缩短，反映浦肯野纤维和心室APD缩短。P-P间期延长，说明心率减慢.中毒量：可引起各种心律失常,2.对神经系统及神经内分泌的作用,对神经系统作用治疗量：直接/反射性抑制交感神经活性； 长期应用降低循环NA，抑制交感活性，改善预后中毒量：增强交感活性（通过中枢和外周作用），有助于心律失常发生。神经内分泌作用Digoxin 可抑制RAS；强心苷促进ANP分泌，恢复ANP受体敏感性而对抗RAS，产生利尿作用,3.对血管及肾脏的作用,血管作用：收缩血管平滑肌外周阻力局部血流；CHF时，强心苷直接/间接抑制交感其缩血管效应局部血流肾脏作用：CO肾血流间接利尿
8、；抑制肾小管细胞Na+-K+-ATP酶，减少对Na+再吸收直接利尿。,【临床应用】,一、治疗CHF：各型药理学基础：（1）加强心肌收缩性，增加COCO缓解CHF时A供血不足症状CO肾血流尿量水钠潴留血容量缓解V淤血症状CO收缩末期心室残血量心室舒张末期压力和容积回心血量缓解全身V淤血症状（2）心肌耗氧量，改善心脏泵血功能,强心苷,强心苷对不同病因引起的CHF疗效有差异1.伴有房颤及心室率快：疗效最好2.继发于高血压,瓣膜病，先心：疗效良好 3.继发于甲亢，严重贫血，vitB1缺乏：疗效较差4.继发于肺源性心脏病,心肌炎风湿活动期，效差5.伴有机械性阻塞:(缩窄性心包炎,高度二尖瓣狭窄，心包积液
9、） 几乎无效。,【临床应用】,强心苷,二、心律失常： 1.心房纤颤：350-600次/分（f波） 强心苷迷走兴奋房室传导房室结隐匿性传导心室率 2.心房扑动：240-430次/分（F波） 强心苷心房ERP扑动变颤动心室率； 3.阵发性室上性心动过速：（现已少用),强心苷,【临床应用】,房扑,不良反应与注意事项,胃肠道反应：注意与CHF未控制症状相区别CNS：眩晕、头痛、疲倦、失眠 ；视觉障碍（黄视、绿视、复视等，停药指征）心脏反应：各种心律失常，危险！快速型心律失常：室早、二联律 (33%) ,室性心动过速甚至室颤。与胞内失K+有关。过缓性心律失常：窦性心动过缓(3ng/ml,洋地黄毒甙45n
10、g/ml-停药； 3.注意药物相互作用： 奎尼丁：90%患者血药浓度提高一倍合用时减少地高辛用量 30-50%。 排钾利尿药：低血钾 加重毒性，注意补钾； 钙阻滞剂：维拉帕米抑制地高辛经肾小管分泌减量50%； 肝药酶诱导剂：消胆胺类树脂-吸附剂-血药浓度。,【中毒预防措施】,给药方法,经典给药法：较少采用每日维持量法：目前倾向于小剂量化，一般采用无负荷量(no-loading dose)的维持量法，可减少中毒发生率.地高辛每日0.25mg（0.125-0.375mg），经6-7d达到Css。,利尿药(Diuretics),1. Effects on CHF 血容量 前负荷 血管扩张 后负荷 （
11、促钠，血管 内Ca2+）2. Clinical uses：轻度CHF：噻嗪类 急性或严重CHF：呋塞米 /螺内酯,血管扩张药,特点：（1）易产生耐受性，作用短，长期疗效不佳（2）不良反应多：反射性心率加快，体位性低血压，水钠潴留等；（3）主要用于对正性肌力药物，利尿药无效的顽固性心衰病人。,血管扩张药,【抗CHF机制】扩张V回心血量心脏前负荷肺楔压 、左室舒张末压肺淤血；（用于肺压明显升高，肺淤血明显者）扩张小A外周阻力后负荷COA供血(用于CO明显减少而外周阻力升高者） 硝酸甘油：主要扩V。肼屈嗪：主要扩A。 硝普钠：扩A、V。哌唑嗪：扩A、V。,血管紧张素转化酶抑制药卡托普利(captop
12、ril)、依那普利(enalapril)等,抗CHF的作用机制抑制AngI转化酶的活性：AngII生成降低儿茶酚胺、加压素、ET1含量,恢复下调1缓激肽（可促NO及PGI2产生）降解醛固酮生成；恢复心钠肽含量及清除自由基改善血流动力学：全身血管阻力，CO，室壁张力，肾血流等。抑制并逆转心肌肥厚及心室重构,效应,AT1受体,ACE,Ang原,Ang,Ang ,肾素,糜酶,醛固酮,促生长促心肌肥厚,ACEI,醛固酮受体,螺内酯,AT1受体拮抗药,缓激肽,失活肽,NO,PGI2,ACE,RAS,激肽系统,作用于RAS系统药物主要作用,抗血管增殖,抗生长,ACEI逆转重构肥厚的机制,心肌及血管平滑肌都
13、含有原癌基因，参与细胞生长、分化、增生的调控。1、ACEI AngII 细胞内DNA，RNA含 量 蛋白质合成促生长作用2、ACEI AngII 原癌基因c-fos,c-myc, c-jun表达 细胞生长增殖,AngII受体(AT1)拮抗药抗CHF特点,不仅拮抗ACE途径产生的Ang，同样拮抗非ACE途径(食糜酶)产生的Ang；不良反应少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等抗CHF作用类似ACEI，降低患者再住院率和病死率药物有：氯沙坦（losartar）,维沙坦（又称缬沙坦,valsartan）,伊白沙坦（irbesartan）,-Blocker,【Effect and Mechanism】拮抗
14、CHF时过高的交感神经活性 （HR、心肌收缩力、肾素分泌 、 RAS）上调受体，抗心律失常 carvedilol兼有阻断受体、抗生长及抗氧自由基等作用，长期应用降低死亡率，提高生存率。可选用的受体药物：拉贝洛尔（labetalol）、卡维洛尔（carvedilol）、比索洛尔（bisoprolol）,Clinical Uses:以NYHA心功能分类-级的患者为对象，基础病因为扩张型心肌病者尤为合适用于已采取了标准的利尿剂+ACEI+digoxin治疗的非卧床的、稳定的心衰患者。注意：应用初期可出现（第3-5周内）心功能恶化，须小量给药，逐渐增量到最大耐受剂量（数月内）。 不能突停。,-Bloc
15、ker,其他抗CHF药物,磷酸二酯酶抑制药 抑制磷酸二酯 (PDE ) cAMP正性肌力和扩血管外周阻力心输出量。用于心衰短时间的支持疗法，尤其对强心苷、利尿药、扩血管药反应差者。长期应用可增加死亡率，缩短生存时间。氨立农(amrinone) 、米力农(milrinone),钙通道阻滞药（CCB）,短效CCB如硝苯地平等可使CHF恶化，增加CHF者的病死率，不适于CHF治疗长效CCB如氨氯地平等作用出现缓慢而持久，在治疗CHF时不伴有不利的神经激素方面作用，且可逆转心肌肥厚。此外，该药还有抗动脉粥样硬化、抗TNF-及IL等作用。,钙增敏剂,增加肌钙蛋白C对钙离子敏感性，增加收缩力但不增加能量消
16、耗，但具舒张延缓和提高舒张期张力副作用。多数还兼具PDE抑制作用常用药：匹莫苯、硫马唑、噻唑嗪酮受体激动药多巴酚丁胺、异波帕胺,心力衰竭治疗建议概要（2002） 不同心功能分级心力衰竭患者的治疗NYHA心功能级：控制危险因素；ACE抑制剂。NYHA心功能级：ACE抑制剂；利尿剂；-受体阻滞剂；地高辛用或不用。NYHA心功能级：ACE抑制剂；利尿剂；-受体阻滞剂；地高辛。NYHA心功能级：ACE抑制剂；利尿剂；地高辛；醛固酮受体拮抗剂；病情稳定者，谨慎应用-受体阻滞剂。,思考题,1.治疗CHF的药物有哪几类？主要代表药？2. ACEI治疗心衰的机制如何？3. 简述强心苷正性肌力作用的机理。4. 试述强心苷治疗房颤、房扑的电生理学基础？5. 如何防治强心苷中毒？6. 试述强心苷的药理作用？,Thank you !,
