1、1,2012年欧洲重症医学会胶体液 治疗专家共识的解读,2,患者男性，75岁，近5天发热，T 39C，有咳嗽，咳白色粘痰，量多，胃纳差，2天前出现胸闷气促，血气分析：pH 7.32，PCO2 27.5mmHg，PO2 56mmHg，BE -9mmol/l，SO2 88%，血常规：WBC 17.5109/L,N 90.2%,PLT 98109/L,胸片:两肺散在炎症，入院时血压 89/40mmHg，测得CVP 5cmH2O，在扩容时选择： A 万汶 500ml B 20%人血白蛋白 10g C 乳酸林格式液 500ml D 10% GS 500ml E 血浆 200ml,3,患者男性，21岁，因
2、“腹部刀刺伤后腹痛2小时”入院，血压 90/50mmHg，血常规：WBC 11.5109/L,N 80.1%,Hb 68g/l，PLT 109109/L,B超提示腹腔积液，急诊剖腹探查提示右肝破裂，予以输血及肝修补术后送入ICU。如ICU时患者血压 102/50mmHg，测得CVP 5cmH2O， HB 86g/l，PLT 51109/L, Cr 120umol/l，凝血功能提示PT 21s，APTT 57s，在扩容时选择： A 万汶 500ml B 20% 人血白蛋白 10g C 乳酸林格式液 500ml D 10% GS 500ml E 血浆 200ml,4,胶体的分类,天然胶体：白蛋白人
3、工胶体：羟乙基淀粉类，明胶类，糖苷类,5,人工胶体的分类,羟乙基淀粉 HES 200/0.5（贺斯）、HES 130/0.4（万汶）明胶 海脉素（聚明胶肽）、琥珀酰明胶（佳乐施、血定安）右旋糖酐 低分子右旋糖酐40，中分子右旋糖酐70,6,人工胶体的优点,快速补充血容量，有效增加心输出量在血管内停留时间长有效改善微循环和组织灌注,7,胶体共识的研究背景,1.液体复苏的重要性。 2.有较多研究提示胶体液在部分重症患者复苏中可能存在损害。 3.事实情况是胶体液的应用大大超过晶体液的应用,8,欧洲各国使用胶体情况,9,欧洲重症医学会(ESICM)成立了重症患者胶体液复苏专门委员会,致力于当前最新的研
4、究证据,采用循证医学协作网的检索方法,检索了 MEDLINE、 OVID、 ISI Web of Knowledge、 EMBASE、 CENTRAL 等数据库,收集自1960 年至2011 年5 月关于胶体液复苏安全性及有效性的临床研究。 包含这个委员会自己最新的一些关于液体治疗的系统分析的研究（SAFE实验）。,10,采用荟萃分析和系统评价的方法,系统地分析了胶体液在重症患者应用的有效性与安全性,及在重症患者不同人群中(严重感染及器官移植患者、心脏外科手术患者、颅脑损伤患者等)对死亡率、肾脏功能及出凝血功能等方面的影响。,11,对当前临床最为常用的胶体液包括羟乙基淀 粉(HES)、明胶及人
5、血白蛋白在安全性及有效性等方面提出具有广泛共识的意见,其中对于重症患者的胶体液应用提出以下9 点推荐意见。,12,白蛋白的疗效,1998 年 Cochrane 创伤研究小组关于白蛋白应用于重症患者液体复苏的荟萃分析发现对烧伤、或伴有低血容量、低白蛋白血症危重症的患者使用白蛋白, 可能会使患者死亡风险增加6%。Cochrane Injuries Group Albumin Reviewers. Human albumin administration in critically ill patients: systematic review of randomised controlled tr
6、ialsJ. BMJ,1998,317(7152) 235-240。,13,但随后在2001 年 Wilkes 等进行的另一项 荟萃分析认为白蛋白没有增加重症患者死亡风险并建议开展设计良好的临床研究来验证其死亡风险。 Wilkes MM,Navickis RJ. Patient survival after human albumin administration. A metaanalysis of randomized, controlled trials J.Ann Intern Med,2001,135(3) 149-164.,14,在澳大利亚和新西兰开始了著名的 The Saline
7、 versus Albumin Fluid Evaluation(SAFE)研究。 重症患者使用白蛋白或者生理盐水进行 复苏,患者28 天死亡风险、ICU 住院时间、肾脏替代治疗时间、机械通气时间等方面差异均无显著性。 Finfer S,Bellomo R,Boyce N,et al. A comparison of albumin and saline for fluid resuscitation in the intensive care unit J. N Engl J Med, 2004,350(22) 2247-2256.,15,白蛋白的安全性,2011 年Groeneveld 等
8、发表的一项关于 胶体安全性比较的系统性临床研究中,回顾2002 年以来69 个大型临床研究、荟萃分析和调查研究等研究文献,结论认为白蛋白是最安全的胶体。 Groeneveld AB,Navickis RJ,Wilkes MM. Update on the comparative safety of colloids: a systematic review of clinical studies J. Ann Surg,2011,253(3) 470-483.,16,SAFE研究发现，使用4白蛋白或09生理盐水的患者接受肾替代治疗时间没有差异白蛋白组(1236)d，生理盐水组(1031)d。
9、法国的一项800例脓毒症患者的随机研究(the 6S Trial)指出，给予安慰剂或20白蛋白来逆转低白蛋白血症，各组之间的肾衰竭发生率或死亡率没有差异。结果公布在2011年ISICM会议上。,17,合成胶体的疗效,2011 年 Perel 等研究既往的荟萃分析发现,在创伤、烧伤、严重感染或手术患者中 HES、明胶或右旋糖酐与普通晶体液比较，在死亡率方面没有显著改善。 Perel P,Roberts I. Colloids versus crystalloids for fluid resuscitation in critically ill patients J. Cochrane Dat
10、abase Syst Rev, 2011,3：CD000567.,18,合成胶体的安全性,2009 年 Zarychansk，2010 年 Dart等数个荟萃分析也发现合成胶体包括 HES、明胶及右旋糖酐都有可能加重肾脏损害。 Dart AB,Mutter TC,Ruth CA,et al. Hydroxyethyl starch(HES) versus other fluid therapies: effects on kidney function J. Cochrane Database Syst Rev,2010,1 CD007594.,19,欧洲的一个多中心观察性研究发现,如果每个患
11、者使用的HES 总量低于 15ml / kg,则不明显增加其肾脏替代治疗的可能性。 Sakr Y,Payen D,Reinhart K,et al. Effects of hydroxyethyl starch administration on renal function in critically ill patients J. Br J Anaesth,2007,98(2) 216-224.,20,特别委员会从大量类似的研究中得出的结论：对于HES 无论是分子量大于200 的HES 200 / 0. 5 还是分子量小于 200 的 HES 130 / 0. 4,在肾脏损害方面的作用是相
12、同的。,21,2013 FDA对HES黑框警告,在FDA发布这项声明前，欧洲药品管理局（EMA）已经建议羟乙基淀粉退市。,22,白蛋白在不同人群的应用,1.严重感染及脓毒症休克患者,23,脓毒症休克,结论：白蛋白组相比于非白蛋白组,患者死亡风险降低，等渗白蛋白组相比于非白蛋白组,患者死亡风险也显著降低，对于儿童患者,白蛋白组相比于非白蛋白组,患者死亡风险较小。提示无论在成人还是儿童感染性休克患者,白蛋白都不会增加死亡的危险。,24,结论：严重感染及感染性休克患者使用白蛋白对比盐水,可能降低患者死亡风险,而不增加肾脏功能和其他脏器功能损伤,同时液体需要量小,循环系统指标也更稳定。在安全性方面,白
13、蛋白组不会增加患者肾脏替代治疗的风险,25,特别委员会推荐意见：,严重脓毒症患者的液体复苏治疗应该考虑使用白蛋白(2B)。,26,白蛋白在心脏手术中的应用,2003 年 Sedrakyan等在一项包括20000 例心脏搭桥手术患者复苏液的回顾性研究中发现,与 HES 和右旋糖酐比较,白蛋白能降低死亡风险。 Sedrakyan A,Gondek K,Paltiel D,et al. Volume expansion with albumin decreases mortality after coronary artery bypass graft surgeryJ.Chest,2003,123
14、(6) 1853-1857.,27,2004 年Russell 等在一项关于心脏手术的荟萃分析中发现,体外循环采用白蛋白预冲与采用晶体液预冲相比,其血小板降低更少。手术期间需要液体正平衡更少。术后需要补充的胶体液也更少。 Russell JA,Navickis RJ, Wilkes MM. Albumin versus crystalloid for pump priming in cardiac surgery: metaanalysis of controlled trials J. J Cardiothorac Vasc Anesth,2004, 18(4) 429-437.,28,白蛋
15、白对颅脑损伤的应用,结论：SAFE 研究中颅脑损伤亚组的分析结果显示, 2 年后白蛋白组与晶体组比较死亡率明显增加，且 2 年后白蛋白组的神经后遗症也更多。,29,特别委员会推荐意见：,对于脑损伤患者,不要使用白蛋白(1C)。,30,合成胶体在重症感染的应用,31,结论,在严重感染患者的液体复苏中采用 10% HES 200 /0.5与乳酸林格液比较死亡率明显增加,接受大剂量HES200 / 0. 5(21 天内超过136ml / kg)的患者比低剂量组(21 天内超过48ml / kg)相比90 天病亡率也明显增加。这种剂量相关性在乳酸林格液组并不存在。同时 HES 组发生急性肾衰竭的比例也
16、高于乳酸林格液组。肾脏替代治疗的时间也长于乳酸林格液组,血小板的中位计数也低于乳酸林格液组,32,Schortgen等另一项关于严重感染及感染性休克患者液体复苏中比较 HES 与明胶的多中心研究中提示明胶组在生存率方面优于 HES 组,且 HES 组急性肾衰竭的发病率也高于明胶组(42% vs 23%,P = 0. 028) Schortgen F,Lacherade JC,Bruneel F,et al. Effects of hydroxyethyl starch and gelatin on renal function in severe sepsis: a multicentre r
17、andomised studyJ. Lancet, 2001,357(9260) 911-916.,33,关于目前临床应用广泛的小分子 HES,2011 年 Bayer 等发现4%的明胶与6% HES 130 / 0. 4 同晶体液比较其急性肾损伤的发病率均显著升高( OR 值为 3. 65,5%CI 1. 81 7. 35; OR 值为 4. 52,95% CI 2. 2。 Bayer O,Reinhart K,Sakr Y,et al. Renal effects of synthetic colloids and crystalloids in patients with severe
18、sepsis:a prospective sequential comparisonJ. Crit Care Med,2011,39(6) 1335-1342.,34,特别委员会推荐意见:,对于严重脓毒症患者不要使用大分子/高取代级的 HES,200 / 0. 4 为界(1B)。 对于存在急性肾损伤风险的患者,不要使用大分子/高取代级的 HES,200 / 0. 4 为界(1C)。于下列情况下 HES 130 / 0. 4 应仅用于临床试验条件下,而非常规临床实际中(2C)。 如严重脓毒症患者、存在急性肾损伤风险的患者和存在出血风险的患者。,35,合成胶体对心脏外科病人影响,对心脏外科患者复苏
19、液体的回顾性研究发现,HES 和右旋糖酐有更高的死亡风险。 此外 HES 可增加心脏外科患者的出血风险,并导致急性肾损伤。 Wilkes MM,Navickis RJ,Sibbald WJ. Albumin versus hydroxyethyl starch in cardiopulmonary bypass surgery:a metaanalysis of postop erative bleedingJ. Ann Thorac Surg,2001,72(2) 527-533.,36,合成胶体在脑损伤的应用,2008年 Tseng 等发现动脉瘤破裂导致蛛网膜下腔出血的160 例患者早期复
20、苏使用合成胶体(包括明胶或HES)是增加输血量的独立危险因素,且在6 个月时神经系统预后更差(OR 4. 45;95%CI 1. 11 17. 77)。 Tseng MY,Hutchinson PJ,Kirkpatrick PJ. Effects of fluid therapy following aneurysmal subarachnoid haemorrhage:a prospective clinical studyJ. Br J Neurosurg,2008,22(2) 257-268.,37,Lissauer 等发现颅脑损伤患者使用 HES 可明显增加死亡危险(OR 2. 5;9
21、5%CI 1. 77 3. 54)。 Lissauer ME,Chi A,Kramer ME,et al. Association of 6% hetastarch resuscitation with adverse outcomes in critically ill trauma patients J. Am J Surg,2011,202(1) 53-58.,38,特别委员会推荐意见,对于脑外伤或颅内出血的患者,不要使用人工胶体(1C)。,39,合成胶体对器官移植患者的影响,在器官移植的患者中,1996 年进行的一项随机对照研究发现,肾移植患者的供体接受 3%明胶复苏较接受6%HES
22、200 / 0. 6 的液体复苏的受体在移植后最早的 8 天内接受肾脏替代治疗的风险明显更大(33% vs 5%,P = 0. 029)。随后的一些非随机对照的队列研究也证实在肾移植患者中 HES 对移植肾的功能有同样的影响,而这种影响在晶体液或其他合成胶体中是没有的。Cittanova ML Leblanc I Legendre C et al. Effect of hydroxyethyl starch in braindead kidney donors on renal function in kidney transplant recipientsJ. Lancet,1996,348
23、(9042) 1620-1622.,40,特别委员会推荐意见：,对于器官供体,不要在临床试验条件之外使用 HES 或明胶(1C),41,总结,推荐1：于严重败血症患者不要使用大分子/高取代级的HES，200/0.4为界（1B）。对于存在急性肾损伤风险的患者，不要使用大分子/高取代级的HES，200/0.4为界（1c）。推荐2：下列情况下HES130/0.4应仅用于临床试验条件下，而非常规临床实际中。（2c），如严重败血症、存在急性肾损伤风险的患者和存在出血风险的患者,42,推荐3：严重败血症患者的液体复苏治疗应考虑使用白蛋白（2b）推荐4：对于脑损伤患者，不要使用白蛋白（1c）。推荐5：对于存
24、在肾功能衰竭或出血风险的患者，不在临床试验条件之外使用明胶。（2c）,43,推荐6：对于器官供体，不要在临床试验条件之外使用HES或明胶（1c）推荐7：对于将来任何新型胶体，只能在其患者安全性得以确立后方可进入临床使用，而非仅基于血流动力学参数的小型基础研究。,44,推荐8：不在临床试验条件之外使用高渗溶液进行液体复苏。推荐9：人工胶体的剂量限制：应对现有的HES剂量限制进行重新评估，应对明胶是否需要剂量限制进行评估。,45,争议继续存在,2012 年ESICM 胶体共识的发布引起了大家思考与关注,但质疑之声也不绝于耳是否在文献检索中存在选择性偏移,病历选择和处理是否恰当2011 年5 月后,
25、仍不断有关于重症患者胶体液选择的研究发表,继续这一话题,46,北欧六国的6S研究,6S研究是2009年在北欧六个国家展开的RCT研究，目的是评估6% Tetraspan (130/0.4) 与醋酸林格氏液复苏对严重脓毒症病死率和肾功能损害的影响。 26个ICU参与，798例严重脓毒症或脓毒性休克患者被纳入。 评价指标：90天病死率及肾衰发生率（透析依赖）,47,6S 研究结果与结论,90天病死率：HES组51%，林格氏液组43%，RR=1.17; P =0.0390天内接受肾替代治疗：HES组22%，林格氏液组16%，RR=1.35（p=0.04）肾替代治疗与非肾替代治疗病例的病死率：90天为
26、61% vs 44%（p0.001）结论：6%HES130/0.4用于严重脓毒症复苏90天死亡和发生肾衰竭的风险明显高于林格氏液。N Engl J Med 2012. DOI: 10.1056/NEJMoa1204242,48,澳新的CHEST研究（The Crystalloid versus Hydroxyethyl Starch Trial(CHEST),评价万汶vs 生理盐水复苏对预后影响的RCT研究。7000例患者被纳入主要评估指标：90天病死率次要评估指标：AKI发生率RRT使用率,49,结论,90天病死率: 18% vs 17%，RR=1.06，p=0.26肾衰率：10.4 % v
27、s 9.2%,RR=1.12, P=0.12RRT: 7.0% VS 5.8% (P=0.04)HES 组不良事件的发生比例也高于生理盐水组The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org on October 19, 2012.,50,业界对上述研究的反应,6S和CHEST研究在业界引发了巨大的震撼，不啻为2012年度重症医学界的重大事件之一。,51,人工胶体有没有可能退市？,1.人们对胶体的执着源于对胶体复苏的信赖：快速、持久、液体负荷量少，并相信这些作用是有益的。2这个认识注定了：只要没有确实证据证明胶体复苏是有害的
28、，胶体就不可能退出复苏舞台3但如果胶体只能使用白蛋白而排斥人工胶体，那么白蛋白能否填补人工胶体遗留的巨大空间？所以，只要没有确实证据证明人工胶体复苏是有害的，人工胶体也不可能退出复苏舞台。,52,争议仍会存在,相信未来还会有更多更好的研究来诠释这一令人关注的问题,53,患者男性，75岁，近5天发热，T 39C，有咳嗽，咳白色粘痰，量多，胃纳差，2天前出现胸闷气促，血气分析：pH 7.32，PCO2 27.5mmHg，PO2 56mmHg，BE -9mmol/l，SO2 88%，血常规：WBC 17.5109/L,N 90.2%,PLT 98109/L,胸片:两肺散在炎症，入院时血压 89/40
29、mmHg，测得CVP 5cmH2O，在扩容时选择： A 万汶 500ml B 20%人血白蛋白 10g C 乳酸林格式液 500ml D 10% GS 500ml E 血浆 200ml,54,患者男性，21岁，因“腹部刀刺伤后腹痛2小时”入院，血压 90/50mmHg，血常规：WBC 11.5109/L,N 80.1%,Hb 68g/l，PLT 109109/L,B超提示腹腔积液，急诊剖腹探查提示右肝破裂，予以输血及肝修补术后送入ICU。如ICU时患者血压 102/50mmHg，测得CVP 5cmH2O， HB 86g/l，PLT 51109/L, Cr 120umol/l，凝血功能提示PT 21s，APTT 57s，在扩容时选择： A 万汶 500ml B 20% 人血白蛋白 10g C 乳酸林格式液 500ml D 10% GS 500ml E 血浆 200ml,55,谢 谢！,56,57,
