1、HERA (BO16348)研究进展,HERA 研究历程,1. Piccart-Gebhart MJ, et al. 2005; 2. Smith I, et al. 2007; 3. Suter TM, et al. 2007；4. Procter M,et al.2010; 5. Gianni L, et al. 2011,DFS, 无病生存期 OS, 总生存期ESMO，欧洲肿瘤内科学会 Lancet Onco，柳叶刀肿瘤NEJM, 新英格兰医学杂志 JCO, 美国临床肿瘤学杂志St Gallen，圣加仑 ASCO, 美国临床肿瘤学会,研究背景,HERceptin Adjuvant (HE
2、RA)是一项多中心、随机化、三臂对照研究，比较赫赛汀治疗1年、2年及不使用赫赛汀对于已完成辅助化疗的HER2阳性原发性乳腺癌患者的疗效和安全性 。,Gianni L, et al. Lancet Oncol. 2011 Mar;12(3):236-44,研究设计,Gianni L, et al. 2011; Smith I, et al. 2007; Piccart-Gebhart MJ, et al. 2005,EBC, 早期乳腺癌 CT, 化疗 RT, 放疗,HERA: 关键入组标准,组织学确认的、已完全切除的浸润性乳腺癌经中心确认HER2过表达（IHC 3+）或扩增（FISH+）淋巴结阳
3、性或（前哨）淋巴结阴性但 T1c已完成4个周期的获批辅助或新辅助化疗（新）辅助化疗和放疗完成后的基线LVEF 55%（ECHO或MUGA检查）激素受体状况已知,Piccart-Gebhart MJ, et al. N Engl J Med.2005;353:1659-72,IHC, 免疫组织化学 FISH, 荧光原位杂交 LVEF, 左心室射血分数ECHO, 超声心动图 MUGA, 放射性核素心室造影,HERA: 研究终点,主要终点DFS赫赛汀治疗1年 vs 观察组赫赛汀治疗1年 vs赫赛汀治疗2年 次要终点OS, TTR, TTDR, 心脏安全性 赫赛汀治疗1年 vs 观察组赫赛汀治疗1年
4、vs 赫赛汀治疗2年,Gianni L, et al. 2011; Smith I, et al. 2007; Piccart-Gebhart MJ, et al. 2005,DFS, 无病生存期 OS, 总生存期TTR, 至复发时间 TTDR, 至远处复发时间,HERA 研究： 2005年5月16日临界点,IHC, 免疫组织化学 FISH, 荧光原位杂交 DFS, 无病生存期,HERA: 交叉至赫赛汀组的患者,Gianni L, et al. Lancet Oncol. 2011 Mar;12(3):236-44,交叉的患者比例随时间而增加,随机至第一次治疗时间诊断至第一次治疗时间第一次治疗
5、后开始随访时间,中位时间 (区间), 月数22.8 (1-52.7)30.9 (9.1-58.3)29.1 (0.8-34.5),HERA: 患者特征 (1),Gianni L, et al. Lancet Oncol. 2011 Mar;12(3):236-44,HERA: 患者特征 (2),Gianni L, et al. Lancet Oncol. 2011 Mar;12(3):236-44,HERA研究疗效评价,赫赛汀 1年组 VS.观察组,HERA: 中位2年随访时的DFS,Smith I, et al. Lancet. 2007 Jan 6;369(9555):29-36,与观察组
6、相比，赫赛汀治疗1年组的DFS显著获益,DFS, 无病生存期 HR, 危险比,HERA: 中位2年随访时的OS,Smith I, et al. Lancet. 2007 Jan 6;369(9555):29-36,赫赛汀治疗后的OS获益显著,OS, 总生存期 HR,危险比,HERA: 2年随访按亚组的DFS探索性分析 (1),Smith I, et al. Lancet. 2007 Jan 6;369(9555):29-36,赫赛汀治疗1年组的各亚组DFS获益一致,DFS, 无病生存期,HERA: 2年随访按亚组的DFS探索性分析 (2),Smith I, et al. Lancet. 200
7、7 Jan 6;369(9555):29-36,赫赛汀治疗的各亚组DFS获益一致,DFS, 无病生存期 HR,危险比ER, 雌激素受体 PgR, 孕激素受体,HERA: 中位4年随访时的DFS,Gianni L, et al. Lancet Oncol. 2011 Mar;12(3):236-44,与观察组相比，赫赛汀治疗1年组的DFS获益显著,DFS, 无病生存期 HR,危险比,处于风险人数,HERA: 中位随访4年时的OS,中位随访4年时OS分析受到广泛交叉的影响,OS, 总生存期 HR, 危险比,Gianni L, et al. Lancet Oncol. 2011 Mar;12(3):
8、236-44,处于风险人数,无病生存 (临界点分析) 观察组 (无病生存), 选择或未选择赫赛汀治疗,Gianni L, et al. St. Gallen 2009. Abstr S25,100,80,60,40,20,0,0,无病生存患者 (%),6,12,18,24,30,36,42,48,风险患者数,交叉入组患者开始治疗中位时间：22.8个月选择交叉治疗 vs.无交叉治疗：校正后HR=0.68，P=0.0077,HR, 危险比,总生存(临界点分析)选择赫赛汀治疗组 vs 未选择赫赛汀治疗组,Gianni L, et al. St. Gallen 2009. Abstr S25,观察组:
9、 2005年5月16日时无病生存患者,0,随机分组后(月),6,12,18,24,30,36,42,48,100,80,60,40,20,0,生存患者 (%),1354,1354,1350,1344,1332,1316,1270,1065,759,风险患者数,HR, 危险比,中位随访时间(% 交叉后随访时间占整个随访时间的比例),无病生存事件数1年曲妥珠单抗组vs 观察组,127 vs 220P0.0001,218 vs 321P0.0001,369 vs 458P0.0001,无病生存获益,不同分析节点1年曲妥珠单抗组相比观察组的无病生存总结(ITT人群),2005(0%),2006(4.3
10、%),2008(33.8%),中位随访1年,中位随访4年,中位随访2年,0.54,0.64,0.76,Gianni et al. SABCS. 2012.,总生存获益,不同分析节点1年曲妥珠单抗组相比观察组的总生存总结(ITT人群),Gianni et al. SABCS. 2012.,中位随访时间(% 交叉后随访时间占整个随访时间的比例),死亡事件数1年曲妥珠单抗组vs 观察组,29 vs 37P=0.26,59 vs 90P=0.0115,182 vs 213P=0.1087,2005(0%),2006(4.1%),2008(30.9%),0.76,0.66,0.85,中位随访1年,中位随
11、访4年,中位随访2年,赫赛汀 1年组 VS. 赫赛汀 2年组,基线特征,1 激素受体阳性=ER+ 或 PgR+; 激素受体阴性=ER-/PgR- or ER-/PgR未知,Goldhirsch et al, ESMO, 2012,基线特征,Goldhirsch et al, ESMO, 2012,无病生存 (%),自随机化年数,89.1%,86.7%,81.0%,81.6%,75.8%,76.0%,中位随访8年时2年对比1年 曲妥珠单抗组的无病生存,Goldhirsch et al, ESMO, 2012,总生存 (%),中位随访8年时2年对比1年 曲妥珠单抗组的总生存,97.4%,96.5%
12、,91.4%,92.6%,86.4%,87.6%,自随机化年数,Goldhirsch et al, ESMO, 2012,HERA研究安全性评价,HERA:不良事件和心脏终点事件,Gianni L, et al. Lancet Oncol. 2011 Mar;12(3):236-44,*交叉患者的数据从赫赛汀治疗起始之时行截尾处理; 不包括心源性死亡纽约心脏协会分级，20例II级，13例III或IV级 无症状或轻度症状性,赫赛汀治疗的心脏不良事件发生率低,AE, 不良事件 SAE, 严重不良事件CHF, 充血性心力衰竭 LVEF, 左心室射血分数,HERA: 交叉患者的不良事件结果,Giann
13、i L, et al. Lancet Oncol. 2011 Mar;12(3):236-44,*2005年5月15日之后; 交叉至赫赛汀之后; 心梗和肺栓塞 出血性卒中; *未包括心源性死亡; 症状性或轻度症状性有3例患者，在研究结果公布后短时间内发生LVEF下降,交叉至赫赛汀组的患者的耐受性同样良好,AE, 不良事件 SAE, 严重不良事件CHF, 充血性心力衰竭 LVEF, 左心室射血分数,HERA: 总 结,8年随访显示，赫赛汀治疗一年的临床获益显著虽然受到患者交叉的影响，8年随访OS数据仍然有统计学差异，说明赫赛汀治疗的长期获益显著，越早使用越早获益赫赛汀治疗一年的耐受性良好,赫赛汀
14、治疗一年的方案是所有HER2阳性EBC患者的标准治疗,EBC, 早期乳腺癌 DFS, 无病生存期 OS, 总生存期,简明处方资料,药品名称 通用名：注射用曲妥珠单抗 商品名：赫赛汀 Herceptin适应症 本品适用于HER2 过度表达的转移性乳腺癌；接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗（如适用）后的HER2 过度表达乳腺癌的辅助治疗。用法用量 本品可以采用每周方案和每三周方案。每周方案：初次负荷量为4mg/kg，静脉输注90 分钟以上，随后每周用量为2mg/kg。每三周方案：初始负荷量为8 mg/kg ，随后每 3 周 6 mg/kg 维持量，静脉滴注约 90 分钟。如初次负荷量可耐受，则此剂量可静脉输注30分钟。维持治疗直至疾病进展。不良反应 发热、恶心、呕吐、输注反应、腹泻、感染、充血性心衰、左心室功能明显下降和肺毒性等，详见产品说明书。不良反应 禁用于已知对曲妥珠单抗过敏或者对任何本品其它组分过敏的患者。包装 1 瓶/盒（含稀释液），稀释液为含1.1%苯甲醇的20ml 灭菌注射用水。有效期 36个月批准文号 进口药品注册证号：S20110007,材料编号：20141120Herceptin产品幻灯201211002,
