1、第三章精神神经疾病治疗药（抗精神失常药）,Psychotherapeutic Drug,精神失常：是由多种原因引起的精神活动障碍 的一类疾病。 精神病（精神分裂症） 抑郁症 焦虑症 躁狂症,精神-神经疾病治疗药分类,抗精神病药 Antipsychotic drugs （抗精神分裂症药 )抗抑郁药 Antidepressant drugs 抗躁狂药 Antimanic drugs抗焦虑药 Antianxiety drugs,第一节.抗精神病药,概述:精神病:是在各种生物学(遗传因素、躯体因素等)、心理学以及社会环境因素的影响下，大脑机能活动发生紊乱而出现的精神活动的失常。临床症状：生活懒散、脾气
2、反常、妄想、幻觉、暴力、多心多疑、自言自语、恐惧心理、敌视意念、强迫动作、人格变态、失眠健忘、情绪低落、焦虑紧张、悲观、恐惧以及周身不适等轻型精神障碍。在我国发病率约占5-8，是一种常见病、多发病。,精神分裂症症状阳性症状:精神功能的异常、亢进临床表现主要有：幻觉、妄想、明显的思维形式障碍、反复的行为紊乱和失控。阴性症状:精神功能的减退或缺失，临床表现主要有：情感平淡、言语贫乏、意志缺乏、无快感体验、社交障碍认知障碍：早于精神病发作前开始发生，随病情恶化呈加重趋势临床表现主要有：执行能力、注意力、警觉、学习、记忆障碍,抗精神病药：,又称强安定药不影响意识 -控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状 -
3、激活精神，改善退缩、淡漠等症状,精神病发病原因不明：与患者脑内生化过程紊乱有关，部分神经介质出现不平衡多巴胺假说：认为患者脑内 DA 过多、或 DA-R 超敏。,抗精神病药作用机制：阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能,脑内多巴胺能神经通路的分布及主要功能 ：黑质-纹状体系统：是锥体外系运动功能的高级中枢，主要调控锥体外系运动功能，该通路所含有的DA占全脑含量的70%以上 。中脑-边缘系统： 调控情绪和感情表达活动 中脑-皮层系统： 调节认知、思想、感觉、理解和推理能力 结节-漏斗系统： 调控垂体激素的分泌和体温调节 延髄化学感受区： 调控呕吐反应 中脑-边缘系统和中脑-
4、皮层系统主要调控人类的精神活动。精神分裂症是由于中脑-边缘系统和中脑-皮层系统的D2受体功能亢进所致。,抗精神病药分类,按化学结构分类1.吩噻嗪类: 盐酸氯丙嗪 、奋乃静 2.硫杂蒽类（噻吨类）：氯普噻吨3.丁酰苯类：氟哌啶醇4.二苯丁基哌啶类 ：五氟利多5.苯甲酰胺类 ：舒必利、硫必利 6.二苯氮杂卓类：氯氮平按作用机制分类：经典的抗精神病药（第一代）：锥体外系副反应（15类)非经典的抗精神病药（第二代）：锥体外系副反应较轻（类）,一.吩噻嗪类, 发现:1954年 作用：安定(治疗精神分裂症和躁狂症) 镇吐；人工冬眠 副作用：锥体外系副反应震颤性麻痹、动作 迟缓、面容呆板；致肥胖；低血压。,
5、（一）氯丙嗪的结构改造,目的：抗精神病作用增加；副作用下降,1. 2位取代基的改变,乙酰丙嗪:安定作用;副作用,三氟丙嗪:安定作用 (3倍）,侧链-N(CH3)2用含N杂环取代,改变母核杂原子,N10 -C= (硫杂蒽类) S CH2CH2（丙咪嗪类：抗抑郁药） NS C （三环类抗抑郁药） 六员环七员环 （二苯并氮杂卓类）,成酯修饰,伯醇羟基，长链脂肪酸酯前药:长效,庚氟奋乃静作用维持12周,癸氟奋乃静作用维持23周,2-位吸电子取代基是活性必要基团，吸电子性越强，药物活性越强,用N杂环哌嗪替代-N(CH3)2,改变脂水分配系数,活性,N可由-C=取代，仍保持药效,S用-CH2-CH2-CH
6、=CH-取代，有抗抑郁作用,三个C的距离较适宜,（二）构效关系,(三) 作用机制： 阻断、抑制DA-R,顺式活性反式,顺式,反式,（四）典型药物 氯丙嗪,1.性质碱性：药用品为其盐酸盐易氧化：在空气或日光照射下渐变为红色，吩噻嗪环氧化鉴别反应：与三氯化铁作用,显稳定的红色。光毒化反应：过敏。,N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺,氧化 P100,光化毒反应,服用氯丙嗪的病人要避免阳光照射。,过敏原,2.合成,主环合成,侧链合成,缩合,主环合成,*,*,-CO2,2-氯吩噻嗪 析出2-氯吩噻嗪 溶于热氯苯中;冷却4-氯吩噻嗪 4-氯吩噻嗪留在母液,(85%),侧链合成,缩合,-HC
7、l,（六）体内代谢 P99,侧链去N-甲基侧链的氧化,二硫杂蒽类（噻吨类）,用原子取代N10，硫杂蒽母核与侧链以双键相连，几何异构体,氯丙嗪,泰尔登,1.结构特征：,有双键:几何异构体 顺式和反式抗精神病作用 顺式比反式强7倍,顺式：；cis,反式:E ；trans,2.泰尔登结构改造,氟哌噻吨,珠氯噻醇,3.典型药物:泰尔登（氯普噻吨）,作用:抗精神病;抗焦虑;抗抑郁症；止吐 副作用较氯丙嗪小,性质 ： 碱性，与盐酸成盐。本品加硝酸后显亮红色，在紫外灯下显绿色。在光和碱性条件下，可发生分解光毒化反应:过敏,在光和碱性条件下，分解,合成,-H2O,Friedel-crafts,三丁酰苯类 1.
8、发现：在研究镇痛药哌替啶的衍生物时发现,哌替啶,丙酰苯类似物吗啡样作用安定作用,丁酰苯类似物吗啡样作用安定作用,三氟哌多,氟哌啶醇,成酯修饰：庚酸酯 长效,2.结构,螺哌隆,氟哌利多：作用是氯丙嗪的00倍，强止吐剂,替米哌隆作用副作用,P104,四.二苯丁基哌啶类:长效抗精神病药,五氟利多 长效:一周,氟司必林长效:一周,氟哌啶醇,P104,普鲁卡因胺,甲氧普胺:止吐;镇静,泰必利:止吐、镇静 安定作用,五.苯酰胺类 发现:,舒必利,作用:抗精神病，抗焦虑、抗抑郁；镇吐作用， 无中枢性镇静作用，锥体外系副反应较轻。,泰必利,六、二苯并氮杂卓类11-哌嗪-二苯并氮杂卓的衍生物,X ： -NH-：
9、二苯并二氮杂卓类 氯氮平 R1-Cl;R2-H-S- ：二苯并硫氮杂卓类 氯噻平 R1-H; R2-Cl-O- ：二苯并氧氮杂卓类 洛沙平 R1-Cl; R2-H,氯噻平,氯氮平,1,2,2,3,5,8,10,11,8,生物电子等排体:-NH- -O- -S-,抗精神病药：按化学结构分类,1.吩噻嗪类: 盐酸氯丙嗪 、奋乃静 2.硫杂蒽类（噻吨类）：氯普噻吨3.丁酰苯类：氟哌啶醇4.二苯丁基哌啶类 ：五氟利多5.苯甲酰胺类 ：舒必利、硫必利 6.二苯氮杂卓类：氯氮平,经典的抗精神病药： 广泛抑制中枢神经系统的DA-R， 产生抗精神病作用;也产生锥体外系副作用。 （如15类）非经典的抗精神病药：
10、 对黑质-纹状体系统的DA-R作用弱,较少产生锥体外系 副反应，基本不发生迟发性运动障碍的药物。（如6类；氯氮平、利培酮等）,脑内多巴胺能神经通路的分布及主要功能 ：黑质-纹状体系统：该通路所含有的DA占全脑含量的70%以上，是锥体外系运动功能的高级中枢，主要调控锥体外系运动功能。中脑-边缘系统： 调控情绪和感情表达活动 中脑-皮层系统： 调节认知、思想、感觉、理解和推理能力 结节-漏斗系统： 调控垂体激素的分泌和体温调节 延髄化学感受区： 调控呕吐反应 中脑-边缘系统和中脑-皮层系统主要调控人类的精神活动。精神分裂症是由于中脑-边缘系统和中脑-皮层系统的D2受体功能亢进所致。,抗精神病药的研
11、究目标,分开 抗精神病作用与锥体外系副作用 非经典的抗精神病药：氯氮平、奥氮平、利培酮等,氯氮平,作用于中脑-边缘系统的多巴胺能受体： 锥体外系反应轻 ，非经典的药物对5-HT2受体的拮抗作用广谱抗精神病药，作用强 治疗多种类型精神分裂症对其它药物治疗无效的病人也可能有效,奥氮平商品名:再普乐(Lilly公司）作用于中枢的多种受体： DA;5-HT;NA等治疗双相精神病无锥体外系副反应,P110,毒副作用降低,利培酮: 抗精神病，抗焦虑、抗抑郁,P110,抗精神病药基本结构,第二节.抗抑郁症药,抑郁症:情感病态变化的精神疾病，以情绪异常低落为主要表现，有强烈的自杀意识。患病率35%三大症状：情
12、感低落；思维迟缓；意志减退抑郁症病理：脑内关键性N突触间隙中缺乏足够的去甲肾上腺素（NE）或5-羟色胺（5-HT）可能会导致抑郁症。抗抑郁药作用机制:增加间隙中N递质NE、 5-HT的浓度,抗抑郁药按作用机制分：,1. 单胺氧化酶抑制剂 2. 5羟色胺重摄取抑制剂 3. 去甲肾上腺素重摄取抑制剂4. 2肾上腺素受体阻断剂,一、单胺氧化酶抑制剂(MAOIs),作用机制：提高中枢内NE、5-HT浓度,发现,结核病人用异烟肼时会出现情绪异常高涨 发现异烟肼是MAOIs 合成苯乙烟肼、异丙烟肼等。 对肝脏的毒性较大,异烟肼,苯乙烟肼,异丙烟肼,MAOA：氧化NA、5-HT MAOA选择性抑制剂：阻断N
13、A和5-HT的代谢。,托洛沙酮,吗氯贝胺体内代谢物活性,二、5-HT重摄取抑制剂（SSRIs）,作用机制：阻断突触前膜胺泵，减少N递质再摄取 ，提高N递质5-HT在突触间隙中的浓度。,氟西汀：（百优解）,提高5-羟色胺在突触间隙中的浓度，从而改善病人的情绪 用于抗抑郁，选择性强 与三环类抗抑郁药相比疗效相当 较少抗M受体的副作用和较少心脏毒性,5-羟色胺再摄取抑制剂， 1968年Carlsson的研究成果， 2000年Nobel奖。1987年氟西汀上市，94年全球最畅销药品第二名,去甲氟西汀：氟西汀代谢物半衰期为330h;减肥,氟西汀：长效，半衰期为70h 。,代谢,l：氯伏沙明：氟伏沙明无中
14、枢兴奋和抑制作用,其他药物,“五朵金花”: 安全,氟西汀 氟伏沙明帕罗西汀 西酞普兰 舍曲林,三、去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类）1.发现：,丙咪嗪,阿米替林,中枢突触间隙内NA浓度过低：抑郁中枢突触间隙内NA浓度过高：躁狂去甲肾上腺素重摄取抑制剂作用机制：抑制神经末梢胺泵对NA的再摄取，增加突触间隙的NA的浓度，促进神经传递，而产生抗抑郁作用。,2.三环类药物：丙咪嗪,丙咪嗪去甲丙咪嗪起效：一周 活性,氯米帕明：治疗强迫症的首选药。,阿米替林去甲替林，活性增加抗抑郁，抗焦虑,3.三环类构效关系,三环的非共平面性与药物的活性有关，七员环使分子扭曲更大，作用更强。,甲基被替换为乙基或丙基则失去
15、活性。,叔胺或仲胺，且仲胺的活性更强。,4.阿米替林的合成,Mg,-H2O,F-C酰化,-H2O,g,四.2肾上腺素受体阻断剂,阻断2肾上腺素受体,使NA和5-HT释放增加米氮平:,第三节.抗焦虑药(弱安定药), 焦虑症是以发作性或持续性情绪焦虑、紧张 为主要特征的一种神经官能症 抗焦虑药作用机制: 增加中枢内GABA活性 苯并二氮卓类:苯并1,4-二氮卓类（地西泮、奥沙西泮） 苯并1,5-二氮卓类 苯并3,4-二氮卓类,丁螺环酮,苯并1,4-二氮卓类:焦虑症首选药 地西泮 奥沙西泮,苯并1,5-二氮卓类: 氯巴詹 去甲氯巴詹：活性,苯并3,4-二氮卓类: 托非索泮：抗焦虑、催眠作用,丁螺环酮
16、：,无镇静催眠作用，无成瘾性、依赖性,活性代谢物,第四节.抗躁狂症药,躁狂症:病态的情感活动过于高涨. 表现为情绪高涨、思维亢进、语言增多、 夸大事实。首选药物: Li2CO3 作用机制不明 氯丙嗪;氟奋乃静等,抗精神病药物小结,抗精神分裂症药：(抗精神病药、强安定药) 发病机理:脑内多巴胺（DA）过度活化或DA-R超敏 作用机理:神经性的DA受体阻断剂。 结构类型;经典的和非经典的;重点:吩噻嗪类(SAR;性质;合成)抗抑郁药：(精神兴奋药) 发病机理:中枢N突触间隙中缺乏足够的NE或5-HT 作用机理:增加间隙中N递质NE、 5-HT的浓度 抗抑郁药的分类;各类代表药物的结构抗焦虑药：(弱
17、安定药) 焦虑症属神经官能症，精神紧张、焦虑不安抗躁狂症药：（Li2CO3）,抗精神病药物复习题1掌握典型药物的结构式： 氯丙嗪、 氟奋乃近、氯普噻吨、氟哌啶醇、舒必利、阿米替林,氟西汀2.举例说明生物电子等排原理在吩噻嗪类结构改造中的应用。3.掌握吩噻嗪类药物的构效关系4.如何使氟奋乃静的药用时间延长？5.抗精神病药物结构类型;每类各举一例（结构)6.抗抑郁药的结构类型;每类各举一例（结构)7.掌握氯丙嗪的性质、合成,A-型题1氟哌啶醇属于哪一类抗精神病药物 A 吩噻嗪类 B 丁酰苯类 C 硫杂蒽类 D 苯酰胺类 B2. 奋乃静在空气中日光下放置变红，分子中不稳定的结构部分是： A 苯环 B
18、 哌嗪环 C 羟基 D 吩噻嗪环 D3.舒必利属于： A 吩噻嗪类 B 二苯并氮杂卓类 C 丁酰苯类 D 苯酰胺类 D,X-型题1关于吩噻嗪类的构效关系，下列哪些叙述是正确的 A 2位被吸电子基团取代时，活性增加 B 10位N原子用C原子取代，再通过双键与侧链相连， 为噻吨类抗精神病药物 C 10位N原子与侧链胺基N原子间相隔2个碳原子为宜 D 侧链碱性胺基以叔氮为宜 A B D2.与氯丙嗪性质相符的是： A 成酯修饰 B 水解开环 C 光化毒反应 D 氧化变红 C D,3.下列哪些是非经典的抗精神病药物 A 氟哌啶醇 B 舒必利 C 奥氮平 D 氯氮平 B C D4.下列哪些是5-HT重摄取抑制剂 A 氟西汀 B 氟伏沙明 C 吗氯贝胺 D 帕罗西汀 A B D,
