1、乳腺癌诊治现状,湘雅一附院 王必成,乳腺癌是女性中常见的恶性肿瘤，全球每年约有120万妇女患乳腺癌，50万人死于乳腺癌。我国虽属乳腺癌低发地区，但随着生活水平的提高和家庭人口的简单化，近几年有明显上升的趋势。,流行特点:地区性 全球范围，北美、北欧是乳腺癌的高发地区，亚、非及拉美地区是发病率较低的地区。在国内，沿海大城市的发病率及死亡率高于内陆地区。,人群分布本病的绝大多数是女性，男性乳腺癌仅占乳腺癌的1左右。年龄分布30岁内少见，4550岁的发病率较高，绝经后发病率继续上升，到70岁达到最高峰。,病因因素 1. 初潮年龄12岁(初潮年龄推迟1岁，乳腺癌的危险度减少20%)2. 绝经年龄55岁
2、(40年以上月经史者比30年以下月经史者发生乳腺癌的几率增加一倍。)3. 周期间隔(会减低乳腺癌的危险性)4. 初产年龄第一胎30岁 5. 哺乳史(减低乳腺癌的危险性),家族聚集性 家属一级亲属中有乳腺癌者，其发生乳腺癌的危险性较正常人群高23倍，危险性又与家属成员中乳腺癌发生年龄及是否患双侧乳腺癌有关。,乳腺癌患者易感基因 BRCA1和BRCA2 调节细胞生长、分化 显性相关突变频率0.33%,(5%)与25%乳腺癌患者联锁女性BRCA1突变携带者:87%终身危险度:20%,40岁; 51%,50岁; 87%,70岁,乳腺良性疾病 尚无证据证明，乳腺良性病变是癌前病变，良性病变中乳腺癌发病率
3、高可能因良性病变增加致癌物质的易感性；也可能二者有共同的危险因素。 Kodlin报告2900例病理证实的乳腺纤维瘤的妇女，随访发现患乳腺癌的危险性增加6倍。,激素替代疗法,美国绝经期妇女约20应用激素替代疗法。2001年的总费用为20.75亿美金。美国国立癌症研究所（NCI）对46355名绝经后的妇女进行了跟踪随访发现：应用雌激素替代治疗的前几年患乳癌的危险性每年增加1，雌孕激素联合应用的危险率为8，治疗3年后其患乳癌的危险率将达24以上。,饮食及肥胖乳腺癌的发病率及死亡率与人均消耗脂肪量有较强的相关。可能与脂肪组织分泌的雄烯二酮转变为雌酮有关。,乳腺癌的诊断手段,普查和自查影像学生物学病理学
4、,普查和自查,1960年New York 乳癌普查小组对30000名正常妇女进行了乳腺钼靶X片普查，并持续10年随访，结果： 50岁组死亡率下降了30，转移率减少了1/3（比正常人群早诊断2年）。2.5cm者效果更理想。,术中冰冻诊断,准确性高，几乎无假阳性，可观察肿瘤边缘，最困难是乳头状增生病变鉴别。 1cm以上肿瘤可做冰冻，2mm的转移灶）2) ER和/或PR阳性及HER-2阳性肿瘤0.61.0cm,中/低分化或有脉管瘤栓、核分级高和组织学分级高等不良预后因素或肿瘤1cm,术后辅助化疗指征,3）ER和/或PR阳性及HER-2阴性肿瘤0.61.0cm,中/低分化或有脉管瘤栓、核分级高和组织学
5、分级高等不良预后因素，或肿瘤1cm指南推荐进行21基因检测，如RS评分为中或高复发评分，则推荐进行化疗4）ER和PR阴性肿瘤0.5cm，或微转移但pN1mi（腋窝淋巴结转移灶2mm）（无论HER-2阳性或阴性）,术后辅助化疗指征,5）ER和PR阴性肿瘤0.61.0cm考虑化疗（无论HER-2阳性或阴性）6）组织学类型为管状癌或粘液癌时，则分两种情况，ER和/或PR阳性时如淋巴结阳性则考虑化疗否则不考虑化疗，ER和/或PR阴性，则按上述受体阴性乳腺癌处理。,辅助化疗,除预后极好：DCIS，T1cm术后化疗都受益常用化疗方案 CMF、FEC、 FEC-T、TAC含蒽环类方案优于CMF含紫杉醇的方案
6、优势化疗Herceptin的疗效优于单纯化疗大剂量化疗的降温,术后辅助化疗的原则,1）化疗时间要早，尽量在术后周内进行。2）联合用药，由于没有观察指标，应根据循证医学结果采取成熟的化疗标准方案、标准剂量和标准疗程。3）争取达到足够的剂量强度。4）用药时限：一般4-6周期,晚期乳腺癌的化疗,晚期乳腺癌化疗的目的是改善患者的生活质量，延长生存期。药物选用原则1）辅助治疗仅用内分泌治疗而未用化疗的患者可以选择CMF（CTX/MTX/5-FU）或CAF（CTX/ADM）/AC（ADM/CTX），不过目前临床上已很少见到。2）辅助治疗未用过蒽环类和紫杉类化疗的患者首选AT方案（蒽环类联合紫杉类），如CM
7、F辅助治疗失败的患者；部分辅助治疗用过蒽环类和/或紫杉类化疗，但临床未判定耐药和治疗失败的患者也可使用AT方案。,3）蒽环类辅助治疗失败的患者，可以选择的方案有：XT（卡培他滨联合多西他赛）和GT（吉西他滨联合紫杉醇）方案。4）紫杉类治疗失败的患者，目前尚无标准方案推荐，可以考虑的药物有卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨和铂类，采取单药或联合化疗。,值得注意的是选择化疗方案时，目前指南推荐根据HER2是否过度表达分为含曲妥珠单抗(赫赛汀)的方案与不含曲妥珠单抗的方案。,乳腺癌分子靶向治疗,Herceptin (赫赛汀),HER2在乳癌的发生、发展、治疗和预后方面都起重要作用位于染色体17q21，编码
8、185kDa的跨膜蛋白1525病人HER2基因扩增（高表达）HER2高表达病人预后差：中位生存期高表达组3年；正常表达组67年HER2高表达病人的分化程度差、内分泌治疗不敏感。但对阿霉素敏感。HER2高表达病人可能对紫杉醇类也相对敏感。,Herceptin (赫赛汀),人源AntiHER2抗体（5鼠源）单药有效率1520应避免与蒽环类药物联合（心脏毒性）与化疗联合效果良好 协调作用：铂类、多西紫杉醇、诺维本 迭加作用：阿霉素、紫杉醇 拮抗作用：5FUTaxotereHerceptin治疗MBC有效率4565主要毒副反应：心脏毒性、一过性发热、肌肉酸痛、恶心。,乳腺癌内分泌治疗,内分泌治疗的分类
9、,非药物治疗：手术 切除卵巢、肾上腺、垂体 放疗 照射双侧卵巢药物治疗：竞争性治疗 添加性治疗 抑制性治疗,乳腺癌内分泌治疗的依据,激素依赖性肿瘤：正常乳腺发育需要雌、孕、雄性激素的协调作用。乳腺发生癌变后可保留部分或全部激素受体功能，影响肿瘤细胞的生长繁殖。促进乳癌细胞生长的主要激素是雌二醇（E2），其次是雌酮（E1）。乳腺癌具有将E1转化成E2的酶系统，使病人的E2水平异常增高。内分泌治疗的目的就是要降低或消除体内雌激素水平。,激素类药物的作用,垂体卵巢肿瘤 雄肝脏、肌肉 雌激素 激(肾上腺)脂肪 芳香化酶 素 受体 肿瘤细胞GnRH类似物 三苯氧胺 甲孕酮 芳香化酶抑制剂 （肝 还原酶）
10、,LHRH类似物,与LHRH促性腺激素释放激素,竞争腺垂体的LHRH受体，减少促黄体素（LH）和促卵泡素（FSH）的分泌，从而使雌激素水平降低。适应证：绝经前或围绝经期的病人有效率：绝经前3250（ER病人疗效 较好） 绝经后10，不如其它内分泌药 物,抗雌激素药物,三苯氧胺（ Tamoxifen） 与雌二醇竞争受体形成的Tam受体复合物可以降低癌细胞的活性作用，使肿瘤细胞停滞于G1期，减少S期比例。适应证：ER阳性的病人 ER阳性的病人有效率5070 ER阴性的病人有效率510副作用：血栓形成 约3 子宫内膜癌 约0.5 短时间恶心和潮热，一过性血小板减少,TAM治疗早期乳癌的前瞻性研究Th
11、e Lancet 1998;351:1451-67 EBCTCG,总结29892名病人的治疗后随访10年结果表明：早期乳腺癌病人辅加三苯氧胺治疗后，无病生存时间及总存活时间都延长；无论肿瘤体积如何，都可提高存活率、减少局部复发。用三苯氧胺治疗2年以上，则乳腺癌的复发年危险度下降38，总死亡年危险度降低17。同时降低了对侧乳癌的发生。,TAM治疗早期乳癌的前瞻性研究The Lancet 1998;351:1451-67 EBCTCG,用药1，2，5年，其复发危险性降低的比例分别为21、28和50（P0,00001）因此，推荐TAM的最佳给药时间为5年,芳香化酶抑制剂 1,芳香化酶：是细胞色素P4
12、50酶的一种，是绝经后妇女体内出产生雌激素的关键酶。该酶广泛存在于卵巢、肝、肌肉、脂肪和肿瘤组织中，催化雄烯二酮和睾丸酮等雄性激素转化成雌二醇和雌酮。绝经后妇女的雌激素70以上来自肾上腺产生的雄激素前体经芳香化酶作用而生成。芳香化酶抑制剂能阻断9598的芳香化酶活性，从而降低体内雌激素水平。其降低水平与作肾上腺切除相同，因此，芳香化酶抑制剂又称“ 药物肾上腺切除”。,芳香化酶抑制剂,药物：氨鲁米特（Aminnoglutethimide） 兰他龙（Lentalon） 来曲唑（Letrozole Femara） 瑞宁得（Anastrozole） 依西美坦（Exemestane）适应证：绝经后病人有
13、效率：3040,绝经前早期乳腺癌术后辅助内分泌治疗,先用TAM 23 年, 如进入绝经后可以改用芳香化酶抑制剂。如果TAM 23 年后依然未绝经, 可以继续使用TAM至5 年, 如5 年进入绝经后, 再用5 年来曲唑作为后续强化治疗。对部分不适合用TAM治疗或有高危复发转移因素的绝经前患者, 可以考虑在卵巢去势后使用芳香化酶抑制剂作为辅助治疗。药物性卵巢去势联合芳香化酶抑制剂作为辅助治疗的研究正在进行。,绝经后激素受体阳性内分泌治疗原则,术后5 年阿那曲唑或来曲唑; TAM 23 年后, 再序贯使用23 年依西美坦或阿那曲唑; TAM 5 年后, 后续强化使用来曲唑5 年; 各种原因不能承受芳香化酶抑制剂治疗的患者, 仍然可以用TAM 5 年。,绝经的判定有几条明确的定义,双侧卵巢切除( 或有效的放疗去势) 术后; 年龄60 岁以上; 年龄60 岁以下, 没有接受化疗、TAM、托瑞米芬和抑制卵巢功能治疗, 自然停经12 个月以上, 且血E2、FSH 达到绝经后水平;,年龄60岁以下, 接受TAM、托瑞米芬治疗, 血E2、FSH达到绝经后水平; 正在接受LH- RH 类似物或激动剂治疗的患者无法判定是否绝经; 正在接受辅助化疗的绝经前妇女, 停经不能作为判断绝经的依据。,谢谢！,
