1、婴幼儿黄疸诊治中的热点问题,郑州大学第三附属医院儿科王西阁,一、新生儿黄疸,生理性黄疸2001年“新生儿黄疸干预推荐方案”提出了若干补充意见，其中包括新生儿黄疸干预标准、干预方法认为，非结合胆红素转变为结合胆红素的代谢过程是在生后逐渐发育成熟的。人类初生时胆红素产量大于胆红素排泄量，几乎我国所有的新生儿都会出现“暂时性胆红素升高”。传统称为“新生儿生理性黄疸”。对于胆红素值是否正常要结合新生儿生后的时间进行分析，不宜以某一固定数值表述。出生后出现的暂时性血清总胆红素增高的峰值受种族、G6PD缺陷、等遗传因素、与头颅血肿、脓毒血症等非遗传因素影响。阐述了中国新生儿黄疸的特点。,新生儿黄疸诊疗原则
2、的专家共识 中华儿科杂志编辑委员会 中华医学会儿科学分会新生儿组2010.9 48(9)新生儿黄疸诊疗原则的专家共识解读 中华儿科杂志编辑委员会 中华医学会儿科学分会新生儿组2010.9 48(9),胆红素值？胆红素正常值：221uml/L?是否处理？怎么处理？过度医疗？ 胆红素脑病胆红素值？认识不足延误病情,美国儿科学会最新新生儿黄疸诊疗指南 实用儿科临床杂志2006.7.21（14）我国新生儿黄疸诊治现状和面临的挑战 中国新生儿杂志2009. 29（4）,美国儿科学会最新新生儿黄疸诊疗指南 于2006年制定了新生儿黄疸干预流程图，见下页图 我国新生儿黄疸诊治现状和面临的挑战 2009年对新
3、生儿生理性黄疸和病理性黄疸的诊断问题阐述了其诊断标准、诊断名称，还有干预标准。 黄疸的治疗包括光疗、药物治疗（肝酶诱导剂、阻止胆红素重吸收的要物活性炭、中药三黄汤、茵栀黄口服液或注射液等、锡卟啉、白蛋白、免疫球蛋白。）、换血、基因治疗,关于新生儿黄疸诊疗问题的思考和建议 中华儿科杂志2010.9.48（9）,关于新生儿黄疸诊疗问题的思考和建议 2010提出我国是一个发展中的国家，不同地区的经济发展和医疗资源极不均衡。 目前对于新生儿黄疸的诊疗存在着两种特殊的状态，一方面出于对高胆红素血症导致高胆红素脑病和核黄疸的担心及顾虑而出现过度诊断和过度治疗的现象。 另一方面，对形成高胆红素脑病的影响因素
4、认识不足，以及对新生儿出生早期胆红素监测不足而出现延误诊断并因未能及时治疗而导致核黄疸。,二、母乳性黄疸,排他性诊断，排除病理性黄疸,三、婴儿肝炎综合症,感染：以病毒感染最多见，包括甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、巨细胞病毒、风疹病毒、埃可病毒、腺 病毒、水痘病毒和EB病毒等。在我国，以巨细胞病毒（CMV）感染引起者较多见，约占本综合征的40%-80%。遗传性代谢缺陷：糖、脂、氨基酸、胆酸等肝内胆管及间质发育障碍：其他：药物中毒等,临床类型,一般可分两型。1.肝炎型：胃肠道症状一般较为明显，可有纳差，恶心、呕吐、腹胀、腹泻，大便色泽正常或较黄。黄疸轻至中度，肝脏轻度到中度肿大，质地一
5、般偏硬或中等硬度。随病情好转黄疸逐渐消退，肝脏回缩。少数患儿表现为急性重症或亚急性重症肝炎，黄疸进行性加重，有明显的精神神经症状和出血倾向，以及多系统功能衰竭，预后恶劣。2.淤胆型：黄疸较深，持续较久，大便浅黄或呈白陶土色。肝脏进行性肿大，质地中度到重度坚硬。由于胆汁淤积，十二指肠胆汁量减少或缺乏，常伴发脂肪泻、脂溶性维生素吸收障碍、生长停滞及出血。若病情进一步恶化，导致胆汁性肝硬化。,其他临床表现由于病因不同，又有下列不同的临床特点。 1）发病年龄：婴肝征多见于6个月以内，尤其3个月内最为多见。巨细胞病毒、风疹病毒和弓形虫等感染出生后不久即可发生；甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒等感染可出现晚些；
6、细菌感染在新生儿或幼小婴儿时出现；半乳糖血症、酪氨酸血症进食母乳后即可逐渐出现；果糖不耐症则在进食果糖后才出现。2）脾脏肿大：3）营养障碍：重者常伴蛋白质-热量不足，淤胆型常伴脂溶性维生素缺乏。4）其他伴同征象：神经系统损害见于先天性巨细胞病毒、风疹病毒、弓形虫感染和半乳糖血症等。先天性心脏病见于风疹、巨细胞病毒和弓形虫感染。白内障见于风疹、半乳糖血症。朗汉细胞性组织细胞增多症等时则有发热、皮疹等。,肝功能检查,1）血清胆红素血中结合胆红素和非结合胆红素值均升高，常以结合胆红素升高为主。2）血清丙氨酸转氨酶（ALT）升高程度不一，与肝细胞损害程度有关，当病情恢复时逐渐降至正常。3）血清-谷氨酰
7、转肽酶（-GT）、5-核苷酸酶（5-NT）、碱性磷酸酶（AKP）和血清胆汁酸等检查，在伴有胆汁淤积时明显升高。4）凝血酶原时间能早期反映肝脏功能，当肝细胞损害时凝血酶原时间显著延长。 （二）病原学检测1）病毒感染标记物检查如血抗HAV-IgM检查有无甲型肝炎病毒感染；血清HBsAg、HBV-DNA检查有无乙型肝炎病毒感染；血清抗CMV-IgM和血清抗EBV-IgM检查有无巨细胞病毒和EB病毒感染。在新生儿因为产生IgM抗体的能力较弱，因而会有假阴性存在。此外进行尿液CMV培养，能提高诊断率。2）细菌培养血培养和中段尿培养以发现有无败血症和泌尿系感染。3）血抗弓形虫抗体检查以发现弓形虫感染。,（
8、三）代谢病筛查如测尿液中的还原物质和空腹血糖、半乳糖值以发现半乳糖血症、果糖不耐症或糖原累积病。测血清1-AT值以发现1-AT缺乏症等。（四）影像学检查作肝脏超声、CT或MRI检查或经皮胆管选影可发现肝内胆管发育障碍。,婴肝征和胆道闭锁症除有不同的临床表现外，下列检查可资鉴别。1）血清胆红素值动态变化2）十二指肠液颜色和胆红素含量动态观察:婴肝征时一般有如下几种变化：典型黄色液体，胆红素浓度较高；淡黄色液体，胆红素浓度较低；黄-浅白液体交替，胆红素浓度随之变化；一过性白色液体，胆红素缺如，当肝细胞炎症减轻时转为黄色。胆道闭锁者十二指肠液呈白色，胆红素缺如大便白色。3）胆囊大小动态观察婴肝征者有
9、此动态变化，而胆道闭锁者则无。4）肝穿刺作活组织检查:5）剖腹探查。,预防治疗,病因复杂，预防较为困难。阻断母婴传播乙肝病毒，可防止由HBV引起的婴肝征发生。（一）一般治疗1.护肝退黄：茵桅黄5-10ml/次，加于50ml葡萄糖液中，每日静注一次；大黄0.5g/kg，每日泡服；白蛋白按每次1g/kg静注，每1-2日1次。也可以口服茵栀黄口服液。2.出血倾向：防治可先用维生素K、新鲜血静注，或凝血酶原复合物（凝血因子、）溶于5ml注射用水中静注。3.营养：适当的营养供给对肝脏的修复极其重要，若营养供给过多与不足都对肝脏不利。4.补充适量脂溶性：维生素对淤胆型者尤为必要，维生素K110mg，每2周
10、静滴一次；维生素E10mg/kg（总量不超过200mg），每2周一次肌注；维生素A10万IU，每2个月一次肌注；维生素D30万-60万U，每月一次肌注。,（二）病因治疗1）若为CMV感染，可用更昔洛韦每次5mg/kg静滴（1h以上），一日2次，每次隔12h，一般疗程2-4周，注意骨髓抑制等副作用。2）某些遗传性代谢缺陷病如半乳糖血症应停用一切奶类和奶类制品，改用豆浆及蔗糖喂养；酪氨酸血症给予低苯丙氨酸、低酪氨酸饮食。（三）肝移植对遗传代谢性、肝纤维化等引起者有条件时可予以肝移植治疗。,四、巨细胞性肝炎,人巨细胞病毒（human cytomegalovirus ，HCMV），正式命名为人疱疹病毒
11、5型（human herpes virus 5，HHV-5），其感染在我国极其广泛，一般人群HCMV抗体阳性率86%96%，孕妇95%左右，婴幼儿期为60%80%，原发感染多发生于婴幼儿时期。HCMV具有潜伏-活化的生物学特性，一旦感染将持续终身。虽然HCMV是弱致病因子，对免疫功能正常个体并不具有明显致病性，绝大多数表现为无症状性感染；但是，HCMV是引起病理性和生理性免疫功能低下人群，包括发育性免疫缺陷的胎儿和新生儿发生疾病的常见病源，也是导致艾滋病、骨髓抑制患者严重疾病和增加病死率的重要病因之一。,二十余年来，我国儿科对儿童HCMV疾病进行了大量研究，取得丰富经验。中华医学会儿科学分会感
12、染消化学组于1995年拟定小儿巨细胞病毒感染诊断方案（试行稿），1999年修订为巨细胞病毒感染诊断方案，为指导临床医生正确认识HCMV感染、深入其临床研究和开展防治工作做出积极贡献。,HCMV的致病性,HCMV感染细胞主要有两种类型：产毒性感染（productive infection ）：临床也称活动性感染。感染细胞内有病毒复制，可有核内包涵体，可致细胞病变和溶解破坏；潜伏感染（latent infection ）：不能分离到病毒和检出病毒复制标志物（病毒抗原和基金转录产物），仅能检出HCMV DNA。两种类型在机体特定条件下可互相转换。,HCMV的致病性,HCMV的细胞嗜性非常广泛：上皮细
13、胞、内皮细胞和成纤维细胞是主要靶细胞；外周血白细胞是易感细胞；特殊实质细胞如脑和视网膜的神经细胞、胃肠道平滑肌细胞和肝细胞也能被感染，在某些情况下可导致有致病意义的细胞病变。唾液腺和肾脏是主要的排毒部位。,HCMV的致病性,HCMV的组织嗜性与宿主年龄和免疫状况密切相关。在胎儿和新生儿期，神经细胞和唾液腺对HCMV最为敏感，肝脾常受累。在年长儿和成人，免疫正常时，病毒感染多局限于唾液腺和肾脏，少数淋巴细胞；在免疫抑制个体，肺部最常被侵及，常造成全身感染。由于血脑屏障和血视屏障的防护作用，眼内和颅内HCMV感染主要见于先天感染和免疫缺陷者。,HCMV感染的临床分类,根据感染来源分类：原发感染（p
14、rimary infection ）初次感染外源性HCMV；再发感染（recurrent infection ）：包括内源性潜伏病毒活化（reactivation）或再次感染（reinfection）外源性不同病毒珠。无论有无症状，原发感染尤其是先天感染者可持续从唾液、尿液等体液中排病毒数年之久；再发感染者亦可间歇排病毒较长时间。,HCMV感染的临床分类,依据原发感染时间分为：先天感染（congenital infection ）于出生后14天内（含14天）证实有HCMV感染，为先天感染；围生期感染（perinatal infection ）:出生后14d内证实无感染，而于生后第312周内有感
15、染证据，通常经产道、母乳或输血等途径获得；生后感染（postnatal infection ）或获得性感染（acquired infection ）：在出生12周后经密切接触、输血制品或移植器官等水平传播途径获得。,HCMV感染的临床分类,据临床正像分为： 症状性感染（symptomatic infection ）：病变累及2个或2个以上器官系统时称全身性感染（systemic infection ），多见于先天感染和免疫缺陷者；或病变主要集中于某一器官或系统； 无症状性感染（亚临床感染）（asymptomatic infection ）：有HCMV感染证据但无症状和体征，或有病变脏器体征和（
16、或）功能异常。后者又称亚临床型感染（subclinical infection）。 需要强调的是，绝大多数儿童HCMV感染表现为无症状性感染。,儿童HCMV性疾病的诊断：,诊断依据：疾病高发人群：母亲孕期有原发感染或再发感染的新生儿；1岁以下的婴儿；艾滋病患儿；接受骨髓、干细胞或实体器官移植者；接受大剂量或长期免疫抑制剂或糖皮质激素治疗者；其他免疫抑制剂的患儿。,儿童HCMV性疾病的诊断：,临床特征：1.先天感染：常有多系统器官受损或以下一种或多种表现不同组合形式。黄疸（直接胆红素升高为主）和肝脾肿大常见。可有血小板减少性瘀斑，中枢神经系统受累如头小畸形、脑室扩大伴周边钙化灶、感音神经性耳聋、
17、神经肌肉异常、惊厥和视网膜脉络膜炎。外周血异常淋巴细胞（异淋）增多，脑脊液蛋白增高和肝功能异常。常见腹股沟斜疝等畸形。感音神经性耳聋发生率在症状性感染高达25%50%，无症状性感染可达10%15%，可呈晚发性或进行性加重。,儿童HCMV性疾病的诊断：,2.HCMV肝炎：多见于婴幼儿期原发感染者，可呈黄疸型或无黄疸型或亚临床型。有轻中度肝大和质地改变，常伴脾大；黄疸型常有不同程度胆汁淤积；血清肝酶轻中度升高。轻症有自愈性。,儿童HCMV性疾病的诊断：,3.HCNV肺炎：4.输血后综合症：5.单核细胞增多症样综合症（类传染性单核细胞增多症）：6.免疫抑制儿童的症状性感染：,病毒学证据,直接证据：在
18、血样本（全血、单个核细胞、血清或血浆）、尿及其他体液包括肺泡灌洗液（最好去脱落细胞）和病变组织中获得如下病毒学证据： 病毒分离：是诊断活动性HCMV感染的金标准，采用小瓶培养技术（shell vial assay ）检测培养物中病毒抗原可缩短检出时间； 电子显微镜下找巨细胞包涵体（阳性率低）； 免疫标记技术检测病毒抗原，如IEA、EA、pp65抗原等；,逆转录PCR法检测病毒特异性基因转录产物，阳性表明活动性感染； 实时荧光定量PCR法检测病毒特异性DNA载量。HCMVDNA载量与活动性感染呈正相关，高载量或动态监测中出现载量明显升高提示活动性感染可能。血清或血浆样本HVMV DNA阳性是活动
19、性感染的证据；全血或单个核细胞阳性时存在潜伏感染的可能，高载量支持活动性感染。在新生儿检出DNA是原发感染的证据。,病毒学证据,间接证据：主要来自特异性抗体检测。原发感染证据：动态观察到抗HCMVIgG抗体阳转；抗HCMVIgM阳性而抗HCMVIgG阴性或低亲和力IgG阳性。近期活动感染证据：双份血清抗HCMVIgG滴度4倍增高；抗HCMVIgG和IgM阳性。新生儿期抗HCMVIgM阳性是原发感染的证据。6个月以内的婴儿需考虑来自母体的IgG抗体；严重免疫缺陷者或幼婴可出现特异性IgM抗体假阴性。,诊断标准,临床诊断：具备活动性感染的病毒学证据，临床上又具有HCMV性疾病相关表现，排除现症疾病
20、的其他常见病因后可作出临床诊断。确定诊断：从活检病变组织或特殊体液如脑脊液、肺泡灌洗液内分离到HCMV病毒或检出病毒复制标志物（病毒抗原和基因转录产物）是HCMV疾病的确诊证据。,诊断标准,特殊部位HCMV DNA检测有临床诊断意义， 艾滋病患儿脑脊液内检出HCMV DNA可诊断中枢神经系统感染； 先天感染新生儿脑脊液内检出HCMV DNA提示神经发育不良预后； 眼玻璃体液检出HCMV DNA是HCMV视网膜炎的证据； 新生儿和免疫抑制个体血清或血浆HCMV DNA载量与HCMV疾病严重程度和病毒播散有正相关性。 羊水中检出病毒或复制性标志物提示宫内感染，但出生时需再次证实诊断。 出生2周后病
21、毒学检测不再能区分先天和围生期感染，诊断先天感染只能根据临床特征予以推测或利用出生时新生儿筛查干血点样本回顾性检测病毒基因。 因唾液和肾脏 是无症状性HCMV感染者常见排毒部位，但从这些组织中分离到病毒或检出病毒复制标志物需谨慎解释。,抗HCMV药物疗法,抗HCMV药物应用指征：抗病毒治疗对免疫抑制者是有益的；而免疫正常个体的无症状感染或轻症疾病无需抗病毒治疗。主要应用指征包括：符合临床诊断或确定诊断的标准并有较严重或易致残的HCMV疾病，包括间质性肺炎、黄疸型或淤胆型肝炎、脑炎和视网膜脉络膜炎（可累及黄斑而致盲），尤其是免疫抑制者如艾滋病患儿；移植后预防性用药；有中枢神经损伤（包括感音神经性
22、耳聋）的先天性感染，早期应用可防止听力和中枢神经损伤的恶化。,常用抗HCMV药物方案,更昔洛韦（ganciclovir ,GCV）为首个获准应用的抗HCMV药物，目前仍然为首选。需静脉给药，大部分以原药形式从肾脏排出，脑脊液浓度为血浆浓度的25%70%。儿童GCV药物动力学与成人相似，治疗方案参照国外儿科经验。诱导治疗：5mg/kg(静滴1h)，q12h，共23周；维持治疗：5mg/kg,1次/d，连续57d，总疗程34周。若诱导期疾病缓解或病毒血症、病毒尿症清除可提前进入维持治疗；若诱导治疗3周无效，应考虑原发或激发耐药，或现正疾病为其他病因所致；若维持期疾病进展，可考虑疾病进展，可考虑再次
23、诱导治疗；,常用抗HCMV药物方案,若免疫抑制因素未能消除则应延长维持疗程，采用5mg/kg,1次/d；或6mg/kg，每周5d；或序贯缬更昔洛韦口服，以避免疾病复发。 用药期间应监测血常规和肝肾功能，若肝功能明显恶化、血小板和粒细胞下降25109/L和0.5109或至用药前水平的50%应停药。粒细胞减少重者可给予粒细胞集落刺激因子以减轻骨髓毒性。有肾损伤者应减量，如肾透析患者剂量不超过1.25mg/kg，每周3次，在透析后用药。,常用抗HCMV药物方案,缬更昔洛韦（VGCV）：为GCV的缬氨酸酯，口服后在肠壁和肝脏代谢未活化型GCV，生物利用度62.4%，于2000年获准用于治疗18岁以上艾
24、滋病患者CMV视网膜炎和移植患者预防用药。在先天感染新生儿的期临床研究显示，单剂16mg/kg，每天2次与静脉用6mg/kg更昔洛韦等效。成人900mg相当于静注GCV5mg/kg，诱导治疗900mg，2次/天，持续21天；维持治疗900mg，1次/天，每周2次。肾功能不全者剂量酌减。需与食物同服，不易嚼碎。主要副作用有胃肠反应、骨髓抑制和眩晕、头痛、失眠等。,常用抗HCMV药物方案,缬更昔洛韦（VGCV）：为GCV的缬氨酸酯，口服后在肠壁和肝脏代谢未活化型GCV，生物利用度62.4%，于2000年获准用于治疗18岁以上艾滋病患者CMV视网膜炎和移植患者预防用药。在先天感染新生儿的期临床研究显
25、示，单剂16mg/kg，每天2次与静脉用6mg/kg更昔洛韦等效。成人900mg相当于静注GCV5mg/kg，诱导治疗900mg，2次/天，持续21天；维持治疗900mg，1次/天，每周2次。肾功能不全者剂量酌减。需与食物同服，不易嚼碎。主要副作用有胃肠反应、骨髓抑制和眩晕、头痛、失眠等。,常用抗HCMV药物方案,膦甲酸（foscarnet FOS或PFA）为焦磷酰胺类似物，能抑制病毒DNA聚合酶活性。于1991年获准应用。需静脉用药，主要经尿液排泄；能迅速分布于脑脊液。主要副作用是肾毒性。儿童一般作为替代用药，特别是单用GCV仍出现疾病进展时，可单用或与GCV联用。国外介绍儿童参照成人方案：
26、诱导治疗：60mg/kg，每8小时一次（持续静滴1小时），连用23周；免疫抑制者需维持治疗：90100mg/kg，1次/d。维持期间疾病进展，则再次诱导或与GCV联用。,抗病毒疗效评估,临床评估：HCMV疾病的症状、体征和脏器功能改善。病毒学评估：病毒特异性抗原和病毒滴度定量分析有助于评估抗病毒疗效。监测血清或血浆或全血HCMV DNA载量动态变化可用于确定抗病毒疗效和进一步鉴定耐药毒株。由于患儿症状缓解后尿液和唾液中HCMV DNA可长时间内持续存在，故这些 样本的病毒DNA检测不宜用于评估抗病毒疗效。,HCMV感染的预防,1.一般预防：避免暴露是最主要的预防办法。医护保健人员按标准预防措施
27、护理HCMV感染婴儿，手部卫生是预防的主要措施；使用HCMV抗体阴性血制品或洗涤红细胞（去除白细胞组分）。2.阻断母婴传播：易感孕妇应避免已知排病毒者分泌物；遵守标准预防措施，特别注意手部卫生； 带病毒母乳处理：已感染HCMV婴儿可继续母乳喂养，无需处理；早产儿和低出生体重儿需处理带病毒母乳。-15C以下冻存至少24h后室温融解可明显降低病毒滴度，再加短时巴世德灭菌法（6272C ,5s）可消除病毒感染性。3.药物预防：,3.药物预防, 骨髓移植和器官移植患者的预防 可采用GCV 、VGCV和伐昔洛韦（valacyclovir VACV）。VACV已在多个国家获准使用，口服后迅速转化为阿昔洛韦
28、（生物利用度67%13%），主要用于移植后预防。口服剂量：肾功能正常时，2g，4次/d；肾功能不良（尤其是肾移植后）者剂量酌减。1.5g4次/d1次/d.。一般需服药90180d不等，总剂量不超过2000g。GCV和VGCV用法详见上文。 有建议使用抗病毒药物加静脉免疫球蛋白或高效价HCMV免疫球蛋白预防某些高危移植患者的HCMV疾病 ，100200mg/kg，于移植前1周和移植后13周给予，持续60120天。 有建议对严重支气管肺发育不良用激素治疗的HCMV感染早产儿应考虑GCV或VGCV预防性用药。,对于HCMV肝炎尤其是有黄疸表现者，可以在抗病毒治疗的基础上，加用茵栀黄口服液辅助治疗，简便易行。,谢谢,
