1、PRACTALL共识报告系列讲座第一部份,PRACTALL = PRACTicing ALLergology,PRACTALL共识报告摘要及病毒诱发哮喘,PRACTALL 共识报告内容,儿童哮喘及病毒诱发哮喘总论 哮喘及病毒诱发哮喘的病理生理,PRACTALL 共识报告内容-儿童哮喘及病毒诱发哮喘总论,儿童哮喘的定义 儿童哮喘的决定因素和危险因素 喘息模式 哮喘表型 病毒诱发哮喘的定义 病毒诱发哮喘的流行病学,Adapted from Bacharier LB, et al. Allergy. 2008;63(1):534.,PRACTALL 共识报告病毒诱发哮喘的定义,儿童哮喘的定义： 儿童
2、哮喘指反复发作的气道阻塞，以及由触发因 素引起的间歇性气道反应增高症状 触发因素包括运动、接触过敏原和病毒感染,PRACTALL 共识报告哮喘的流行病学,PRACTALL 共识报告儿童哮喘的决定因素和危险因素,年龄 性别 遗传因素/倾向 过敏原 母乳喂养/营养 感染 吸烟 诱发因素,摘自 Matricardi et al.,摘自 Bacharier LB, et al. Allergy. 2008;63(1):534.,PRACTALL 共识报告儿童哮喘的决定因素和危险因素,年龄 儿童哮喘及哮喘相关症状的流行率高于成人 2岁以前发病率最高,年龄(岁),儿童比例%,性别 2岁儿童的哮喘表型,Ad
3、apted from Bacharier LB, et al. Allergy. 2008;63(1):534.,PRACTALL 共识报告哮喘表型,患儿在发作间期是否完全缓解,是,是,否,感冒是否是最常见的加重因素？,否,运动是否是最常见的加重因素？,否,患儿是否有临床相关的过敏性致敏？,病毒诱发的哮喘*,运动诱发的哮喘*,过敏原诱发的哮喘,持续性哮喘*#,是,是,是,否,每种表型均应评价严重程度；表型之间常常有重叠,*儿童很可能也存在过敏；#不同的病原学，包括刺激性暴露以及尚未证实的过敏原,年龄和哮喘表型婴儿(0-2岁)学龄前儿童 (3-5岁)病毒诱发哮喘 过敏原诱发哮喘 运动诱发哮喘学龄
4、儿童 (6-12岁)过敏原诱发哮喘 病毒诱发哮喘 运动诱发哮喘青少年 (12岁)过敏原诱发哮喘 病毒诱发哮喘 运动诱发哮喘,PRACTALL 共识报告哮喘表型,Adapted from Bacharier LB, et al. Allergy. 2008;63(1):534.,PRACTALL 共识报告病毒诱发哮喘的定义,病毒诱发哮喘的定义： 急性哮喘发作由呼吸道病毒感染引起,Jae-Won et al; Allergology international; 2006;55:369-372,PRACTALL 共识报告病毒感染与急性喘息性疾病和哮喘的关系,健康婴儿,喘息性疾病,缓解,哮喘儿童,哮
5、喘加重,鼻病毒,过敏,童年早期感染：麻疹、结核(-)、RSV(+),儿童,(Johnston et al. BMJ 1995),成人,(Corne et al. Lancet 2002),检测到的病毒中2/3为鼻病毒,(Reviewed in Contoli, Johnston, Papi et al Clin Exp Allergy 2005 ),PRACTALL 共识报告病毒诱发哮喘在儿童中的流行病学,其他文献显示，临床和流行病学观察资料显示，多达85%的儿童哮喘急性加重病例和60%的成人病例的哮喘急性加重与病毒感染有关,PRACTALL 共识报告病毒诱发哮喘在儿童中的流行病学,与哮喘加重
6、有关的呼吸道病毒类型取决于儿童年龄大部分研究表明，学龄前儿童中RSV最多见副流感病毒和鼻病毒较少见在年长儿童和成人中鼻病毒占全部病毒诱发哮喘加重的比例50%近期报告强调了儿童哮喘存在异质性,Jackson DJ. et al; Am J Respir Crit Care Med. 2008 Oct 1; 178(7):667-72,3岁前发生喘息合并鼻病毒(RV)、呼吸道合胞病毒(RSV)或同时感染二者的儿童，在6岁时发生哮喘的危险：,OR=1.0,OR=2.6,OR=9.8,OR=10.0,*,*,*,*P0.05 vs.无+P0.05 vs. 仅RSV,喘息,6岁时的哮喘发生率%,3岁前,
7、PRACTALL 共识报告病毒诱发哮喘在儿童中的流行病学,Robert F et al. Journal of Allergy and Clinical Immunology,2005,116(3): 571-577,PRACTALL 共识报告病毒分离株,基于症状严重度评分的病毒回收率,31%,63%,70%,78%,0(无),1-4(轻度),5-9(中度),10+(重度),病毒回收率%,症状评分,Peter W et al. J Allergy Clin Immunol; 2004:114(2):239-247,PRACTALL 共识报告不同年龄喘息患者的病毒检测阳性率,RSV,流感病毒 A
8、或B,鼻病毒,其他病毒,96%,88%,70%,68%,50%,病毒检测阳性的患者比例%,Kneyber MCJ et al.-Acta Paediatr., 2000, 89, 654,PRACTALL 共识报告RSV细支气管炎和反复喘息,有利于无相关性,有利于有相关性,OR=1,婴儿期呼吸道合胞病毒(RSV)细支气管炎与儿童反复喘息之间的相关性,比值比(OR)及95%CI如图所示。5年随访显示RSV细支气管炎组和对照组无显著差异。竖实线表示OR=1,普通感冒 最常见的呼吸道病毒感染由RV、冠状病毒、RSV、其他病毒引起由下列病毒引起的下呼吸道病毒感染 流感病毒ABC PIV 腺病毒 麻疹病
9、毒 水痘带状疱疹病毒宿主年龄不同，报告的病毒流行病学和病毒诱发的哮喘加重谱有所不同,PRACTALL 共识报告与儿童病毒诱发哮喘有关的病毒,Rakes GP et al. Am J Respir Crit Care Med. 1999;159:785.,PRACTALL 共识报告于急诊就诊的喘息儿童,比较喘息和非喘息（对照）儿童 年龄、过敏情况、嗜酸性粒细胞标记物 在2岁的喘息儿童中 呼吸道病毒的检出率为82% (18/22) RSV最多见，占68% (15/22) 在2岁的喘息儿童中 呼吸道病毒的检出率为83% (40/48) RV最多见，占71% (34/48) RV PCR+、鼻嗜酸性粒
10、细胞或鼻ECP升高的患者比例为48% (23/48),Gergen et all., J Pediatr 2002; 141:631-6,PRACTALL 共识报告病毒性呼吸道疾病高发季节中的喘息天数,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12,PRACTALL 共识报告内容-哮喘及病毒诱发哮喘的病理生理,哮喘的病理生理学 病毒诱发哮喘的特殊病理生理学 临床实践关键信息及研究方向,PRACTALL 共识报告内容,哮喘的病理生理学 概述 免疫异常 结构-功能相互作用,概述生命早期病毒感染导致的气道组织损伤与吸入性过敏原之间的相互作用在哮喘病原学中的作用。婴儿期TH1细胞低能与呼吸道感染
11、和呼吸道过敏风险升高有关,PRACTALL 共识报告病理生理学,摘自 Holt et al.,PRACTALL 共识报告病理生理学,免疫异常 T细胞免疫：T细胞在哮喘的病理生理中起了主要而复杂的作用 气道高反应性 虽然正常婴儿和幼儿的气道反应性高于年长儿童和成人，但气道高反应性和支气管炎症反应仍被认为是儿童哮喘的标志 气道高反应性引起支气管炎症反应（反之亦然）与气道重塑相关，并与哮喘的严重程度相关 支气管炎症反应 支气管炎症反应涉及上皮水平的改变、炎症细胞的募集以及多种介质的分泌 在儿童哮喘中，嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和T细胞于上皮内浸润并导致炎症反应。中性粒细胞性炎症反应与两种病毒诱发因素和
12、疾病的加重均相关。嗜酸性粒细胞性炎症反应与哮喘和过敏反应有关，还与症状持续有关。活组织检查、支气管肺泡灌洗液研究和炎症反应的间接评价例如eNO，均表明：有呼吸道症状和哮喘的幼童存在支气管炎症反应,PRACTALL 共识报告病理生理学,结构-功能相互作用 气道重塑:炎症的作用 临床后果 鼻部炎症反应 在部分过敏性哮喘儿童中，鼻部炎症反应程度似乎与临床病史有关 上皮的作用 支气管上皮在哮喘中发挥核心作用，它可与外部刺激发生反应，并在炎症反应和重塑过程中发挥调节作用 此外，活组织检查已经表明哮喘儿童的上皮屏障受累 气道阻塞 气道阻塞由水肿、粘膜高分泌和平滑肌收缩等因素共同导致，可发生于所有年龄以及所
13、有哮喘表型中,PRACTALL 共识报告病理生理学,RBM：气道网状基底膜；ECM：细胞外基质,结构-功能相互作用：临床后果哮喘中气道重塑的后果,摘自 Bousquet et al,PRACTALL 共识报告病毒诱发哮喘的特殊病理生理学,呼吸道病毒和哮喘 免疫应答和呼吸道病毒感染 病毒诱发的气道高反应性 结构细胞和细胞外基质 免疫细胞和功能 病毒感染和其他因素之间的相互作用,Nicola M et al; Pediatric respiratory Reviews; 2003:184-192,PRACTALL 共识报告病毒诱发喘息的潜在机制,急性炎症反应小气道功能改变水肿和气道壁增厚气道阻塞神
14、经支配异常（证据主要来源于动物模型）干扰M2受体功能感觉C纤维上皮屏障受损中性内肽酶减少中性粒细胞招募和激活产生IL-8和LTB4单核细胞和巨噬细胞释放急性期细胞因子，如TNF-a介质LTC4和PGF2肾上腺素能敏感性降低粒细胞对异丙肾上腺素反应降低ICAM-1受体上调病毒粘附力增加,支气管反应性增加（BHR）肺功能降低气道壁改变支气管缩窄胆碱能反应增加BHR受阿托品阻断调节物质P诱发神经源性炎症反应促进胆碱能神经传递对收缩剂的反应增强最大反应增强与气道炎症反应的相互作用对过敏原反应增强放大早期反应增强晚期反应增强过敏原穿透性增强炎症反应瀑布嗜酸粒细胞招募等2型T细胞细胞因子强势分泌所致的抗病
15、毒反应减弱,PRACTALL 共识报告病毒感染对呼吸道影响的总结,Nicola M et al; Pediatric respiratory Reviews; 2003:184-192,PRACTALL 共识报告免疫细胞和功能,嗜酸性粒细胞:中性粒细胞：IL-8产生，与重症哮喘相关嗜碱性粒细胞和肥大细胞：组胺， LTC4树突细胞：APC，T细胞分化T和B淋巴细胞：哮喘是一种Th-2型炎症反应，Th-1/2的失衡单核细胞-巨噬细胞：APC，TNF-介质； Cys-LTs神经机制:肾上腺素能、胆碱能和非肾上腺素能-非胆碱能神经通路分子路径: 多种机制，如ICAM-1,PRACTALL 共识报告病毒
16、诱发哮喘的特殊病理生理学,免疫细胞和功能：嗜酸性粒细胞 在哮喘个体中，可持续存在6周 在RV感染的痰液中，嗜酸性粒细胞阳离子蛋白升高 GM-CSF促进骨髓中嗜酸性粒细胞的产生，延长嗜酸性粒细胞的生存期,PRACTALL 共识报告病毒诱发哮喘的特殊病理生理学,病毒感染和其他因子的相互作用：病毒感染、过敏和过敏原最近的一项纵向研究显示，RV感染在健康个体和哮喘患者中均很常见；但是，在哮喘患者中，感染引起的下呼吸道症状更加严重，病程也更长。此前有研究表明，在过敏个体中，抗体介导的预防RV感染的作用欠佳。值得关注的是，根据Zambrano等的研究，在IgE水平升高的儿童中，哮喘加重的程度似乎重于那些IgE水平低的儿童。此外，根据作者的发现，如果RSV感染儿童存在过敏的证据，那么其喘息的比值比将更高,PRACTALL 共识报告临床实践关键信息及研究方向,关键信息 80%85%的急性喘息发作与病毒感染有关 病毒性哮喘发作伴有既存肺功能异常发作 病毒载量增加可通过免疫调节预防哮喘 以2型应答（过敏）为主的儿童下呼吸道感染更为严重研究方向 关于感染应答的免疫状态和呼吸道疾病预后的纵向、出生队列研究 抗炎制剂治疗哮喘预防病毒引发症状的有效性的治疗研究 研究在病毒感染的应答中，为何部分儿童喘息，而其他儿童不发生喘息 根据最新的鼻病毒病理学机制的知识，开展针对病毒性喘息的治疗,
