1、黄茂 教授,南京医科大学一附院（江苏省人民医院） 呼吸与危重症医学科 科主任；医学博士 主任医师 教授 博士生导师 担任：中华医学会呼吸病学分会 委员江苏省医学会呼吸病学分会 副主任委员江苏省中西医结合学会呼吸专业委员会 主任委员南京医学会结核与呼吸专业委员会 主任委员担任13部专业杂志编委，发表（第1或通讯作者）论文126篇、主编/参编专著27部获中华医学科技进步奖及省科技进步奖等获 首届“中国医师奖”、“中国呼吸医师奖”等荣誉称号,回本溯源，立足诊疗,关注重症肺部感染治疗的三个角度,肺部感染及其治疗关注点,细菌-患者：重症肺部感染的识别与治疗策略,细菌-药物：MDR感染的危害与治疗,药物-
2、患者：重症肺炎的治疗（抗生素的选择&PK/PD用药）,肺炎是ICU常见的感染性疾病，病死率高1,1. Zhang Y, et al. Int J Infect Dis. 2014 Dec;29:84-90.,对2007-2012年间的344篇文献进行系统回顾与荟萃分析，结果显示我国ICU-肺炎病死率高达37.4%以上，相关诊疗措施亟待改善。,G-菌是肺炎的主要病原体，占所有病原体的80.8%。,细菌，尤其是G-菌，是引起肺炎的主要病原体2,2. 杨青,等. 中国感染与化疗杂志,2013,13(5):357-64.,3. Waterer GW, et al. Am J Respir Crit C
3、are Med. 2011 Jan 15;183(2):157-64. 4. Delacher S, et al. J Antimicrob Chemother. 2000 Nov;46(5):733-9.,回本溯源，立足诊疗始终从三个角度关注肺炎患者的治疗3,4,细菌-患者：病人特征及疾病严重 程度的分层，是否危及生命细菌-药物：是否存在MDR感染风险药物-患者：是否遵循PK/PD的原 理用药,肺部感染及其治疗关注点,细菌-患者：重症肺部感染的识别与治疗策略,细菌-药物：MDR感染的危害与治疗,药物-患者：重症肺炎的治疗（抗生素的选择&PK/PD用药）,重症肺部感染的识别,肺部感染严重程度分
4、层两大评分模式5-7,PSI与CURB-65是目前肺炎严重程度分级应用最为广泛的两种模式，且被多个国家CAP诊疗指南所推荐，用于患者肺炎严重程度的预测。,7. National Clinical Guideline Centre (UK).Pneumonia: Diagnosis and Management of Community- andHospital-Acquired Pneumonia in AduLts. 2014 .,5. Mandell LA, et al. Clin Infect Dis. 2007 Mar 1;44 Suppl 2:S27-72.6. Miyashita
5、N, et al. Intern Med. 2006;45(7):419-28.,PSI对患者20个临床及实验室指标进行评估，分为5个风险等级（I-V级），且将患者分为轻度（I-III级）、中度（IV级）和重度（V级）。,肺部感染严重程度分层评分模式PSI8,8. Fine MJ et al. N Engl J Med. 1997;336:243-250.,可根据PSI评分选择适当的治疗场所,E.Polverino et al. Minerva.Anestesiol.2011;77:196-211.,I级,危险因素评估(分值，危险等级),否,是,130分V级,门诊治疗,观察24h,住院治疗,年
6、龄50岁，无左侧表格所列体征,意识不清、呼吸频率高、低血压、尿毒症、年龄65岁共5项，每项1分CURB-65评分2分的患者即达到住院护理标准,肺部感染严重程度分层评分模式CURB-659,9. Lim WS,et al. Thorax. 2003 May;58(5):377-82.,CAP和HAP患者风险评估8,9,8. Fine MJ et al. N Engl J Med. 1997 Jan 23;336(4):243-50.9. Lim WS et al. Thorax. 2003;58:377-382.,执行建议,根据各种评分标准，评估患者是否为重症肺炎,临床医生可采用CUBR-65评
7、价标准快速评估肺炎患者病情有条件的情况下，可联合参考CUBR-65与PSI评价标准评估患者疾病严重情况，及时采取有效的处理措施,CAP和HAP患者风险评估10,10.中华医学会呼吸病学分会.中华结核和呼吸杂志.2006;29(10):651-5.,根据中华医学会呼吸病学分会,重症肺炎诊断标准：出现下列征象中1项或以上者可诊断为重症肺炎，需密切观察，积极救治，有条件时，建议收住ICU治疗,意识障碍呼吸频率30次/min动脉血氧分压(PaO2) 60 mmHg，PaO2/吸入氧分数值(FiO2)300，需行机械通气治疗动脉收缩压90 mmHg并发脓毒性休克X线胸片显示双侧或多肺叶受累，或入院48
8、h内病变扩大50%少尿:尿量20 ml/h，或14天入住ICU插管(包括胃造口术/经鼻胃管、尿路插管、中心静脉插管)机械通气,25.Kang CI et al. Ann Hematol. 2012 Jan;91(1):115-21. 26.Wu UI et al. J Microbiol Immunol Infect 2010;43(4):310316.,产ESBL肠杆菌感染的高危因素25,26,鲍曼不动杆菌定植住院时间延长(达15天)入住ICU插管(包括经鼻胃管、中心静脉插管)机械通气既往接受抗菌治疗(尤其接受2种以上药物治疗的患者)重症感染(APACHE 评分达24分),27.Anunna
9、tsiri S et al. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2011 ;42(3):693-703.28.Shih MJ et al. J Microbiol Immunol Infect.2008;41:118-123.,MDR鲍曼不动杆菌感染的高危因素27,28,粒细胞缺乏(粒细胞计数20天)插管(包括经鼻胃管、尿路插管、中心静脉插管)机械通气既往接受抗菌治疗、化疗和皮质激素治疗,29.Tumbarello M et al. Epidemiol. Infect.2011;139:17401749.,MDR铜绿假单胞菌感染的高危因素29,
10、MDR G-菌感染高危因素汇总25-29,患者存在以下高危因素：住院时间 5天、入住ICU、既往接受抗菌治疗（90天内）、插管、机械通气,了解不同MDR致病菌感染的高危因素，有助于MDR感染肺炎患者的识别，为经验性治疗提供依据,27.Anunnatsiri S et al. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2011 ;42(3):693-703.28.Shih MJ et al. J Microbiol Immunol Infect. 2008;41:118-123.29.Tumbarello M et al. Epidemiol. Infe
11、ct. .2011;139:17401749.,25.Kang CI et al. Ann Hematol. 2012 Jan;91(1):115-21. 26.Wu UI et al. J Microbiol Immunol Infect 2010;43(4):310316.,ATS指南：MDR感染风险是调整抗菌治疗方案的关键30,30.ATS. Am J Respir Crit Care Med.2005;171:388-416.,HAP经验性抗生素治疗,“是否存在MDR致病菌感染风险”是决定起始经验性治疗方案的关键！,头孢菌素治疗MDR致病菌，尤其是产ESBL致病菌感染存在争议31,头孢
12、菌素类对产ESBL菌株的敏感性低，且存在着接种效应。因此，不作为MDR肺部感染治疗的首选。,31.吴娜,等. 中国感染与化疗杂志, 2011,11(1):31-35.,酶抑制剂复合剂（L/LIs）作为MDR肺炎一线治疗用药存在局限性32-34,32.Reuben R et al. Clin Infectious Dis.2006;42:S164.33.Vardakas K, et al. J Antimicrob Chemother. 2012 Dec;67(12):2793-803.34.Harris PN, et al. Lancet Infect Dis. 2015 Apr;15(4):
13、475-85.,体外敏感性优于三代头孢菌素对产ESBL致病菌感染疗效有一定作用L/LIs针对产ESBL菌的抗菌研究过少，且大都来自于外尿道感染的研究，高质量的研究资料更少无明确的头对头关于L/LIs与碳青霉烯的随机研究标准给药剂量下，达标浓度维持差，且MIC较高，且存在一定的接种效应哌拉西林/他唑巴坦钠4.5 g q8h给药后肺组织浓度，未能超过许多常见病原菌的MIC值产ESBL菌，尤其是肺炎克雷伯菌，对L/LIs的耐药性在增加,酶抑制剂复合制剂（L/LIs）,针对“明确”致病菌治疗碳青霉烯 vs L/LIs患者死亡率33,33.Vardakas K, et al. J Antimicrob
14、Chemother. 2012 Dec;67(12):2793-803.,碳青霉烯的死亡率更低,33.Vardakas K, et al. J Antimicrob Chemother. 2012 Dec;67(12):2793-803.,针对“经验性”致病菌治疗碳青霉烯 vs L/LIs患者死亡率33,碳青霉烯的死亡率更低,35.Nicasio AM, et al. Pharmacotherapy. 2008 Feb;28(2):235-49.,碳青霉烯是治疗产ESBL重症肺部感染的首选35,碳青霉烯不被ESBL水解碳青霉烯具有最小的接种效应碳青霉烯治疗产ESBL菌感染，成功率一直保持在80
15、以上，没有其他类药物的疗效超过碳青霉烯,美国感染病药剂师学会权威推荐,碳青霉烯也是治疗鲍曼不动菌和铜绿假单胞菌选择性MDR肺部感染的首选36,36.Grgurich PE, et al. Expert Rev Respir Med,2012 Nov;6(5):533-55.,选择性多重耐药菌性VAP的抗生素治疗,一线治疗,碳青霉烯也是治疗鲍曼不动菌和铜绿假单胞菌选择性MDR肺部感染的首选,37.Garnacho-Montero et al. BMC Infectious Diseases 2014,14:135.,碳青霉烯类是MDR-VAP第一推荐的抗生素，同时应给予充足剂量、缩短给药间期和延
16、长滴注！,MDR-VAP（正常肾功能）抗生素治疗种类和剂量推荐,碳青霉烯治疗MDR肺部感染需优化给药剂量与输注持续时间37,MDR可显著增加肺部感染患者的死亡率，且耐药程度越高，死亡率越高MDR是重症肺部感染经验性方案调整的关键碳青霉烯是治疗产ESBL肠杆菌、选择性MDR鲍曼不动菌和铜绿假单胞菌重症肺部感染的首选碳青霉烯治疗MDR肺炎时，应给予充足剂量、缩短给药间期和延长滴注,小结,碳青霉烯是治疗MDR感染重症肺炎的首选,美罗培南？亚胺培南？,肺部感染及其治疗关注点,细菌-患者：重症肺部感染的识别与治疗策略,细菌-药物：MDR感染的危害与治疗,药物-患者：重症肺炎的治疗（抗生素的选择&PK/P
17、D用药）,70%90%/尚可,70%/较差,90%/非常好,38.CMSS 2012,王辉等,中华医学杂志,2013,Vo93.No18,13881396.,美罗培南抗G-菌，较亚胺培南覆盖更广、敏感率更高38,美罗培南，覆盖G-菌，MIC90值明显低于亚胺培南和帕尼培南39,0.0080.030.120.52832,39.2009年日本耐药监测, The Japanese Journal of Antibiotics. 64-2. 2011; Apr: 53-95.,N=845,MIC,敏感折点,38.CMSS 2012,王辉等,中华医学杂志,2013,Vo93.No18,13881396.
18、,肠杆菌科，美罗培南MIC90值比亚胺培南低2-32倍38,g/mL,全球资料荟萃分析显示美罗培南临床疗效和细菌清除率优于亚胺培南40,27项研究2000例患者的荟萃分析,临床疗效 P=0.001,细菌清除率 P=0.008,不良反应 P=0.02,RR1.00表明美罗培南疗效优于亚胺培南/西司他丁,RR1.00表明美罗培南不良反应少于亚胺培南/西司他丁,40.Steven J. CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION 2005; 21(5):785794.,0.75 0.80 0.85 0.90 0.95 1.00 1.05 1.10,美罗培南比亚胺培南有更
19、卓越的临床和细菌学疗效 （有统计学差异）美罗培南比亚胺培南有更少的不良反应 （有统计学差异）,美罗培南和亚胺培南退热能力与退热时间相当41,42,41.Craig WA. Clin Infect Dis. 1998 Jan;26(1):1-10; quiz 11-2.42.Arnold HM, et al. Pharmacotherapy. 2009 Aug;29(8):914-23.,治疗天数,102例中性粒细胞减少伴发热患者，未退热患者比率,未退热患者比率,美罗培南抗G-菌较比亚胺培南覆盖面更广，敏感性更高美罗培南抗G-菌MIC90值比亚胺培南低2-32倍美罗培南较亚胺培南具有更优的临床疗
20、效与细菌清除率、低的不良反应等特点同等剂量下，美罗培南治疗肺炎的退热时间与亚胺培南相当或更低,小结,美罗培南是治疗重症肺炎的首选药物！,肺部感染及其治疗关注点,细菌-患者：重症肺部感染的识别与治疗策略,细菌-药物：MDR感染的危害与治疗,药物-患者：重症肺炎的治疗（抗生素的选择&PK/PD用药）,肺泡上皮细胞,毛细血管壁,肺泡-毛细血管屏障的结构图,肺部组织药物浓度是决定肺部感染治疗成功的关键43,44,肺泡上皮细胞间连接致密，是抗生素进入肺部组织的主要屏障，因此根据血药浓度与MIC值所制定的体外药物敏感性折点不完全适用于肺部感染肺泡-毛细血管屏障的存在，可显著降低水溶性抗生素（如-内酰胺类）
21、在肺部的浓度，因而对MIC值高的细菌易出现亚治疗浓度，达不到其PK/PD目标值,43.Marta uLldemolins et al. CHEST 2011; 139: 12101220.44.TuLien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324.,肺泡毛细血管屏障的特性和影响因素43,44,肺泡上皮细胞连接紧密，可影响抗生素在细胞间的被动扩散；抗生素必须通过血-肺泡屏障才能够到达肺部组织，有窗的毛细血管床预计能够容许分子量1000的抗生素被动扩散,抗生素被动扩散通过肺泡上皮细胞间紧密连接的影响因素,感染部位支气管粘膜和肺泡的炎症,感
22、染部位的pH值,抗生素的极性和扩散性：脂溶性抗生素能够较好的通过肺泡上皮细胞脂质膜，水溶性抗生素通过肺泡上皮细胞较困难,蛋白连接的程度：仅游离的抗生素能够在血清和间质液之间平衡，蛋白连接可影响间质液和肺部组织中的抗生素浓度,43.Marta uLldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210-1220.44.TuLien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324.,特性和影响因素,按照理化溶解特性抗生素的分类43,44,43.Marta uLldemolins et al. CHEST 2011; 139:
23、 1210 1220.44.TuLien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324.,水溶性抗生素：,脂溶性抗生素：,优先分布血管内和间隙体液中，不能够通过脂质细胞膜，细胞内不能通过渗透到达有效的浓度，不能杀灭细胞内的病原菌，ELF/血浆浓度比率1脂溶性抗生素Vd依赖于脂肪组织的量，脂肪组织的量通常与总体重成比例，有较大的Vd值；主要在肝脏代谢,常见的水溶性和脂溶性抗生素45,45.Crit Care Med 2009; 37(3): 840-51.,美罗培南与亚胺培南到达肺部组织中的浓度如何？,美罗培南在肺部组织达峰速度快， 浓度高4
24、6,46.Tomaselli F, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004 Jun;48(6):2228-32.,亚胺培南肺部组织浓度，最高为2.1 mg/L左右47,亚胺培南在单一静脉输注给药后2小时，平均渗透率约为20%,47.MuLler-Serieys C, et al. J Antimicrob Chemother. 1987 Oct;20(4):618-9.,时间（h）,临床研究：美罗培南治疗重症肺部感染临床疗效满意率高于或等同于亚胺培南48,49,33/37,32/42,41/60,35/51,48.Garau J, et al. Eur
25、 J Clin Microbiol Infect Dis. 1997 Nov;16(11):789-96.49.Verwaest C, et al. Clin Microbiol Infect. 2000 Jun;6(6):294-302.,一项多中心、随机研究：比较同等剂量美罗培南与亚胺培南（均为1 g t.i.d）治疗院内获得性重症感染研究，其中重症HAP患者85例；一项多中心、开放、随机研究：比较同等剂量美罗培南与亚胺培南（均为1 g/8h，静脉滴注）治疗院ICU重症感染研究，其中重症HAP患者111例,a,b,一项多中心、随机研究：比较同等剂量美罗培南与亚胺培南（均为1 g t.i.d
26、）治疗院内获得性重症感染研究，其中重症HAP患者85例；一项多中心、开放、随机研究：比较同等剂量美罗培南与亚胺培南（均为1 g/8h，静脉滴注）治疗院ICU重症感染研究，其中重症HAP患者111例,临床研究：美罗培南治疗重症HAP细菌学疗效优于或等同于亚胺培南48-49,19/25,22/29,32/52,24/42,48.Garau J, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1997 Nov;16(11):789-96.49.Verwaest C, et al. Clin Microbiol Infect. 2000 Jun;6(6):294-30
27、2.,临床研究：美罗培南治疗老年重度HAP临床疗效和细菌清除率优于亚胺培南50,美罗培南组（n=53），亚胺培南组（n=79）：两药均为500 mg , bid, iv , 疗程5-16 d,50.蒋丽娟, 等. 中国抗生素杂志, 2005, 30(9):542-5.,临床研究：美罗培南根除ICU重症LRTI感染G-分离株能力显著高于亚胺培南51,51.Verwaest C, et al. Clin Microbiol Infect. 2000 Jun;6(6):294-302.,59/72(81.9%),54/86(62.8%),荟萃分析：美罗培南治疗中、重度肺部感染的临床治愈率高于亚胺培南
28、52,52.肖红丽, 等.中国感染与化疗杂志,2010,10(4):264-269.,美罗培南与亚胺培南临床治愈率荟萃分析,荟萃分析：美罗培南治疗中、重度肺部感染的细菌清除率高于亚胺培南52,52.肖红丽, 等.中国感染与化疗杂志,2010,10(4):264-269.,美罗培南与亚胺培南细菌清除率荟萃分析,荟萃分析：美罗培南的癫痫发生率低于亚胺培南,53.Cannon JP, et al. J Antimicrob Chemother. 2014 Aug;69(8):2043-55.,同非碳青霉烯抗生素比较，碳青霉烯总的增加了2/1000患者的癫痫发生率，这种差异主要是由于亚胺培南，其增加了
29、4/1000患者的癫痫发生率，而其他碳青霉烯抗生素却没有增加癫痫的发作同其他抗生素比较，发生癫痫危险的OR值分别是：亚胺培南3.50、美罗培南1.04、厄他培南1.32和多利培南0.44,美罗培南的癫痫发生率更低,荟萃分析：美罗培南治疗中、重度肺部感染的中枢神经系统不良反应发生率显著低于亚胺培南52,52.肖红丽, 等.中国感染与化疗杂志,2010, 10(4):264-269.,美罗培南与亚胺培南安全性评价荟萃分析,小结,肺泡-毛细血管屏障的存在，可显著降低水溶性抗生素（如-内酰胺类）进入肺部的浓度， 因而是肺部感染治疗成功的关键美罗培南在肺部组织的达峰浓度时间与亚胺培南相当在肺部组织中，美
30、罗培南（最高达10 mg/L）具有较亚胺培南（最高为2.1 mg/L）更高的浓度，即具有更好的肺部PK/PD目标值，是重症肺炎的首选药物临床研究愈荟萃分析表明，美罗培南在治疗重症肺部感染在同等剂量下，临床疗效满意率、细菌学疗效满意率和G-菌的清除能力均优于或等同于亚胺培南，且美罗培南的不良反应低于亚胺培南,美罗培南具有更优的肺部PK/PD目标值，是治疗重症肺炎的首选药物,总结,患者,药物,细菌,挽救生命,PSI与CURB-65评分模式、中国医师协会专家共识重症肺炎（ICU）标准、中华医学会呼吸病学分会重症肺炎标准，是目前我国评估肺炎患者疾病严重程度的三大标准MDR菌感染风险是决定抗菌治疗方案的
31、关键，碳青霉烯类抗生素美罗培南是治疗存在MDR风险重症肺炎患者的首选药物，同时应给予充足的剂量、缩短给药间期和延长滴注美罗培南治疗肺部感染比亚胺培南具有更低的MIC90、更优的临床疗效与细菌清除率、更低的不良反应等特点抗生素肺部PK/PD达标值是决定肺部感染治疗成功的关键，美罗培南具有更优的肺部PK/PD目标值，是重症肺炎治疗的首选药物临床研究表明，美罗培南治疗重症肺部感染疗效优于亚胺培南,备用内容,肺炎已成为人类死亡的重要杀手之一，且随着年龄的增加，死亡发生率亦增加！,肺炎已成为人类常见感染疾病之一，病死率高53,53.Buzzo AR, et al. Int J Infect Dis. 2013 Sep;17(9,e673-7.,
