1、1,第一章 生物药物概论 Introduction of Biopharmaceutics,1药物 Medicine(remedy) 用于预防、治疗或诊断疾病或调节机体生理功能、促进机体康复保健的物质，有4大类：预防药、治疗药、诊断药和康复保健药。2药品 Drug 直接用于临床的药物产品，是特殊商品。 药品应规定有适应症、用法与用量和疗程，说明毒副反应。还要有使用有效期，过期药品不准使用。一定剂型和规格的药物并赋予一定的形式（如包装），而且经过有关部门的批准，有明确的作用用途，才是药品。从本质看二者一样都具有相同的属性。但二者也有差别，比如在实验室里正在研究的药物就不能叫药品。,2,3中国的三
2、大药源：,中国药典2005年版分一部、二部和三部。药典一部收载药材及饮片、植物油脂和提取物、成方制剂和单味制剂等；药典二部收载化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品以及药用辅料等；药典三部收载生物制品，首次将中国生物制品规程并入药典。,化学药,中药,生物药,生化药物微生物药物生物制品,3,生物制品（biologics），一般指的是用微生物（包括细菌、噬菌体、立克次体病毒等），微生物代谢产物，动物毒素，人或动物的血液或组织等加工制成的预防，治疗和诊断特定传染病或其他有关疾病的免疫制剂，主要指菌苗、疫苗、毒素、应变原与血液制品等。我国新生物制品审批办法对生物制品定义如下：生物制品是应用普通的或以基
3、因工程，细胞工程、蛋白质工程、发酵工程等生物技术获得的微生物、细胞及各种动物和人源的组织和液体等生物材料制备，用于人类疾病预防、治疗和诊断的药品。,生物药物 Biopharmaceutics,是以生物体、生物组织或其成份为原料（包括组织、细胞、细胞器、细胞成分、代谢、排泄物）综合应用生物学、物理化学与现代药学的原理与方法加工制成的药物。,5,生物药物（biopharmaceutics）是利用生物体、生物组织、细胞或其成分，综合应用生物学与医学、生物化学与分子生物学、微生物学与免疫学、物理化学与工程学和药学的原理与方法加工制造而成的一大类用于预防、诊断、治疗和康复保健的制品。广义的生物药物包括以
4、动物、植物、微生物和海洋生物为原料制取的各种天然生物活性物质及其人工合成或半合成的天然物质类似物，也包括应用生物工程技术（基因工程、细胞工程、酶工程与发酵工程）制造生产的新生物技术药物（new biotech drug）。,6,现代生物药物分四大类：,（1）重组DNA药物（又称基因工程药物）（2）基因药物：以遗传物质DNA、RNA为物 质基础制造的药物 一般把采用DNA重组技术或单克隆抗体技 术或其他生物技术制造的蛋白质、抗体或核 酸类药物统称为生物技术药物(biotech drug)， 在我国又统称为生物制品。（3）天然生物药物（4）合成或半合成生物药物,7,基因工程药物: 指应用基因工程和
5、蛋白质工程技术制造的重组活性多肽、蛋白质及其修饰物.基因药物: 这类药物是以基因物质（RNA或DNA及其衍生物）作为治疗的物质基础，包括基因治疗用的重组目的DNA片段、重组疫苗、反义药物和核酶等。,1.重组DNA药物,2.基因药物,生物技术药物,3.天然生物药物,生化药物,微生物药物,海洋药物,4.合成半合成生物药物,9,第一节 生物药物的研究范围,一、生物药物的发展简史1. 传统生物制药技术阶段（Traditional biopharmaceutics）指从生物材料粗加工制成粗制剂阶段。（1）公元4世纪葛洪肘后良方 海藻治瘿病（2）公元631682，孙思邈 羊肝治“雀目”（3）神农，用蟾酥治
6、疗创伤,2. 近代生物制药发展阶段 （Recent Biopharmaceutics）（1）脏器制药与微生物制药时期 20世纪20年代：胰岛素、甲状腺素、EAA、EFA、Vit C 20世纪40年代：青霉素 20世纪50年代：皮质激素、垂体激素 20世纪60年代：酶制剂、维生素（2）生化制药工业时代 60年代后，生物分离工程技术 与设备广泛应用。生化产品达 600多种。,11,3. 现代生物制药阶段（Modern Biopharmaceutics） 特点是以基因工程为主导，包括细胞工程、发酵工程、酶工程和组织工程为技术基础。,1982.10重组Ins上市，迄今已有166多种生物技术药物投放市场
7、，369种进入三期临床，760多种进入I-II期，2600多种处于临床前研究。,12,第二节生物药物的性质与类别,一、生物药物的特性（Characterization of Biopharmaceutics）（一）药理学(pharmacology)特性： 1、活性强: 体内存在的天然活性物质。 2、治疗针对性强,基于生理生化机制。 3、毒副作用一般较少，营养价值高。 4、可能具免疫原性或产生过敏反应。,13,(二)、理化特性： 1. 含量低、杂质多、工艺复杂、收率低、技术要求高； 2. 组成结构复杂，具严格空间结构，才有生物活性。对多种物理、化学、生物学因素不稳定。 3. 活性高，有效剂量小，
8、对制品的有效性，安全性要严格要求（包括标准品的制订）。,14,二、生物药物的类别,（一）天然生物药物 1微生物药物 microbial medicine（1）抗生素（2）酶抑制剂（3）免疫抑制剂,15,微生物药物：微生物药物是一类特异的天然有机化合物，包括微生物的次级代谢产物，初级代谢产物和微生物结构物质，还包括借助微生物转化（microbial transformation）产生的用化学方法难以全合成的药物或中间体。抗生素类药物：抗生素是生物（微生物、植物、动物）在其生命活动中产生的，具有抗感染和抗肿瘤作用，在低浓度下能选择性地抑制多种生物功能的有机化学物质。 微生物的初级代谢产物：初级代谢
9、产物是指微生物通过代谢活动所产生的、自身生长和繁殖所必需的物质,如氨基酸、核苷酸、多糖、脂类、维生素等。 微生物的次级代谢产物：次级代谢产物是指微生物生长到一定阶段才产生的化学结构复杂、对该生物无明显生理功能,或并非是微生物生长和繁殖所必需的物质,如抗生素、毒素、激素、色素等。,2生化药物（含海洋药物）（1）氨基酸类药物（2）多肽类药物（3）蛋白质类药物（4）酶类药物（5）辅酶类药物（6）核苷酸与核酸类药物（7）多糖类药物（8）脂类药物 天然生化药物是指从生物体（动物、植物和微生物）中获得的天然存在的生化活性物质，其有效成分和化学本质多数比较清楚 。,（二）生物技术药物（新生物制品） 1. D
10、NA重组药物（DNA recombinant medicine）基因工程与蛋白质工程药物（1）细胞因子干扰素(IFN)类药物（2）细胞因子白介素类和肿瘤坏死因子（3）造血功能药物（4）生长因子类药物（5）重组蛋白和多肽类激素（6）心血管病治疗剂与酶制剂（7）重组疫苗与治疗性抗体,18,基因工程(genetic engineering)是将不同来源的基因(DNA分子)，按预先设计的蓝图， 在体外构建杂种DNA分子， 然后导入活细胞， 以改变生物原有的遗传特性、获得新品种、 生产新产品。蛋白质工程(protein engineering)是利用基因工程手段，包括基因的定点突变和基因表达对蛋白质进行
11、改造，以期获得性质和功能更加完善的蛋白质分子。,19,2. 基因药物（gene medicine）(1)基因治疗(2)反义核酸药物,第三节 生物药物的发展与展望,1生物技术药物研究进入蛋白质工程药物时代 第一代重组药物：一级结构与功能和天然活性蛋白质完全一样； 第二代重组药物：对天然产物表达物进行简单修饰，如PEG化或糖基化； 第三代重组药物时代：蛋白质工程药物，在DNA水平上，合理设计、改造、创制新型治疗蛋白。目的是提高活性；减少或消除毒副作用；提高体内外稳定性；产生新的功能特性。如：快速Ins，B9-SerB9-Asp, B27-Thr B27-Glu 长效Ins, B21-AsnB21-
12、Gly, B-C末端加入2个Arg，PI由pH5.4pH6.8,21,2. 治疗性抗体发展迅猛 FDA已批准17种治疗性抗体，在抗肿瘤、治疗风湿性关节炎，防止感染、抗血小板凝集等方面疗效突出。在369种进入临床试验的生物技术药物中有75种是抗体类产品。如抗TNF嵌合抗体，TNF-R-Fc融合蛋白。,22,抗体人源化分为（1）嵌合抗体：用人源抗体恒定区替换鼠源抗体恒定区，保留抗体可变区。 （2）人源化抗体:可变区中仅CDR（互补决定区）为鼠源，其FR(框架区)及恒定区均来自人源。,23,3. 哺乳动物细胞表达产物所占比重快速增加 2000年已批准创新生物技术药物：酵母表达产品2种，E.coli表
13、达产品4种，分子量均在3.5KDa6KDa,表示它表达多肽有优势，而通过动物细胞表达系统22种（包括抗体、酶、凝血因子）如：TNKase(组织纤溶酶原激活剂,t-pA突变体）；EPO（促红细胞生成素),24,4、RNA干涉（RNAi）RNA interference 是指在生物体细胞内，dsRNA(双链RNA)引起同源mRNA的特异性降解，因而抑制相应基因表达的过程。 一种转录后水平的基因沉默 生物体内普遍存在 抵御外在感染的重要保护机制,25,siRNA (small interfering RNA) ：是一种小RNA分子（21-25核苷酸），由Dicer（RNAase 家族中对双链RNA具
14、有特异性的酶）加工而成。siRNA是siRISC (RNA-induced silencing complex,由核酸内切酶、核酸外切酶、解旋酶等构成，作用是对靶mRNA进行识别和切割）的主要成员，激发与之互补的目标mRNA的沉默。,26,RNAi引发的基因沉默机制,RNAi引发的基因沉默机制,Gisela Storz, Science, 296(5571):1263-1265, 2002.,ssRNA: 单链RNAdsRNA: 双链RNA,RdRP: 依赖RNA的RNA聚合酶,Dicer:RNAase 家族中对双链RNA具有特异性的酶）,RISC: RNA-induced silencing complexRNA诱导的沉默复合体,27,5、基因治疗剂： DNA疫苗与基因药物发展迅速，将功能基因与表达载体重组，导入人体细胞，使其在体内表达活性蛋白，产生免疫或治疗作用。已研究成功乳腺癌DNA疫苗（可能对病毒性肿瘤均可获得成功），还有黑色瘤基因治疗也取得突破（使病人晚期肿瘤消失），将病人的T-cell分离出来，用肿瘤抗原受体基因改造T-cell，再注入人体，可以对黑色素瘤产生有效清除作用。,
