1、抗生素的合理应用与临床上常见细菌感染的经验治疗复旦大学附属华山医院传染病科上海市/复旦大学附属公共卫生中心 卢 洪 洲,合理用药基本原则,及早确立致病原熟悉药物特性(抗菌特性、药动学特性、不良反应等)病员状况(生理特点、肝肾功能、免疫状况)避免滥用(预防用药、局部用药、病毒感染、联合用药)正确的给药方案,抗菌药是国内耗量最大的药物,1996 长江流域医院用药信息网资料分析1998 全球抗感染药销售400亿美元 抗菌药250 260亿 抗病毒药55亿56亿 抗真菌药40 42亿国内药厂 抗菌药生产量需求。,2001-2003年长江流域6城市抗菌药使用金额（万元/所占百分比),2003年度上海与国
2、际药品销售比较,抗菌药物所占全部药物份额 上海：超过总量的1/4（25.38） 其中抗生素占3/4以上，头孢菌素近一半。 世界：以调脂药、抗精神失常药占多数 头孢菌素及抗菌复合物制剂仅占2 销售额前10位药物 上海：有4种抗生素（多头孢类抗生素） 且排名第一、二、四、五位 世界：没有抗菌药,不协调,药费增长GDP增长抗菌药比例28 40%文明国家新、贵品种居多合理用药推荐MIC CSF浓度MIC CSF浓度MIC 氯 青 链 苄星青 SD 氨苄 庆大 林可 TMP 哌拉西林 妥布 克林 美洛西林 曲松 红 克拉 拉氧头孢 他定 苯唑 阿奇 吡嗪酰胺 唑肟 酮康唑 多粘 INH 噻肟 （0.8/
3、d） 曲康唑 利福平 呋新 两性B 乙胺丁醇 西丁 乙硫异烟胺 氨曲南 氟康唑 美罗培南 5FC 四 甲硝唑 氧氟沙星 阿昔洛韦 环丙 培氟 阿米卡星 万古,第三代头孢,肠杆菌科绿脓耐酶排泄其他噻肟+耐肾肝内代谢哌酮+不耐肝胆出血倾向曲松+ +耐肝胆半衰期长，入CSF多他定+耐肾免疫缺陷者感染,碳青霉烯类,亚胺培南 美罗培南 帕尼培南 泰能 美平 克倍宁 Imipenem Meropenem Panipene G+ + + + 肠杆菌科 + + + 绿脓杆菌 + + + 厌氧菌 + + + 对去氢肽酶 不稳 稳定 尚稳 稳定性 中枢毒性 + + +,强调个体化给药,特殊生理状态老年人新生儿 儿
4、童孕妇授乳妇特殊病理状态肝功能不全 肾功能不全免疫功能缺陷,老人抗菌药药理,肾功能减退，半减期长，血浓度高肝解毒功能降低组织退化、防御功能低，胃、尿、胆汁中常有菌水量减少，药物在脂肪中浓度高白蛋白减少，游离药物多,老人感染特点,易发生细菌感染常见肺炎、慢支、尿感、胆道感染、败血症常见菌：G-杆、金葡、肺球、肠球、真菌,老人抗菌治疗,宜用杀菌剂避免肾毒性药物有条件的做TDM(特别用肾毒性药物时)不良反应多，且不易发现肝肾清除减退、剂量低、分次注意全身状态，心功能、水盐平衡,小儿抗菌药药理,药物酶系不成熟，血浓度偏高肾发育不全，药物排泄减少胞外溶液量大，药物消除慢药物与血浆蛋白的结合松，游离药物多
5、,小儿抗菌治疗,剂量宜低避免应用毒性明显的药物：氨基糖甙、多粘、磺胺、呋喃、喹诺酮避免肌注,孕妇抗菌药药理,血容积大，肾血流量大，分布容积大剂量宜增，对药物毒性敏感药物通过胎盘，影响胎儿,乳妇抗菌治疗,授乳影响胎儿：磺胺、异菸肼、四、喹诺酮、红、甲硝唑安全：b-内酰胺类,常用抗菌药对妊娠影响的分类,类青霉素类、头孢菌素类、两性霉素类、阿奇霉素、克林霉素、克霉唑、红霉素、美罗培南、甲硝唑、 呋喃妥因（分娩时禁用）、制霉菌素、磺胺（分娩时禁用）、乙胺丁醇、磷霉素、特比萘芬阿昔洛韦类氯霉素、环丙沙星、克拉霉素、氨苯砜、醋氨苯酚、呋喃妥因、灰黄霉素、亚胺培南、氟康唑伊曲康唑、酮康唑、甲氧苄啶、 （去甲
6、）万古霉素氟胞嘧啶、磺胺、利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、更昔洛韦、干扰素、拉米夫定类氨基糖苷类、多西环素、四环素类,妊娠期抗菌药物的选用,妊娠早期避免应用妊娠后期避免应用妊娠全程避免应用权衡利弊谨慎应用妊娠全程可应用,、甲硝唑、乙胺嘧啶、利福平、金刚烷胺,磺胺药、氯霉素,四环素类、红霉素酯化物、氨基糖苷类、喹诺酮类、异烟肼、磺胺药、碘苷、阿糖腺苷,氨基糖苷类、异烟肼、氟胞嘧啶、氟康唑、（去甲）万古霉素,青霉素类、头胞菌素类、其他内酰胺类、磷霉素、林可霉素类、大环内酯类（除酯化物）,免疫缺陷者感染的常见病原,疾病 免疫缺陷 病原再障，急性白血病 中性粒细胞减低 G-：肠杆菌科、绿脓自身免疫病、肿瘤
7、G+：葡化疗、胶原病 真菌器官移植、淋巴瘤 细胞免疫缺陷 李斯德菌肿瘤化疗 胞内病原（军团菌、弓 形体、结核杆菌与其他 分枝杆菌、麻风杆菌等） 真菌、病毒（水痘疱疹 病毒、巨细胞病毒等）,常见感染的经验治疗,经验治疗临床上常见的细菌感染治疗方案每要根据致病菌种类和药敏试验的结果来制定或/和修正给药方案，故病原学诊断对于合理应用抗菌药具有重要的指导意义。但多数情况下在获得阳性培养包括血液、体液、组织液等和药敏结果前，临床医生须根据病史、症状、体征以确定感染部位、感染性质等，来制定用药方案，称之为经验治疗。,革兰阳性菌及混合菌,G阴性,G阴性,G阳性,G阳性,混合,混合,1998,1987,Pie
8、rre-Yves Bochud:Intensive Care Med(2001)27:S33-S48,2000-2001研究年度13家医院共集致病菌2554株,革兰阴性菌 1596株 62.5%,革兰阳性菌 958株 37.5%,2004年：7587株细菌在各科室的分布,2004年上海地区,上海地区部分医院临床分离株中革兰阳性球菌的检出率呈上升趋势，由88年的25上升至2003年的33.6；革兰阴性菌呈下降趋势，由88年的82.8下降至66.4。革兰阳性菌检出率上升的主要原因与凝固酶阴性葡萄球菌和肠球菌属细菌的检出率增加有关。临床分离菌株中常见的细菌依次为大肠埃希菌、克雷伯菌属、金黄色葡萄球菌
9、、凝固酶阴性葡萄球菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属、肠球菌属和肠杆菌属,2004年上海地区：革兰阳性球菌的耐药性,甲氧西林耐药葡萄球菌仍是目前革兰阳性菌中的最主要问题。青霉素不敏感肺炎链球菌（PISP+PRSP）的检出率有上升趋势，为56，并已发现对第三代头孢菌素耐药的菌株，对替考拉宁和万古霉素均呈敏感。,2004年上海地区革兰阳性球菌的耐药性,溶血性链球菌A、B、C及未分型的链球菌对大多监测药物敏感，其中以B组溶血性链球菌对部分抗菌药物的耐药率较A组、C组等略高，未发现替考拉宁和万古霉素的耐药株。粪肠球菌较屎肠球菌敏感。两者对高浓度的庆大霉素耐药率高（55.1%和75.9%），未发现糖肽类耐药株
10、。对革兰阳性球菌抗菌活性最强的抗菌药物为万古霉素、替考拉宁，至今未发现VRSA、VISA、VRE，这对耐药革兰阳性球菌的治疗具有非常重要的指导意义。,经验治疗不等于随意用药，也必须遵循一定的原则如：,（1）病毒性疾病和发热原因不明者不宜随意用抗生素。 除病情严重并怀疑为细菌感染外，否则可使临床症状不典型和病原菌不易被检出，以致延误正确诊断与治疗。上呼吸道感染以及咽痛、咽峡炎，大部分是病毒感染所致，多不必应用抗菌药物。,（2）严格按照适应证选药 一般情况下，社区获得性呼吸道感染仍以革兰阳性球菌为多见。尿路和胆道感染以革兰阴性菌为多见。皮肤伤口感染以金黄色葡萄球菌为多见。选药时还应根据病人全身情况
11、，肝、肾功能，感染部位，药物代谢动力学特点，本地区细菌耐药性年度监测资料、不良反应和价格等方面因素综合考虑。,（3）足量的药物，足够的疗程 剂量过小，不但无治疗作用，反易使细菌产生耐药性；剂量过大，不仅造成浪费，还会带来严重的毒副作用。疗程过短易使疾病复发或转为慢性。可以联合二种抗菌药物，即可不必三药联用或四药联用（结核除外）。,（4）应尽量避免局部应用抗菌药，因其易发生过敏反应和耐药菌的产生。,（5）应严格掌握预防用药的适应证（术前预防用药等）。,现行经验疗法,病情 用药中性粒细胞 60y， 青过敏 万古+氨曲南 血肌酐异常高 哌拉+头孢他定 第8颅神经损害中性粒细胞 500 106 病情稳
12、 苯唑（邻氯、头孢）+丁胺卡那 头孢他定 亚胺培南 弥漫性肺浸润 SMZTMP 多发性实变 大环内酯 导管感染 万古 严重腹泻、腹部明显症状 甲硝唑 广谱抗生素正规使用无效 加两性B，脂质体,经验疗法,感染特点 可能致病菌 首选药 次选药皮肤软组织创伤、 葡，金葡 耐酶青，一代头孢 林可红、环感染、疖肿挤压 单用或联合氨基苷 丙等、万古 大面积烧伤 葡、绿脓 哌拉或三代头孢 环丙等氨基苷 肠杆菌科 氨基苷 不动杆菌 真菌气管切开、 肠杆菌科人工呼吸机 绿脓、不动 同上 同上慢性肺疾 金葡,吸入肺炎 口腔厌氧菌 青（大量） 氨基青酶抑 （院外） 制剂 、克林吸入肺炎 肠杆菌科 哌拉甲硝唑 庆大克
13、林 （院内） 厌氧菌,保留导尿 肠杆菌科 氨基青酶抑制剂 三代头孢尿路手术 绿脓 氨基苷 氨基苷前列腺肥大 肠球菌妇产科手术 大肠、B链 酶抑制剂复合剂 二代、三代头孢流产分娩后 肠球 甲硝或克林 脆弱类杆菌,胆道肠道手术 肠杆菌科 酶抑制剂复合剂 二代、三代头孢 脆弱类杆菌 甲硝唑或克林留置静脉导管 葡人工替代物 肠杆菌科 耐酶青氨基苷 万古或三代头孢 念珠菌 氨基苷 绿脓,肝功能减退时抗菌药物的应用,药物对肝脏的作用肝病时应用大环内酯类自肝胆系统清除减少；按原量慎用减量应用，酯化物具肝毒性避免应用其酯化物林可类半减期延长，清除减少转氨酶增高减量慎用氯在肝内代谢减少，血液系毒性避免使用利福平
14、可致肝毒性，可与胆红素竞争酶结合致 避免使用，尤应高胆红血症避免与异烟肼同用异烟肼乙酰肼清除减少，具肝毒性避免使用或慎用两性B肝毒性、黄疸禁用四，土严重肝脂肪变性避免使用磺胺肝内代谢，与胆红素竞争血浆蛋白结合， 避免使用引起高胆红素血症酮康唑、咪康唑肝内代谢灭活，肝病时灭活减少避免使用，或监测血药浓度慎用哌拉、阿洛肾、肝清除，肝病时清除减少严重肝病时间减量慎用噻肟、噻吩肾、肝清除，严重肝病清除减少严重肝病时间减量使用,肝功能减退时适用的抗菌药,b-内酰胺类多粘菌类氨基糖苷类磷霉素万古霉素类,肾功能损伤者感染时抗菌药物的选用,可选用，按原治疗量或略减量红霉素、利福平、多西环素、克林霉素、氨苄西林
15、、阿莫、哌拉西林、美洛西林、 苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、氯霉素、两性霉素B、异烟肼、 乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑可选用，剂量需中等度减少者青霉素、羧苄西林、阿洛西林、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢拉定、头孢孟多、头孢西丁、头孢呋辛、头孢他啶、头孢唑肟、拉氧头孢、头孢吡肟、氨曲南、亚胺培南、SMZ+TMP*避免应用，确有指征应用时在血药浓度监测下显著减量应用庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、链霉素等氨基糖苷类、万古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶不宜用者四环素类*、呋喃妥因、萘啶酸,*在血药浓度监测条件下应用*除多西环素外,氨基糖甙类维持量的计算法(按冲击量的%计算),内生
16、肌酐清除率给 药 期 间(ml/min)8h(%)12h(%)24h(%)9084-808091-707688-607184-506579-4057729230486386254357812037507517334670153142671227376110243456719284751623412111630081121,减 量 法,轻度肾功能损伤2/31/2中度1/21/5重度1/51/10,肾功能减退程度参考化验指标,肾功能试验正常值轻度中度重度内生肌酐清除率9012050801050442血尿素氮(mmol/l)3.25.47.112.512.521.421.4血非蛋白氮14.32528
17、.642.842.871.471.4(mmol/l),肾功能减退,注：新 旧系数换算如下：,血肌肝值0.0113mg/dl血尿素氮值2.8mg/dl血非蛋白氮1.4mlg/dl,内生肌酐清除率,男 ,140 年龄血肌酐,标准体重(kg)72,中枢毒性,青霉素 脑病，脑脊液中浓度8u/ml亚胺培南 干扰rGABA与受体结合环丙沙星等 眼球震颤、抽搐普鲁卡因青 脑、肺血管阻塞,神经损害、神经-肌肉接头阻滞,耳神经 听力 氨基苷类（新、卡、阿米）、万古、 多粘、米诺、氯耳神经 前庭 易忽视，链、庆、妥、奈替米星视神经炎 乙胺丁醇、氯、INH神经-肌肉接头阻滞 氨基苷、林可生骨神经损伤 青霉素肌注,凝
18、血功能,拉氧头孢、头孢孟多头孢哌酮 抑制肠道细菌 凝血酶元（四氮唑） 合成VitK出血 凝血功能 凝血酶,氧头孢烯类,拉氧头孢 Moxalactam 出血倾向氟氧头孢 Flomoxef 血浓度高、未见出血倾向,三代头孢抗厌氧菌,替马沙星综合症temafloxacin,肝功能损害溶血反应（主） 凝血功能障碍，多脏器损害 肾功能损害,喹诺酮类,儿童用药 可能影响骨、关节发育全身用药 光敏皮炎局部应用 过敏，加剧耐药性产生,氟喹诺类品种比较,GG血浓度不良交互给药反应 作用氟哌酸诺氟+ +1.6有口氟啶酸依诺+ +3.7稍多较多口甲氟哌酸培氟+ +3.8稍多有口氟嗪酸氧氟+5.6较少少口注环丙氟哌环
19、丙+2.6有口注,戒酒硫样反应,头孢孟多，哌酮，拉氧头孢，头孢替安,伪膜性肠炎,林可类 氨苄青 艰难梭菌 毒性症状四环素类 大便培养 大便检测肠毒素 大便涂片染色,水样腹泻，坏死肠粘膜,氨基糖苷类的临床开发,依克沙,异 帕 米 星 注 射 液,高效杀灭绿脓杆菌及MRSA,Exacin,Isepamicin Injection,超高的钝化酶稳定性、极低耐药及交叉耐药,卓越的抗生素后效应、一天一次“重击疗法,最低的耳肾毒性、安全可靠,与-内酰胺合用，具有良好的协同作用,原装进口、品质优良,五、个案举例：,例一患者洪XX，女，80岁，家务。因畏寒、咳嗽、咳痰一周余住院治疗。胸片示两肺纹理增多，以右侧
20、明显示有小片炎症，血白细胞总数8700，P67%，血糖10.6mmol/L。肝肾功能正常。因糖尿病多年，排尿困难，用留置导尿管。尿培养；大肠杆菌，菌落计数2万/ml。入院后先用头孢唑林+阿米卡星3天，热未退，改头孢他啶4g/日，4天后体温仍在3940，咳嗽仍多痰粘稠不易咳出，又改用泰能2g/日，3天后体温仍未退，痰细菌培养数次均为甲链、铜氯假单孢菌，涂片G+、G 菌。,例一,抗菌治疗方案：1、继续用泰能；2、青霉烷砜+头孢哌酮；3、万古霉素；4、红霉素治疗结果：随访,例二患者丁XX，女，32岁，务工，因发热、面部皮损、关节痛二周余住院。入院后经血清学检查证实为系统性红斑狼疮，即采用皮质激素治疗
21、，80mg/日甲强龙，静滴，治疗中热退、关节症状好转，面部皮损变深，激素维持治疗，同时加用MTX，治疗中突然出现头痛、呕吐、神智不清，脑膜刺激征（+），当即给腰穿，脑脊液压力300mm水柱,糖0.6mmol/L,蛋白1100mg/L,CL96mmol/L,细胞2600只,中性细胞87%,淋巴23%,细菌涂片与培养未见结果。,例二,治疗：1：抗结核；2：头孢他啶+氨苄西林；3：青霉素G；4：SMZ.CO结果：,例三,患者，男，53岁，因“发热2个月，加重l周余”入院，人院前2个月出现午后低热，体温37.5左右，伴有盗汗及双小腿肌肉胀痛，于外院查血常规：白细胞4.7109/L、红细胞3.78101
22、2/L、血小板46109L。肝肾功能、腹部B超x线胸片均未见异常，腹部CT片示脾肿大。入院前10d出现持续高热(最高达42)，伴畏寒、寒战、乏力、纳差和腰酸。起病以来，体重下降近10kg。有高血压史，长期吸烟和饮酒史。入院体检：体温37.4，神清，精神可，轻度贫血貌，皮肤无瘀点，瘀斑，全身浅表淋巴结无肿大。心肺无异常，肝、脾肋下未及，肾区无叩痛，双下肢无水肿。,例三,入院后曾予磷霉素、阿米卡星静脉滴注3d，体温36.537.5。查结核菌素(PPD)试验(+)改用三联抗痨治疗(异烟肼、利福平和乙胺丁醇)。查白细胞6109L，中性粒细胞O75，血红蛋白101g/L，红细胞3.681012L。多次出
23、现镜下血尿及少量蛋白尿，尿红细胞异形率77，尿细菌培养(-)。多次尿沉渣及痰涂片找抗酸杆菌、痰结核培养、脑脊液抗酸染色及结核菌培养均为（-）。血沉升高，类风湿因子（+）。血细菌培养（-）。甲胎蛋白、癌胚抗原等肿瘤标记物检查（-）。B超：肝脾肿大，胆囊无异常。胸片、肾、输尿管、膀胱+静脉肾孟造影均无异常。抗痨治疗2周后，体温无明显下降而停用。,例三入院20d后体温39，次日眼睑结膜见2处瘀点，但心脏听诊无杂音。结合其有发热、结膜瘀点、贫血、血尿等，考虑可能有细菌性心内膜炎。予利福平、青霉素和奈替米星抗炎治疗，心脏超声提示二尖瓣前叶主动脉瓣均见赘生物，血培养示星座链球菌（+），对苯唑西林，氨苄西林
24、，万古霉素、克林霉索和红霉素均敏感。确诊为感染性心内膜炎。根据药敏结果，予链霉素和克林霉素治疗。治疗中双眼睑结膜反复出现瘀点，l周后再行超声心动图检查：主动脉瓣赘生物形成，瓣膜穿孔伴中度返流，二尖瓣前叶穿孔不能除外，轻度二尖瓣返流。但心脏听诊仅在二尖瓣办区闻及I级收缩期杂音，主动脉区未及杂音。,例三,抗感染治疗时，体温超过正常值，10d后转至外院行双瓣膜换瓣手术。术中见二尖瓣和主动脉瓣上各有一赘生物，且有主动脉瓣穿孔。术后患者一般情况良好，偶有胸闷。,如何贯彻,成立专家小组，制定实施细则抗菌药物分级管理宣传，落实健全微生物检测常规，积累资料临床药学为临床服务纳入综合质量考核体系,强调有效的行政管理,非限制使用、限制使用、特殊使用,微生物检测,二级、三级医院不同要求,发挥药事委员会职能,制定实施细则,抗菌药物分级管理,
