1、自身抗体在风湿病学中的意义,刘晓倩,风湿性疾病的范畴和分类,主要疾病名称弥漫性结缔组织病SLE、RA、pSS、SSc、PM/DM、血管炎脊柱关节病AS、Reiter综合征、银屑病关节炎、炎症 性肠病关节炎退行性变OA晶体性痛风、假性痛风感染因子相关性反应性关节炎、风湿热其它纤维肌痛、周期性风湿、骨质疏松症等,PIP及MCP可有色素沉着无远端关节（DIP）受累及不出现Heberden结节有助于RA与OA鉴别,手典型表现：近端指间关节（PIP）、掌指关节（MCP）、腕关节肿痛、僵硬（晨僵），PIP呈梭形肿胀,晚 期：MCP半脱位及手指尺侧偏斜、天鹅颈畸形,MTP过敏为主要症状，病人总觉好像鞋里有小
2、石头，检查时可见足关节上有胼胝， 并且足畸形像在手上见到的一样明显足趾腓侧偏斜,足,血管炎,提示疾病严重在手指可引起甲褶梗死（呈褐色或黑色小斑点），也可发生在手指其他部位在皮肤可表现为溃疡破溃广泛的动脉炎表现为更明显的病变及更大范围的坏疽。,早期：软组织肿胀，骨质疏松（脱钙现象），关节间隙均匀变窄,晚期：关节间隙消失，骨质破坏、半脱位,干燥综合征：患者口唇干燥伴溃疡。,舌面光滑，干裂，无津,舌面干裂,猖獗性龋齿,猖獗性龋齿,患者腮腺明显肿大,风湿病的病理特点,靶器官病变炎症性 非炎症性OA 关节软骨变性SSc 皮下纤维组织增生RA滑膜炎AS附着点炎pSS唾液腺炎、泪腺炎PM/DM肌炎SLE小血
3、管炎痛风关节腔炎症血管炎大、中、小动脉和静脉炎,常见免疫学指标的临床意义,是自身免疫病的标记有助于弥漫性结缔组织病（CTD）的诊断和鉴别诊断判断疾病的活动性预测疾病的预后,风湿病学中的自身抗体谱,ANA谱抗ENA谱RA自身抗体谱抗线粒体抗体谱抗血小板抗体,ANCA谱抗磷脂抗体谱抗平滑肌抗体（SMA）红细胞抗体,ANA由来,中性粒细胞,DNP(DNA-Histone)+抗DNP+补体,均质体,LE细胞,LE细胞：并非SLE特有，PM、SD、RA、SS等结缔组织病，药物过敏，慢活肝等亦可阳性。抗DNP取代LE细胞的检测,+,ANA的定义,抗核酸（Nucleic acid）和核蛋白（Nucleopr
4、otein）抗体的总称。,ANA阳性的定义,一般将超过95正常人群ANA水平的数值定义为ANA阳性，对大多数实验室而言，通常认为IFANA滴度1：80为阳性。,ANA阳性的临床意义,除风湿病外还见于:(1)健康人:年龄越大,阳性率越高(60岁的阳性率为20%25 %) (2)有SLE、SS或SSc家族史的一级亲属,有近50%为阳性; (3)肺疾病:原发肺纤维化、原发肺动脉高压或石棉所致的肺纤维化；（4）肝病和血液病:活动性肝炎、原发胆汁性 肝硬化、酒精性肝病、白血病、骨髓瘤、淋巴瘤、ITP或自身免疫性溶血性贫血等; （5）慢性感染: 寄生虫、结核杆菌、麻风杆菌、沙门菌或克雷伯杆菌感染（6）其他
5、:型糖尿病, 多发性硬化,终末期肾病,器官移植后等。临床上如果ANA滴度1：1000肯定可以考虑为结缔组织病或者自身免疫性疾病。对初发患者ANA（）1：320不能肯定，但也能排除结缔组织病或者自身免疫性疾病可能，一般ANA=（1：100）时，临床意义也不大。,ANA基本荧光核型,自身免疫性风湿病的抗核抗体谱（阳性率%）,抗核抗体(ANA)抗dsDNA抗体,SLE的特异性抗体,特异性为90%95%，敏感性约70%。并与疾病活动有关 ，可用于监测SLE病情变化和观察药物疗效 。,抗核抗体(ANA) 抗Sm抗体,1.是SLE标记抗体，在SLE中阳性率约为30%,特异性几乎达100%,对早期不典型SL
6、E的诊断有重要意义。2.Sm抗原为核内小核糖体蛋白,抗原成分中包括了u1RNP，两者联合检测有一定意义。3. 抗Sm抗体和抗ulRNP抗体一旦出现一般会保持一个相对恒定的水平，它们不会在疾病的静止期消失。中华风湿病学 第21章,抗核抗体(ANA) 抗ulRNP抗体,1.高滴度的抗ulRNP抗体是混合性结缔组织病(MCTD)诊断的重要指标,几乎出现于95%的MCTD患者中。但该抗体的特异性较差,尚可见于约30%SLE及15%20%的其他疾病患者。 2.抗体滴度变化无助于评价病情和疗效以及判断预后。参考文献:中国实验诊断学 2005年2月 第9卷 第1期,抗核抗体(ANA)抗SSA/Ro和SSB/
7、La抗体,1.抗SSA和抗SSB与干燥综合征相关，并可造成新生儿狼疮和先天性心脏传导阻滞 2.抗SSB抗体在SS中的阳性率与SSA抗体近似,而特异性较SSA高。3.两个抗体联合检测有利于SS的诊断,有报道两者均阳性的患者约83%符合SS诊断标准。,抗核抗体(ANA)抗Scl-70抗体,1. 抗Scl-70抗体针对抗原成分为DNA拓扑异构酶1降解产物,该抗体是系统性硬化症(SSc)的标记抗体,阳性率15%75%。2.有研究报道,Scl-70抗体阳性患者肺间质纤维化的危险性明显增加，并且提示预后不良。,抗核抗体(ANA) 抗组蛋白抗体,1.抗组蛋白抗体 组蛋白包括H1，H2A，H2B，H3，H4等
8、亚型,是核小体的重要组成部分,抗组蛋白抗体(AHA)与抗DNA抗体有一定相关性,且与疾病活动度有关。2.AHA在异烟肼，肼苯哒嗪，普鲁卡因酰胺等诱导的药物性狼疮中阳性率几乎达到100%，是诊断药物性狼疮的重要抗体。,抗核小体抗体,1.核小体是染色质的基本结构单位。抗核小体抗体的靶抗原为核小体复合物。2.抗核小体抗体(AnnA)在SLE患者中敏感性和特异性为69.9%和97.9%,且与疾病活动度有关。3.抗dsDNA抗体阴性的SLE患者中,AnuA阳性率约为60%,而伴肾脏损害者均为阳性,提示AnuA是抗dsDNA抗体阴性患者诊断及病情评估的重要指标。,抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA),1.定义
9、： (ANCA)是指一组与中性粒细胞或单核细胞胞浆中的一些特异性抗原发生反应的自身抗体，其抗原成份包括：丝氨酸蛋白酶3(PR-3)、髓过氧化酶(MPO)、杀菌/通透性增高蛋白(PBI)、人白细胞弹性蛋白酶(HLE)、乳铁蛋白(LF)、组织蛋白酶G(CG)等。 2.荧光分型：在荧光显微镜下根据荧光分布可将ANCA主要分为胞浆型ANCA(c-ANCA)和核周型ANCA(p-ANCA)，前者的主要靶抗原成份是PR-3，后者是MPO。非典型(A-ANCA或X-ANCA),为上述两型的混合型。,ANCA谱及其临床意义,cANCA靶抗原：PR-3 (蛋白酶3pANCA靶抗原：MPO(髓过氧化酶) 弹性蛋白
10、酶 乳铁蛋白 其它,Wegener肉芽肿其量指示病情活动其它血管炎及炎性肠病,1.C-ANCA在活动性韦氏肉芽肿(WG)中阳性率几乎100%,特异性在90%以上,也可见于显微镜下多血管炎等原发性血管炎,且与疾病活动度具有明显相关性。2.p-ANCA则主要与坏死性血管炎，特发性坏死性新月体性肾小球肾炎(NCGN)，Churg-Strauss综合征及炎症性肠病等有关,在SLE患者可有10%15%阳性,RA患者存在关节外损害及血管损害时也可呈阳性。,抗磷脂（Phospholipid）抗体（APL）,APL主要包括狼疮型抗凝物(LA)、抗心磷脂抗体(ACL)及2GP1，在国外是最常见的获得性易栓症。由
11、抗磷脂抗体引起的一组相关的临床征候群称为抗磷脂抗体综合征(APS)。包括原发性和继发性APS，如SLE、感染、药物等可诱发。,磷脂抗体谱及其临床意义,aCL（抗心磷脂抗体）：中高滴度IgG型aCL对APS最为特异，阳性意义： 血栓发生率： 约3040%静脉血栓危险性：比正常人高约10倍血栓类型: VTE (DVT+PTE) 约占70%动脉血栓: 缺血性脑卒中冠状动脉血栓形成周围动脉闭塞出血：出血性紫癜，或溶血,抗2GP1(载脂蛋白) 2GP1（载脂蛋白）与磷脂结合，使其改变表面结构，暴露中被识别的抗原决定簇，而呈现磷脂抗体特性。2GP1是必需的辅助因子，测2GP1可能比测ACL更有意义。2GP
12、1，一般在高度怀疑APS而ACL-IGG、M阴性时才查。,磷脂抗体谱及其临床意义,狼疮抗凝物（LA）：是一种能延长凝血时间的抗体，它同凝血酶原复合物中的磷脂结合而抑制血凝 。狼疮抗凝物由下列标准鉴定： 部分凝血活酶时间（APTT） 白陶土凝血时间延长,磷脂抗体谱及其临床意义,APS的诊断,（1）APS主要临床表现：反复流产，静脉血栓，动脉闭塞，下肢溃疡，网状青斑，溶贫，血小板减少（2）高水平APL加一项表现，或低水平APL加2项或2项以上表现则疑似APS继发性APS：合并SLE，SS，CTD，肿瘤，药物，感染等（3）诊断APS应排除血流阻滞，血凝等其他因素，排除肾病，糖尿病，高血脂，肿瘤及血管
13、炎；流产原因可为染色体异常，内分泌，药物，感染等因素,临床上遇到中风等神经系统表现的患者，尤其是年轻患者，要注意想到排除APS、血管炎等CTD可能，必要时可使用激素往往立杆见影！,类风湿因子,1.定义：类风湿因子(RF)是指针对人或动物IgG分子 Fc段上抗原决定簇的特异性抗体，RF包括IgM，IgG，IgA或IgE型，其中IgM-RF是RF主要类型，也是临床上常规开展检测的RF。2.监测：目前许多实验室已开展应用比浊度法或ELISA法定量检测IgM-RF，前者的正常值范围约为20 IU/ml。,RF临床意义评价,（1）是诊断RA的标准之一，不是唯一标准，并非RA特有； （2）作为血清阴性脊柱
14、关节病区分标准； （3）正常人2%阳性，老年人可达5%阳性，而且随年龄的增长RF阳性率可增高； （4）病后半年才产生，有关节外表现者，滴度高。持续高滴度RF预示疾病严重，预后差。,（1）抗CCP抗体对RA诊断的敏感性为63.1%,特异性为97.3%，联合RF的检测可进一步提高其对RA诊断的特异性（2）对RA的早期诊断和预后评估都很有意义；（3）阳性者骨破坏较阴性者严重；（4）抗 CCP抗体与RA病情不相平行，不能作为判断 RF病情活动及某些药物疗效的指标。,抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP抗体）,自身免疫病的标记,ANA（抗核抗体）提示弥漫性结缔组织病ANCA（抗中性粒细胞胞浆抗体）提示血管炎aCL
15、（抗心磷脂抗体）提示磷脂抗体综合征,特异性较强的自身抗体有助于CTD的诊断和鉴别诊断,抗Sm系统性红斑狼疮（SLE）抗Scl-70系统性硬化症抗SSA/SSB干燥综合征抗CCP类风湿关节炎,抗体滴度的高低有判断疾病活动性的作用,抗双链DNASLEcANCAWegener肉芽肿aCLSLE、磷脂抗体综合征RF类风湿关节炎,自身抗体与脏器受累的相关性,抗Jo-1抗体综合征皮肌炎、肺间质病、多关节 炎、雷诺现象、技工手抗RNP抗体雷诺现象、腊肠指、肌炎、 指硬化抗rRNP中枢神经系统狼疮、活动性 SLE抗双链DNA抗体狼疮肾炎、活动性狼疮抗着丝点抗体 系统性硬化CREST,其它自身抗体及临床意义,A
16、MA（抗线粒体抗体） 原发性胆汁性肝硬化 原发性干燥综合征抗M-2抗体 原发性胆汁性肝硬化SMA（抗平滑肌抗体） 自身免疫性肝炎抗血小板抗体 自身免疫性血小板减少症抗红细胞抗体 溶血性贫血,血沉和CRP,1.CRP与ESR均属于非特异性指标，在临床上对于评估一般炎症状况具有重要参考价值。 2. CRP较血沉更为敏感，在一般情况下更有助于早期诊断和动态观察。 3、很多CTD的活动期ESR、CRP可高，如RA活动期可有ESR、CRP高，而稳定期一般正常；但也有一些CTD，CRP不高，如在SLE中ESR可高，但如没有合并赶感染，CRP一般应正常。,补体,补体（complement）：是正常新鲜血清中
17、存在的一组具有酶活性的球蛋白，在免疫反应和炎症反应中具有重要功能，活性不稳定，加热56C 30分钟即被灭活。,补体经典（传统）激活途径 1.激活剂 Ag-Ab复合物( IgG、IgM )2.参与成分 C1C93.激活过程（三个阶段）识别阶段 活化阶段 膜攻击阶段,补体,1.在临床上同时测定总补体活性CH50以及补体成份C3、C4可以反映补体功能、筛查补体缺陷并且评估补体的经典激活途径和旁路激活途径的活性。2.免疫复合物形成导致补体由经典途径激活时CH50、C3、C4均下降，而补体经旁路途径激活时CH50、C3降低，C4水平则保持正常。3.血清中补体C3含量最多，C3活性增高或减低与CH50相似
18、，但更为敏感。,补体临床意义,1.与低补体血症有关的主要是SLE，尤其是急性SLE、活动性狼疮性肾炎、中枢狼疮等，以CH50以及C3水平最为敏感，病情控制后补体可逐步回复到正常水平。2.此外，有关节外表现或类风湿因子滴度很高的RA、冷球蛋白血症、系统性血管炎(尤其是结节性多动脉炎、 荨麻疹性血管炎)等亦可出现低补体血症。3.其它与低补体血症有关的疾病还有链球菌感染后的肾小球肾炎和膜增殖性肾小球肾炎以及感染性疾病，如亚急性细菌性心内膜炎、细菌性脓毒症(肺炎球菌，革兰氏阴性菌)、病毒血症(尤其是乙型肝炎)、寄生虫感染等。,血清铁蛋白,1.定义：血清铁蛋白（SF）是由蛋白质外壳即去铁蛋白和Fe3+形
19、成的复合物。肝是合成铁蛋白的主要场所。2.参考值：男性15-200ug/L； 女性为12-150ug/L。3.SF是机体内缺铁的早期指标，也是肿瘤标志物及急性时相反映蛋白，见于：肿瘤、炎症、肝胆疾病、AOSD等。.,血清铁蛋白临床意义,1. SF升高10倍以上有助于成人Still病的诊断2. 对“不明原因发热”的病人,检测血清铁蛋白。3. 成人斯蒂尔病（AOSD）是一组病因和发病机制不明， 高热、一过性皮疹、关节炎或关节痛为主要临床表现， 并有外周血白细胞升高的全身性综合征,抗风湿的治疗措施,药物非甾体抗炎药、镇痛药、肾上腺皮质激素、慢作用药(控制病情药)、植物药、生物制剂。干细胞移植免疫吸收基因疗法,
