1、妊娠期药理学,概述,母体-胎盘-胎儿单位,概述,胎盘与药物的转运胎盘转运被动转运（简单扩散），萄糖即属此种方式转运主动转运，氨基酸，Na+、K+ 离子，水溶性维生素及免疫球蛋白等的转运膜孔扩散，胎盘小孔直径约1nm，分子量小于100的药物可以通过胞饮作用，药物可通过分体细胞吞饮作用进入胎体，如蛋白质类、抗体等即采取此种方式,概述,胎盘与药物的转运胎盘转运的影响因素胎盘的结构 滋养层上皮的厚度逐渐减少毛细血管和血液之间的层数减少胎儿循环的血流动力学特点 子宫的总血流量包括子宫、胎盘和胎儿三部分子宫的所处状态不同其总血流量也不同，受孕与否血流量不同，而且受孕的不同阶段也有很大差异,概述,胎盘与药物
2、的转运胎盘转运的影响因素药物的理化性质药物的分子量 分子量（250500）小的药物极易通过胎盘，而分子量超过1000的则难以通过药物脂溶性和解离度 脂镕性高的药物容易通过胎盘转运至胎儿非离子化的与离子化的药物相比，能迅速通过各种生物膜药物的解离度在很大程度上受到pH的影响与蛋白的结合率 与蛋白结合的药物因分子变大而影响了药物转运能力,妊娠期及新生儿药代动力学特征,母体药代动力学特征药物的吸收 妊娠早期胃酸减少，胃排空延迟，肠蠕动减弱，从而使某些药物肠道吸收变慢，吸收峰值后推。早孕期呕吐也可影响药物的吸收药物的分布 药物分布容积都明显增加，而血药浓度则降低 妊娠期血浆容积可增加约50心排出量增加
3、30体液总量平均增加8L细胞外液增加约1.5L,妊娠期及新生儿药代动力学特征,母体药代动力学特征药物与蛋白结合 血浆蛋白结合率降低白蛋白减少，酸性药物主要与白蛋白结合，碱性药物与球蛋白结合随着妊娠期的增长，母体血液稀释，血浆白蛋白浓度下降，未与白蛋白结合的游离型药物比例增加，可能引起药物中毒药物的消除 药物通过肝脏的消除未呈现规律性变化，肝血流量变化不明显孕酮可激活肝脏微粒体酶的活性，与药物氧化过程有关,妊娠期及新生儿药代动力学特征,胎儿药代动力学特征吸收 多数药物经胎盘进入胎儿体内经羊膜转运进入羊水后而被胎儿吞饮从胎儿尿中排出的药物又可因胎儿吞饮羊水重新进入胎儿体内，形成羊水肠道循环分布 药
4、物进入脐静脉后60%血流进入肝脏，肝脏药物浓度较高脐静脉血部分经静脉导管绕过肝脏，减少了药物在肝脏内的代谢而提高了活性药物直接到达心脏和中枢神经系统的浓度药物与胎儿血浆蛋白的结合 胎儿游离型药比例较高，容易进入到组织中脂溶性药物不易蓄积,妊娠期及新生儿药代动力学特征,胎儿药代动力学特征胎儿对药物的代谢 主要的代谢器官是肝脏酶的活性随着孕期而增强，但其代谢能力比产后或成年人明显的低有的药物在体内的转化会形成有害的代谢物苯妥英钠在胎儿肝脏经微粒酶作用，生成对羟苯妥英钠，干扰叶酸代谢，竞争核酸合成酶系统，呈现致畸作用，尤其当并用苯巴比妥时，药酶被诱导，苯妥英钠转化量增多，更加强了致畸作用,妊娠期及新
5、生儿药代动力学特征,胎儿药代动力学特征胎儿对药物的排泄 药物或其代谢物在胎儿体内的浓度逐渐升高，则又可被转运回母体，经母体排泄水溶性大的物质较难通过胎盘屏障，由胎儿向母体的转运难而慢安定的代谢产物N-去甲基安定极性增强，可在胎儿体内蓄积，造成损害反应停,妊娠期及新生儿药代动力学特征,胎儿对药物的反应性 受孕后第1周胚胎处于卵裂和原肠形成过程抗代谢药、麦角生物减或己烯雌酚等，可导致妊娠终止怀孕第28周器官形成期乙醇、锂、苯妥英钠、异维甲酸、反应停等，可出现严重的胎儿结构畸形。在怀孕第9周到36周烟草、重金属、CO等，可影响生殖和中枢神经系统的分化，而产生宫内生长停滞及脑功能发育不全等严重后果,妊
6、娠期合理用药问题,药物的致畸作用,妊娠期合理用药问题,分娩期用药对胎儿、新生儿的影响,围产期用药原则,据孕妇病情需要，对可用不可用的药物一律不用，尤其是妊娠头三个月内必须用药时，选择疗效确实且对胎儿比较安全的药物。 能单独用药就避免联合用药；早期妊娠用药多考虑致畸影响，中、晚期妊娠用药多考虑毒副作用恰当掌握用药剂量、时间和给药途径。用量不宜太大，以最小有效剂量为原则。疗程不宜太长，病情控制即停药。根据需要选择用药途径，用于治疗胎儿的，可考虑宫腔给药，如羊膜腔注射地塞米松促胎儿肺成熟。妊娠晚期、分娩期用药要考虑到药物对新生儿的影响。如4小时内可能分娩者，不宜注射吗啡，避免新生儿呼吸抑制 用药后应
7、密切观察胎儿在宫内的发育情况，以便即时采取措施 乳期不要随便用药。因治疗需要用药者，一般不需中断哺乳，可在哺乳后即服药尽可能推迟下次哺乳，延长服药至哺乳的间隔时间，以减少乳汁中的药物浓度 对已用过对胎儿有不良影响药物的孕妇，应根据药物的性质、用量、用药时间长短及用药时胚胎或胎儿所处时期综合判断，慎重决定终止妊娠问题，早孕期用过明显致畸作用的药物者，应考虑终止妊娠。如需继续妊娠，应作产前诊断,FDA关于药物对胎儿危险度的分类,A级经临床照观察，在妊娠2个月的妇女未见到对胎儿危害的迹象(并且也没有对其后6个月的危害性的证据)，可能对胎儿的影响甚微B级在动物繁殖性研究中，未见到对胎儿的影响。在动物繁
8、殖性研究中表现有副作用，但并未在妊娠3个月的妇女中得到证实 克林霉素 泼尼松 C级在动物的研究证明它有对始儿的副作用(致畸或死胎)，但缺乏临床对照观察资料，或动物实验和临床对照观察资料缺。皆并末在对照组的妇女进行研究，或没有在妇女和动物并行地进行研究。本类药物只有在权衡了对孕妇的好处大于对胎儿的危害之后，方可应用 甲硝唑 庆大霉素 D级有对胎儿危害性的明确证据，但临床非常需要，又无替代药物时，可权衡其危害性和临床适应证的严重程度做出决定 保泰松泼 尼松龙 X级动物实验结果和临床资料说明对胎儿危害性大，一般已超过治疗应用所取得的有利效应，归为禁忌之列 己烯雌酚,新生儿的药代动力学特点,药物的吸收
9、口服给药新生儿胃内缺乏必要的酸度胃排空延迟易使药物到达肠道的时间较长胃食道反流常见脂肪吸收不良，对脂溶性药物的肠道吸收有影响早产儿如持续胃管滴注，可影响药物的吸收和生物利用度特殊慢性病（如心衰和慢性肺部疾病）可引起右心房压增高，进而引起肠道淤血,新生儿的药代动力学特点,肌肉注射、皮下注射或皮肤外用药肌肉组织少、局部血液灌注不足由于肌肉组织少，预期注射到肌肉的药物可能进入皮下对小早产儿肌肉注射可局部硬结或脓肿皮肤角化层薄，体表面积相对较大,新生儿的药代动力学特点,静脉注射最好用微量泵脐静脉、脐动脉给药极低体重儿，静脉输液极慢时，可延缓药物进入血液循环,新生儿的药代动力学特点,药物分布体液因素脂肪
10、因素血浆白蛋白因素与药物联结力低 血浆白蛋白产生不足，并且以胎儿白蛋白为主，某一总血药浓度对成人和年长儿是治疗范围，在早产儿则可能已处于中毒范围影响联结的因素游离脂肪酸、胆红素浓度较高，血pH值较低，降低联结，容易药物中毒在白蛋白上联结受体上的竞争，如有机阴离子药（磺胺类、消炎痛等）的不当应用可使游离胆红素增多造成核黄疽,新生儿的药代动力学特点,药物代谢肝细胞微粒体中细胞色素P-450总量仅为成人的一半葡萄糖醛酸转移酶等活性低磺基转移酶发育已完善酶诱导剂的应用,新生儿的药代动力学特点,药物排泄肾小球和肾小管功能低1w后，肾小球滤过率增加，出现球管不平衡现象并且持续几个月日龄越小，出生体重越轻，
11、药物半衰期越长。1w的新生儿尤其是早产儿应12h给药，1w后改为8h病理情况的影响,新生儿血药浓度监测,重要性日龄、胎龄、病理等因素使不同的药物代谢有较大差异，即使严格按公斤体重计算剂量投药，血浆中药物浓度肯能相差很大，而新生儿时期个体差别较任何年龄组均大多数常用药物如抗生素、抗惊厥药等不能只根据治疗反应来决定用药药物安全及中毒范围较窄，不良反应发生率较儿童及成年人高23倍，治疗量与中毒量比较接近的药（苯巴比妥、茶碱、地高辛等），毒性较大的药（氨基糖苷类）,母乳哺养的新生儿用药,哺乳期用药五大法则不可自己随意乱服药 不应随意中断哺乳 服药后调整哺乳时间 不宜服用药 避孕药中含有睾丸酮、黄体酮以
12、及雌激素类衍生物等进入母亲体内，会抑制泌乳素生成，使乳汁分泌量下降，避孕药物中的有效成分会随着乳汁进入新生儿体内不可滥用,新生儿用药的特有反应,溶血、新生儿黄疸与胆红素脑病新生儿红细胞内的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、谷胱甘肽还原酶不足，不能保护红细胞膜及血红蛋白的疏基与含疏基酶免受具氧化性药物的氧化而易发生高铁血红蛋白血症，并导致溶血现象的发生血中游离胆红素升高或血脑屏障功能暂时性开放与胆红素脑病有一定关系。有些药物在体内可与胆红素竞争白蛋白结合位点，致使血中游离胆红素升高而导致新生儿胆红素脑病的发生,新生儿用药的特有反应,溶血、新生儿黄疸与胆红素脑病防治新生儿高胆红素血症的措施 孕妇，特别是分娩
13、期者慎用或禁用对肝脏毒性的药物 分娩前2周给于待产妇苯巴比妥，按30毫克120毫克公斤，以降低新生儿血中胆红素浓度 药物诱导酶的应用 治疗量的苯巴比妥可激活肝脏药酶活性，促进血中胆红素的代谢和排泄新生儿高胆红素血症黄疸用苯巴比妥治疗，阻塞性黄疸，就不能使用这种药物治疗口服苯巴比妥，每日每公斤体重5毫克，分3次，每隔8小时服一次；肌内注射，每日每公斤体重5毫克，分2次在应用时，可先采取肌内注射，后改为口服给药的方法,新生儿用药的特有反应,溶血、新生儿黄疸与胆红素脑病防治新生儿高胆红素血症的措施光治疗 患儿暴露于波长440nm的光线下能使血清胆红素下降，防止核黄疸的发生将40W蓝色荧光管7支作为光
14、源。将患儿置于保温箱中，除去衣服及尿布，用黑眼罩(纱布裹黑纸)遮盖双目。将光源置于离体表3335cm处，每小时改变一次体位以增加光照面积。光照时间大多为2448小时，最长可达96小时。治疗过程中要注意液体补给(以防脱水)和护肝治疗,新生儿用药的特有反应,溶血、新生儿黄疸与胆红素脑病防治新生儿高胆红素血症的措施促进结合和排泄 琼脂可稳定胆红素于水溶液中，阻止胆红素被细菌转化；并有轻泻作用，阻止胆红素的肝肠循环内服琼脂能有效地降低血中胆红素水平,新生儿用药的特有反应,神经系统反应药物易透过血脑屏障直接作用于较脆弱的中枢神经系统灰婴综合征氯霉素应用于新生儿，若剂量100mg/kg/d时易发生此症，其表现为厌食、呕吐、腹胀、进一步发展出现循环衰竭，全身呈灰色，死亡率很高，早产儿更易发生,
