喹啉与青蒿素类抗疟药物的分析.ppt
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1、药物分析,第十二章:喹啉与青蒿类抗疟药物的分析,疟疾简介:,疟疾,又名打摆子,是由疟原虫经按蚊叮咬传播的疾病。临床上以周期性发作的寒战、高热、出汗退热,以及贫血和脾脏肿大为特点。,疟疾的流行范围:,世界范围内,呈现临床症状的病例每年就在3亿到5亿之间,每年因患疟疾死亡的人数在一到三百万之间,其中大部分为儿童。疟疾主要的流行地区是非洲中部、南亚、东南亚及南美北部的热带地区,这其中又以非洲的疫情最甚。就中国而言,疟疾主要的流行地带为华中华南的丛林多山地区,但疫情远较非洲为轻。,疟原虫的生命周期:,1)雌按蚊叮咬人时,唾液中的疟原虫的长梭形的子孢子进入人体内,随血液运移到肝脏,侵入肝细胞。子孢子在肝
2、细胞内部吸收营养,长大成熟后分裂生殖形成很多小的裂殖子。裂殖子成熟后,破坏肝细胞进入体液、血液中,一部分再侵入肝细胞重复上述循环,一部分侵入红细胞。2)在红细胞内,裂殖子逐渐吸收血红蛋白作为营养长大,成为像个戒指的环状体。环状体进一步长大,向四周伸出伪足,称为阿米巴样体或大滋养体。大滋养体进一步发育形成裂殖体,裂殖体成熟后放出很多裂殖子,破坏红细胞后进入血液,继续感染其他红细胞。由于人体内的疟原虫的裂殖子同时破坏大量红细胞进入血液,人体会产生疟疾的典型症状,如发冷发热。如果宿主环境不利,一些裂殖子进入红细胞后可形成大、小配子母细胞。这些配子母细胞在人体中不再进一步发育,如果不能被蚊子吸血时吸走
3、,配子母细胞在人体内可存活60天。3)当蚊子吸取受感染人体的血液后,雄,雌配子母细胞进入蚊子胃内,发育成配子并进行有性繁殖。合子穿透蚊子的胃壁,在胃壁下形成卵囊(oocyte)。卵囊中疟原虫进行无性繁殖,最终形成子孢子(sporozoite)。成熟后,卵囊破裂,子孢子进入蚊子体腔,穿透各种组织,进入蚊子唾液腺。蚊子唾液腺中的子孢子可达20万。子孢子在蚊子体内存活70天。准备感染新的脊椎动物宿主。,疟原虫的生命周期:,疟原虫的生活周期及抗疟药的作用特点:,常见抗疟药按结构可分为四类:,喹啉类、萘啶类、青蒿素及其衍生物、嘧啶及双胍类,本书仅介绍前三类。,第一节:喹啉类药物结构特征,喹啉类药物,吡啶
4、,苯环,稠和而成,典型药物,典型药物,典型药物,典型药物,典型药物,磷酸咯萘啶,典型药物,主要性质,碱性,含有N原子,一般都有碱性,旋光性,含有手性原子,一般都有旋光性,荧光特性,硫酸奎宁和二盐酸奎宁在稀硫酸显蓝色荧光,UV,吡啶与苯环具有共轭结构,也有紫外吸收光谱特性,1.碱性,奎宁、奎尼丁:二元酸硫酸(喹核碱含脂环氮,碱性强) 磷酸氯喹和磷酸伯胺喹啉为三元生物碱 磷酸咯萘啶为五元生物碱 磷酸哌喹为六元生物碱,喹啉环上的N原子具有碱性,与强酸成盐,2.旋光性,硫酸奎宁 (左旋体)硫酸奎尼丁(右旋体),3.荧光特性硫酸奎宁和硫酸奎宁丁在稀硫酸中显蓝色荧光,例如,二、鉴别反应Identifica
5、tion,一、绿奎宁反应(Thalleioquin),二醌基亚胺的胺盐,取其水溶液加溴试液23滴和氨试液1ml,即显翠绿色; 加酸至中性显蓝色; 酸性则呈紫红色; 翠绿色可转溶于醇、氯仿中不溶于醚。,二、Identification,二、光谱特征,UVChP磷酸氯喹:取本品,加0.01mol/L盐酸溶液制成每1ml中约含10ug的溶液,照UV测定,在222nm,257nm,329nm与343nm的波长有最大吸收。 FLDChP硫酸奎宁:取本品约20mg,加水20ml溶解后,分取溶液10ml,加稀硫酸使成酸性,即显蓝色荧光。IR (红外光谱):硫酸奎宁、二盐酸奎宁、磷酸氯喹、磷酸哌喹、磷酸咯萘喹
6、、磷酸伯氨喹在ChP中均采用IR进行鉴别。,二、Identification,基于无机酸盐的鉴别,硫酸盐,加BaCl2生成白色沉淀,不溶于盐酸和稀硝酸,加醋酸铅生成白色沉淀,溶于醋酸铵或NaOH,加HCl不产生沉淀,与硫代硫酸盐区别,二、Identification,基于无机酸盐的鉴别,氯化物,加稀硝酸和硝酸银生成白色凝乳状沉淀,加铵试液溶解,加硝酸再沉淀,加二氧化锰,加硫酸润湿,缓慢加热,产生氯气使KI试纸遇淀粉变蓝,二、Identification,基于无机酸盐的鉴别,磷酸盐反应,加硝酸银生成浅黄色沉淀,在铵试液或稀硝酸中均易溶解,加氯化铵镁生成白色结晶性沉淀,加钼酸铵试液与硝酸后,加热生
7、成黄色沉淀,分离,沉淀在氨试液中溶解,三、Detection of specific impurities,一、硫酸奎宁,1.酸度酸性杂质 取本品0.2g,加水20ml溶解后,测定pH值应为5.76.6 。 2.氯仿乙醇不溶物 取本品2g,加氯仿无水乙醇 (2:1) 的混合液15ml,在50加热10min后,用称定重量的垂熔坩埚滤过,滤渣用上述混合液分5 次洗涤,每次10ml ,在105 干燥至恒重,遗留残渣不得过2mg。 3.其他金鸡纳碱 (TLC、HPLC),三、Detection of specific impurities,1.酸度 取本品1.0g,加水25ml溶解,测定pH值应大于2
8、.4。 2.水中不溶物 取本品加水溶解后,稍放置即有黄色不溶物产生,影响品质.3.氯化物 系生产工艺带入.检查时为了避免溶液颜色干扰碱使咯萘啶沉淀析出,过滤后进行检查.4. 甲醛:合成过程中引入5.四氢吡啶:合成过程中引入,磷酸咯萘啶的纯度检查,四 含量测定,硫酸喹啉含量测定,非水溶液滴定法,磷酸氯喹的测定,体内测定,注意样品处理,制剂:UV,原料:非水溶液滴定法,一、硫酸喹啉含量测定,当HA酸性较强时,反应不能定量完成,必须除去或降低HA的酸性,使反应顺利地完成。,游离碱类盐,被置换出的弱酸,A、非水溶液滴定法,B. 硫酸奎宁测定,二、磷酸氯喹制剂含量测定,磷酸氯喹用非水溶液滴定法测定含量,
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