1、降糖药物的心血管研究之路 温故而知新,主要内容,糖尿病患者的心血管风险 糖尿病强化血糖干预的心血管终点效益 传统口服降糖药物的心血管效应及安全性新型降糖药物的心血管安全性研究,多项指南明确T2DM患者存在CV风险,心血管疾病是T2DM的主要致残和致死原因4,国家胆固醇教育计划成人治疗组III(NCEP ATP III) 指南推荐将T2DM列为MI同等风险1,美国心脏病协会(AHA)/欧洲心脏病学会(ESC)心血管疾病预防指南也认为糖尿病患者与既往CHD风险相当2,3,CV：心血管MI:心肌梗死CHD:冠心病,糖尿病患者和非糖尿病患者首次MI后1年自然死亡率男性分别为45.1% 、32.5%，女
2、性分别为38.8%、22.1%5,1. Pearson TA et al., Circulation 2002;106:388-391.2. Perk J, et al., Eur Heart J 2012; 33;1635-1701.3. Smith SC Jr, et al., Circulation. 2011;124: 2458-2473.4. 中国2型糖尿病防治指南2010, P29.,中国T2DM患者80%合并心脑血管高危风险,心脑血管高危风险: 已确诊明确心脑血管疾病: CVD(心血管疾病)、CBD(脑血管疾病)、PAD(外周动脉疾病)。心脑血管多重危险因素: 至少具有血脂异常、
3、高血压或吸烟其中一种或多种。,Ji L,et al. Am J Med2013;126:925.e11-22.,3B研究：2011年在中国25,817例2型糖尿病患者中进行的一项交叉、多中心研究，显示80%的2型糖尿病患者合并有心脑血管高危风险。,T2DM进程与CV事件相关,T2DM 进程,T2DM诊断前,诊断,确诊T2DM,50%新诊断患者已有CV并发症迹象6,7,CV并发症早在糖尿病诊断前几年已经发生1,约50%-80%的T2DM患者死于CVD2,近期初发T2DM患者发展为心衰的风险是一般人群的近3倍4,糖尿病患者发展为CVD的风险是非糖尿病患者的2-4倍8,T2DM 患者无MI病史CHD
4、死亡风险与既往MI病史的非T2DM患者风险相当3,一般人群,既往心血管疾病患者,糖尿病患者和非糖尿病患者首次MI后1年自然死亡率男性分别为45.1% 、32.5%，女性分别为38.8%、22.1%5,CV：心血管MI:心肌梗死CHD:冠心病,Bartol TG, et al., Adv Stud in Med. 2006;6:S921-S925Duckworth WN,et al., Engl J Med. 2009;360:129-139Haffner SM, et al. N Engl J Med. 1998;339:229-234.Leung AA. J Card Fail. 2009;
5、15:152-157 Miettinen H. et al. Diabetes Care. 1998;21:69-75UKPDS VIII. Diabetologia. 1991;34:877-890UKPDS. Lancet. 1998; 352:837-853.2011 National Diabetes Fact Sheet US population statistics on incidence, prevalence, morbidity/mortality and health complications in diabetes,糖尿病大血管并发症是2型糖尿病患者死亡的首要原因,
6、心血管死亡占老年（65岁）糖尿病相关死亡的的68%卒中相关死亡占老年（65岁）糖尿病相关死亡的16%成人糖尿病患者心血管死亡发生率为无糖尿病者的24倍糖尿病患者卒中发生率为无糖尿病者的24倍,Centers for Disease Control and Prevention (CDC). National Diabetes Fact Sheet, 2011. Atlanta, GA: U.S. Department of Health and Human Services; 2011. Available at: http:/www.cdc.gov/diabetes/pubs/pdf/ndf
7、s_2011.pdf. Accessed on June, 16 , 2015.,糖尿病患者CHD、卒中风险显著增加,一项meta分析，纳入截止2010年5月的102项前瞻性CV危险因素研究，基于530083例患者资料进行分析，结果发现糖尿病患者CHD和卒中风险显著增加，约为为非糖尿病患者的2倍,Sarwar N, et al. Lancet 2010;375(9733):2215-22.,*包括致死性和非致死性事件,小结,糖尿病患者心血管疾病风险显著增加糖尿病大血管并发症是2型糖尿病患者死亡的首要原因需要重视糖尿病患者心血管风险的管理,主要内容,糖尿病患者的心血管风险 糖尿病强化血糖干预的心
8、血管终点效益 传统口服降糖药物的心血管效应及安全性新型降糖药物的心血管安全性研究,1型糖尿病：DCCT/EDIC 强化降糖取得长期心血管获益,DCCT研究是一项多中心、随机、对照临床研究，纳入1441例1型糖尿病患者*，随机接受强化或常规胰岛素降糖治疗，平均随访6.5年后。研究结束后，93%的患者进入了后续的EDIC观察随访研究，随访11年。DCCT/EDIC总计随访时间长达17年。,*排除出糖尿病以外的其它致动脉粥样硬化危险因素患者，伴或不伴微血管并发症,DCCT/EDIC Study Research Group. N Engl J Med. 2005;353:2643-53.,HbA1c
9、平均值（基线DCCT结束EDIC结束） 强化组：9.1%7.4% 7.9% 常规组：9.1%9.1% 7.8%,2型糖尿病 ：强化降糖 vs. 标准降糖对CV风险降低的作用尚不清楚,a肥胖患者; bHbA1c基线平均值; c组间差异中位值; d组间差异平均值; eHbA1c基线中位值CV = 心血管; UKPDS = 英国前瞻性糖尿病研究; ADVANCE = 糖尿病治疗和血管保护行动：百普乐与达美康缓释片对照评估研究; ACCORD =控制糖尿病患者心血管危险行动; VADT = 退伍军人事务糖尿病研究. 1. UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837853. 2.
10、 Holman RR et al. N Engl J Med. 2008;359:15771589. 3. ADVANCE Collaborative Group et al. N Engl J Med. 2008;358:25602572. 4. Gerstein HC et al. N Engl J Med. 2008;358:25452559. 5. Ismail-Beigi F et al. Lancet. 2010;376:419430. 6. Duckworth W et al. N Engl J Med. 2009;360:129139.,早期降低HbA1c可能 预防大血管疾病，
11、但该效果在很长一段时间内可能不明显,小结：强化血糖干预对大血管 并发症、微血管并发症及全因死亡的影响,1.Bergenstal RM, et al. Am J Med 2010;123(4):374 e 9 -18. 2.Zoungas S, et al. N Engl J Med 2014;371(15):1392-406.3. N. Engl. J. Med. 2015 June 3 doi:10.1056/NEJMoa1414266,起始研究,研究结束后长期随访,降糖治疗未证明血管获益的可能原因,Diabetes Metab 2014 - In Press, Corrected Proo
12、f - April 30, 2014,主要内容,糖尿病患者的心血管风险 糖尿病强化血糖干预的心血管终点效益 传统口服降糖药物的心血管效应及安全性新型降糖药物的心血管安全性研究,UKPDS 34：超重2型糖尿病患者二甲双胍降糖治疗显著降低心肌梗死风险,英国前瞻性糖尿病研究中（UKPDS）是一项多中心、前瞻性、随机对照研究共纳入4209例新诊断2型糖尿病患者，其中超重患者1704例纳入二甲双胍支研究，随机接受二甲双胍治疗（n=342）、胰岛素或磺脲强化降糖（n=951）或常规治疗(主要为饮食干预，n=411)，中位随访时间10.7年。研究预设了21项大血管和微血管临床终点，及其复合终点,UKPDS
13、 Group. Lancet. 1998;352(9131):854-865.,强化降糖组目标FPG为6 mmol/L常规治疗组主要接受饮食干预，目标FPG15 mmol/L二甲双起始剂量为850 mg qd，随后可逐渐加量至最大2250 mg/d ，每日分两次服用超重：指大于120% IBW；IBW：理想体重,HbA1c基线平均值随访期中位值）二甲双胍组：7.3%7.4%常规治疗组：7.1%8.0%,UKPDS 延长随访（UKPDS 80）：二甲双胍降糖治疗取得远期心血管获益,UKPDS研究后，中位随访时间8.8年，累计中位随访时间17.7年,UKPDS Group. Lancet. 199
14、8;352(9131):854-865.Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008;359(15):1577-1589.,HOME: 二甲双胍 vs. 安慰剂大血管事件风险显著降低,荷兰一项双盲、随机对照研究，纳入390例接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者（平均病程：二甲双胍组14年，安慰剂组12年）随机分配接受二甲双胍+胰岛素，或安慰剂+胰岛素治疗*，随访4.3年。,Kooy A, et al. Arch Intern Med 2009;169(6):616-25.Wulffele MG, et al. Diabetes Care. 2002;25(12):2133
15、-2140.,主要终点：大血管和微血管事件复合终点次要终点：大血管事件复合终点,HR=0.61 95% CI,0.40-0.94; P=0.02,HR=0.92 95% CI, 0.72-1.18; P=0.33,HbA1c平均值（基线研究结束）二甲双胍组：7.9%7.5%安慰剂组：7.9%7.9%研究结束组间差异-0.40%，P0.001,主要终点：1-16次要终点：大血管事件复合终点：1-13微血管事件复合终点：14-16,二甲双胍vs.安慰剂减少体重增加：-3.07 kg, 95%CI (-3.85, -2.28), 改善HbA1c控制：-0.40%, 95%CI (-0.55, -0.
16、25)减少胰岛素用量： -19.63 IU/d , 95% CI (-24.91, -14.36)以上三项P0.001,*整个研究期间，两组患者均根据临床诊疗常规和目标，通过强化检测和胰岛素调整，以实现良好的血糖控制水平，同时避免低血糖发生,Meinert et al. Diabetes. 1970;19 (Suppl 2):789-830,UGDP：甲苯磺丁脲组全因死亡和CV死亡显著增加,随访时间（年）,随访时间（年）,累积死亡率（%）,累积死亡率（%）,全因死亡,CV死亡,6.0%,7.7%,8.1%,17.6%,UGDP研究为首个头对头比较2型糖尿病降糖药物治疗心血管终点事件的长期随机对
17、照临床研究，研究纳入了1027例2型糖尿病患者，随机接受甲苯磺丁脲、标准剂量胰岛素、变化剂量胰岛素或安慰剂治疗*1969年，甲苯磺丁脲治疗组患者因死亡率增加，中止研究,*1962年，加入苯乙双胍组,磺脲类药物对心血管事件的影响仍有争议,CV 发生率CV 死亡率全因死亡,Meta分析1-RCT研究,0.890.920.90,0.6 0.8 1.0 1.2,相对风险,磺脲类药物的RCT临床试验和观察性研究相关的Meta分析,观察性研究的Meta分析表明，磺脲类药物的使用会增加心血管事件风险RCT研究的Meta分析一致表明，磺脲类药物并不会增加心血管风,Abdelmoneim AS, et al.
18、Diabetes Obes Metab. 2015 Jun;17(6):523-32.,与格列苯脲相比，格列美脲不影响心肌缺血预适应,Klepzig H, et al. Eur Heart J. 1999;20(6):439-46.,一项双盲、安慰剂、对照研究，纳入45例冠状动脉严重狭窄患者，行球囊扩张血管术，冠状动脉内心电图记录ST段变化以评估心肌缺血的程度。所有患者术中扩张3次。第2次扩张为基线值（治疗前）；随机给予格列美脲1.162mg,、格列苯脲2.54mg或安慰剂治疗后行第3次扩张（治疗后）。ST段下降幅度的减少代表存在缺血预适应。,P=NS,(n=15) (n=15) (n=15)
19、,P=0.01,P=0.049,34%,35%,平均ST段变化,接受冠脉血管成形术的糖尿病患者中，与格列苯脲相比，格列美脲明显减少对心脏组织的副反应,P0.05 vs 第1次扩张,# P0.05 vs 格列苯脲,一项前瞻性研究，纳入接受经皮冠状动脉血管成形术的非糖尿病者20例和糖尿病患者23例，评估长期服用格列本脲或者格列美脲对心肌缺血的影响。非糖尿病患者分为：对照组（n=7），格列苯脲（n=6），格列美脲（n=7）。糖尿病患者分为：格列苯脲（n=6）、格列美脲（n=5）、格列苯脲+尼可地尔（n=6）、格列美脲+尼可地尔（n=6）。,Lee TM,et al.J Clin Endocrinol
20、 Metab.2003 Feb;88(2):531-7.,2009 RECORD：罗格列酮 vs. 磺脲/二甲双胍不增加CV相关住院或CV死亡风险,一项多中心、开放、随机对照研究，纳入4447例接受磺脲（n=2227,平均病程6.2年)或二甲双胍（n=2220，平均病程7.9年）单药治疗血糖控制不达标的2型糖尿病患者，随机分配接受加用罗格列酮，或磺脲与二甲双胍两药联合治疗*，平均随访5.5年,Home PD, et al. Lancet 2009;373(9681):2125-35.,主要终点：CV相关住院或CV死亡,HbA1c平均值（基线）罗格列酮：7.9%磺脲/二甲双胍：7.9%研究结束组
21、间差异-0.3%，P0.0001,*两组降糖目标均为，HbA1c7.0%；当 HbA1c8.5%，加用第三种药物进行补救治疗*非计划的心衰致住院，包括致死性和非致死性,PROactive：吡格列酮vs.安慰剂大血管主要终点风险未能显著降低,一项双盲、随机对照大血管疾病二级预防研究，纳入5238例已有大血管疾病史且血糖不达标的2型糖尿病患者（中位病程8年），随机分配在原有治疗基础上加用吡格列酮或安慰剂治疗。平均随访时间34.5个月,Dormandy JA, et al. Lancet 2005;366(9493):1279-89.,主要终点*,*主要终点：全因死亡、非致死性心梗（包括静息性心梗）
22、、卒中、ACS、下肢截肢、冠状动脉或下肢动脉血运重建整个研究期间，所有治疗组均根据IDF欧洲区指南进行药物调整，HbA1c目标为6.5%,HbA1c平均值（基线研究结束）吡格列酮：7.8%7.0%安慰剂：7.9%7.6%研究结束组间差异-0.5%，P0.0001,STOP-NIDDM：阿卡波糖vs.安慰剂降低超重或肥胖IGT人群心血管事件发生风险,一项多中心、双盲、安慰剂对照临床研究，纳入40-50岁，BMI：25-40 kg/m2糖耐量减低（IGT）患者1429例，随机分配接受阿卡波糖100 mg tid或安慰剂治疗，平均随访3.3年,Chiasson JL, et al. JAMA. 20
23、03;290(4):486-494.,受试者为IGT人群，而非糖尿病患者研究设计主要终点为糖尿病发病率，心血管事件为次要终点研究者提到分析未经过多因素调整，心血管事件发生数较少，不可忽视其偶然性结果可能研究者提到此设计尚不能回答心血管风险的降低是因为改善餐后血糖，还是药物本身,阿卡波糖心血管评价研究（ACE）结果尚未公布,多中心、随机、安慰剂对照、事件驱动的心血管终点研究；ACE 在常规治疗基础上,比较双盲阿卡波糖片或安慰剂；在中国大陆和香港开展研究，7,500患者，至少随访4年入选患者：1）男或女性,年龄 50岁；2）有明确的心血管疾病史，以下任一：a）既往心肌梗死史；b) 既往不稳定型心绞
24、痛史；c）现有的稳定型心绞痛；3）口服葡萄糖耐量试验筛选,为葡萄糖耐量减低（IGT）主要终点：心血管复合终点心血管性死亡 、非致死性心肌梗死 、非致死性卒中,2008年研究启动，预期完成时间2014年但目前研究进展状态并未公布（clinicaltrial.gov最后更新时间为2011年9月）,1，Holman RR, et al. Am Heart J. 2014;168(1):23-29 e22. 2，http:/www.dtu.ox.ac.uk/generic/slides.php?Section=2, accessed on Jun 17, 2015,NAVIGATOR：那格列奈vs.安
25、慰剂对IGT人群CV事件风险无显著差异,一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照、22析因设计临床研究，纳入9306例IGT患者（年龄50岁伴心血管疾病，或年龄55岁伴心血管危险因素），随机分配至接受那格列奈60 mg tid（n=4645）或安慰剂（n=4661），两组均联合或不联合缬沙坦治疗。研究设有3项共同主要终点：进展至糖尿病、扩展复合心血管终点和核心复合心血管终点。扩展和核心共同主要心血管终点中位随访时间分别为6.3年和6.4年。,*扩展复合心血管终点包括：心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、因不稳定性心绞痛、心衰或动脉血管重建住院*核心复合心血管终点包括：心血管死亡、非致死性心梗、非
26、致死性卒中、因心衰住院,Holman RR, et al. N Engl J Med. 2010;362(16):1463-1476.,扩展复合心血管终点*,核心复合心血管终点*,HbA1c平均值（基线诊断糖尿病时）那格列奈：5.8%6.1%安慰剂：5.9%6.3%研究结束组间差异-0.2%，P0.001,小结,二甲双胍作为降糖的一线用药, UKPDS 34研究证实超重2型糖尿病患者二甲双胍降糖治疗显著降低心肌梗死风险磺脲类药物对心血管事件的影响仍有争议，三代磺脲安全性较好，不影响心肌缺血预适应RECORD研究：罗格列酮 vs. 磺脲/二甲双胍不增加CV相关住院或CV死亡风险，PROactiv
27、e研究：吡格列酮vs.安慰剂不增加大血管主要终点风险STOP-NIDDM研究：阿卡波糖vs.安慰剂降低超重或肥胖IGT人群心血管事件发生风险NAVIGATOR：那格列奈vs.安慰剂对IGT人群CV事件风险无显著差异,主要内容,糖尿病患者的心血管风险 糖尿病强化血糖干预的心血管终点效益 传统口服降糖药物的心血管效应及安全性新型降糖药物的心血管安全性研究,FDA关于评价新降糖药物CV风险的行业指导1,2008年7月：为了检验新研发的2型糖尿病降糖药物的安全性，FDA内分泌和代谢药物咨询委员会制定了评价风险的指导：在降糖药物研发的过程中，应更全面地评价其对CV风险的影响应证实新研发的降糖药物不会带来
28、不可接受的心血管风险的增加研究发起方应注意的关键内容（包括CV高危患者 如严重心血管疾病患者、老年患者、肾功能受损患者，研究时长2年）,CV = 心血管. 1. Center for Drug Evaluation and Research. Guidance for Industry: Diabetes MellitusEvaluating Cardiovascular Risk in New Antidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes. December 2008. http:/www.fda.gov/downloads/Drugs/Gu
29、idanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf. Accessed September 12, 2014.,FDA要求T2DM治疗药物进行心血管风险审查,US Food and Drug Administration.http:/www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf. Accessed December 19, 2008.,降糖药物研究的现状:血糖水平作为替代终点强化降糖增加
30、死亡风险?缺少长期的安全性数据对于在规划阶段的新临床研究建议包括：2/3期临床研究需要对心血管死亡，MI以及卒中进行系统分析所有事件需要通过独立评审确认,30,近年2型糖尿病大型心血管结局研究概览,维格列汀没有正在开展的CV终点研究,利格列汀 CARMELINA (N=8,300)4主要终点: MACEa + UA致住院 有CVD病史 + 白蛋白尿或肾功能受损,2018年1月完成,危险因素,稳定性CAD-CVD-PAD,Post ACS患者,西格列汀 TECOS (N=14,671)3主要终点: MACEa + UA致住院有CVD病史,2015年6月发表,阿格列汀 EXAMINE (N=5,3
31、80)1主要终点: MACEaACS后1590日内,2013年9月发表,沙格列汀 SAVOR-TIMI (N=16,492)2主要终点: MACEa有CVD病史 或 有多种CVD危险因素,2013年9月发表,纳入DPP-4抑制剂CV安全性研究的患者基线的风险情况,aMACE是CV死亡、非致死性心梗和非致死性卒中的复合终点 CV = 心血管; DPP-4 = 二肽基肽酶-4; CAD = 冠状动脉疾病; CVD = 心血管疾病; PAD = 外周动脉疾病; ACS = 急性冠脉综合征; EXAMINE = Examination of Cardiovascular Outcomes: Alogl
32、iptin vs Standard of Care in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome; SAVOR-TIMI = Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus Trial-Thrombolysis in Myocardial Infarction; TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sit
33、agliptin; CARMELINA = Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus at High Vascular Risk. MACE = 主要不良心血管事件; UA = 不稳定性心绞痛.1. White W et al. N Engl J Med. 2013;369:13271335. 2. Scirica BM et al. N Engl J Med. 2013;369:13171326. 3. Gree
34、n JB et al. Am Heart J. 2013;166:983989.e7. 4. CARMELINA: Cardiovascular and renal microvascular outcome study with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus at high vascular risk. ClinicalTrials.gov web site. http:/clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT01703298. Accessed September 12, 2014.,随
35、访时间中位值a,a根据研究开始时预计的事件发生率，以预计TECOS研究的随访时间中位值EXAMINE = Examination of Cardiovascular Outcomes: Alogliptin vs Standard of Care in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome;SAVOR-TIMI = Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus Trial
36、-Thrombolysis in Myocardial Infarction; TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin. CV = 心血管; MI = 心梗; UA = 不稳定性心绞痛.1. White WB et al. N Engl J Med. 2013;369:13271335. 2. Scirica BM et al. N Engl J Med 2013;369:13171326. 3. Green JB et al. Am Heart J. 2013;166:983989.e7. 4. Gr
37、een JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352.,EXAMINE、SAVOR-TIMI和TECOS研究,SAVOR-TIMI2,TECOS3，4,EXAMINE1,6.58.0,CV死亡、非致死性心梗、非致死性卒中或不稳定性心绞痛致住院,随机分组,第3年,第2年,第1年,CV死亡、非致死性心梗或非致死性卒中,CV死亡、非致死性心梗或非致死性卒中,西格列汀,沙格列汀,阿格列汀,安慰剂,安慰剂,安慰剂,6.512.0,6.511.0,录入HbA1c 范围, %,主要终点,治疗时长 (作为常规治疗的一部分),1.5年,2.1年,3.0年,SAV
38、OR，EXAMINE，TECOS研究设计总结,34,Scirica, B.M., et al., Am Heart J, 2011. 162(5): p. 818-825 e6.White WB,et al. Am Heart J, 2011. 162(4): p. 620-626 e1.Green, J.B., et al., Am Heart J, 2013. 166(6): p. 983-989 e7.,SAVOR，EXAMINE，TECOS研究设计总结,SAVOR，EXAMINE，TECOS研究设计总结,35,Scirica, B.M., et al., Am Heart J, 201
39、1. 162(5): p. 818-825 e6.White WB,et al. Am Heart J, 2011. 162(4): p. 620-626 e1.Green, J.B., et al., Am Heart J, 2013. 166(6): p. 983-989 e7.,SAVOR，EXAMINE，TECOS研究设计总结,DPP-4抑制剂CV安全性研究患者基线特征,*平均值。MI=心肌梗死， PCI=经皮冠状动脉介入治疗，CABG=冠状动脉旁路移植术，TIA=短暂性脑缺血发作，PAD=外周动脉疾病，CHF=充血性心衰，NA=正式发表研究中未报告该数据，TBD=待研究正式公布后确定
40、； *中位值1. White WE et al. N Engl J Med. 2013:369:13271335. 2. Scirica BM et al. N Engl J Med. 2013:369:13171326. 3. Mosenzon et al, Diabetes Metab Res Rev 2013; 29 417426 4. Green JB et al. Am Heart J 2013;166:983989.e7. 5. Bethel MA et al. Baseline characteristics of patients enrolled in the trial e
41、valuating cardiovascular outcomes with sitagliptin (TECOS). Poster presented at: World Diabetes Congress 2013; December 26, 2013; Melbourne, Australia. Abstract PD-0700. 6. Bethel MA, et al. Diabetes Obes Metab 2015 Epub ahead of print. 7. Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352 . 8. R
42、osenstock J, et al. Diab Vasc Dis Res 2013;10(4):289-301. 9. Marx N. et al. Abstract 2358-PO. ADA 73rd scientific sessions June 21-25, 2013 Chicago 2013.,DPP-4抑制剂CV安全性研究不是设计用于证实基于血糖控制差异的CV风险降低,EXAMINE和SAVOR-TIMI研究1,2DPP-4抑制剂组和安慰剂组的HbA1c差异很小，因为两组均继续使用其它降糖药物作为常规治疗TECOS研究3研究设计使两组的血糖控制快速达到相同水平组间的血糖水平相同使
43、评价西格列汀的CV效果不受其降糖作用的影响,DPP-4 = 二肽基肽酶-4; CV = 心血管; EXAMINE = Examination of Cardiovascular Outcomes: Alogliptin vs Standard of Care in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome; SAVOR-TIMI = Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitu
44、s Trial-Thrombolysis in Myocardial Infarction; TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin.1. White WB et al. N Engl J Med. 2013;369:13271335. 2. Scirica BM et al. N Engl J Med 2013;369:13171326. 3. Green JB et al. Am Heart J. 2013;166:983989.e7.,EXAMINE、SAVOR-TIMI和TECOS研究主要终点非
45、劣效均达成,17. White WB, et al; EXAMINE Investigators. N Engl J Med. 2013;369(14):1327-1335.18. Scirica BM, et al; SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. N Engl J Med. 2013;369(14):1317-1326.19. Green JB, et al; TECOS Study Group. N Engl J Med. 2015 Jun 8. Epub ahead of print,风险患者数PlbAlog,26
46、792701,22992316,18911899,13751394,805821,286296,时间 (月),主要终点事件的累积发生率 (%),安慰剂,阿格列汀,HR = 0.96 (CI上限为1.16)P0.001 (非劣效性)P=0.32 (优效性),主要终点事件的累积发生率 (%),HR (95% CI) = 1.00 (0.89, 1.12)P0.001 (非劣效性)P=0.99 (优效性),沙格列汀,安慰剂,时间 (天),HR (95% CI) = 0.98 (0.88, 1.09)P0.001 (非劣效性)P=0.65 (优效性),安慰剂,西格列汀,时间 (月),风险患者数PlbS
47、itag,73397332,71467131,69026937,67516777,65126579,12341248,主要终点事件的患者百分比 (%),62926386,44114525,32723346,20342058,3项大型临床研究证实：DPP-4抑制剂不增加主要心血管事件风险。,中国专家共识：在T2DM合并CKD患者中的使用共识,T2DM 2型糖尿病CKD 慢性肾脏病,中国医师协会内分泌代谢科医师分会. 中国糖尿病杂志. 2013;21(10):865-870.,小结：DPP-4抑制剂,DPP-4抑制剂心血管安全性研究不同于传统的心血管终点研究，是专门评价药物心血管安全性，而非降糖效
48、果；研究设计使组间血糖控制相似，以证实研究药物不依赖降糖作用的心血管效应已完成研究表明，DPP-4抑制剂总体心血管安全性良好，均不增加主要不良心血管事件风险,GLP-1受体激动剂的心血管安全性研究,Risk Factors,Stable CAD-CVD-PAD,Post-ACS patients,Results,ELIXA (lixisenatide qd),已发表,LEADER (liraglutide qd),Q1 2016,EXSCEL (exenatide qw): Population not defined,Q2 2018,REWIND (dulaglutide qw),Q2 2019,SUSTAIN (semaglutide qw),Q1 2016,HARMONY Outcomes (albiglutide qw),Q2 2019,Lixisenatide(20 g/d; n=3034)Placebo (n=3034),
