1、曲妥珠单抗与HER2+乳腺癌脑转移的恩怨,广东省中医院大学城医院 乳腺科陈前军,声明：本幻灯片代表个人观点。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药物说明书。,仅供医药卫生专业人士参考,HER2 vs 乳腺癌脑转移-IBCSG2006年回顾性数据,Cumulative incidence of recurrence in CNS at any time,1978 -1999年共10个乳腺癌临床研究N=9524,Annals of Oncology 17: 935944, 2006,1.与HER2-乳腺癌相比，HER2+乳腺癌脑转移发生率高1倍左右2. HER2+乳腺癌脑转移的发生具有持续性,
2、血脑屏障 vs 抗HER2靶向药物,1.非蛋白质小分子药物容易通过（500 )-卡培他滨：359.35 2. 血脑屏障通透性增高可以通过69000 蛋白质-曲妥珠单抗：185000- 拉帕替尼：925.46,Annu Rev Pharmacol Toxicol.2007;47:323-55.,内容,“怨”：曲妥珠单抗会促进脑转移吗？“恩”：曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？,内容,“怨”：曲妥珠单抗会促进脑转移吗？“恩”：曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？,Breast Cancer Res Treat (2008) 109:23
3、1239,首次复发事件是脑转移,曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性EBC没有增加脑转移的发生率HERA：研究设计,Gianni L, et al. Lancet Oncol 2011; 12:236-244.Smith I, et al. Lancet 2007; 369:29-36.Piccart-Gebhart MJ, et al. N Engl J Med 2005; 353:1659-1672.,回顾性分析接受或未接受曲妥珠单抗辅助治疗的EBC的CNS转移队列1：3401例曲妥珠单抗组：1703例观察组：1698例分析仅作为首个DFS事件的CNS转移中位随访时间：4年,Pestalozzi
4、 BC, et al. Lancet Oncol 2013; 14:244-248.,曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性EBC没有增加脑转移的发生率,在队列1中，作为首个DFS事件的CNS转移发生率(P=0.55) 和至CNS转移时间，两组间无统计学差异,Pestalozzi BC, et al. Lancet Oncol 2013; 14:244-248.,曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性EBC没有增加脑转移的发生率HERA研究结果：队列1,反对意见,1.Yardley D, et al. SABCS 2007 Abstract 6049.,曲妥珠单抗治疗,RFS事件,该研究只统计了首发转移部位是
5、脑转移的病例，并没有考虑其他部位转移后续发生的脑转移事件。,4年,RegistHER 研究1：80%的HER2+乳腺癌的脑转移发生在颅外复发以后,分析死亡病例中所有时间点出现的CNS转移事件观察组的CNS转移发生率高于曲妥珠单抗治疗组,Pestalozzi BC, et al. Lancet Oncol 2013; 14:244-248.,曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性EBC没有增加脑转移的发生率HERA研究结果：队列2,累积计算合理吗？ -无T组颅外转移DFS事件基数远高于T组,Yardley D, et al. SABCS 2007 Abstract 6049.,1.DFS事件基数大；2.
6、抗-HER2解救治疗，生存期延长，使得BM事件发生概率增加,随访,4年,什么是一个比较相对合适的评价指标？ -至BM时间,Yardley D, et al. SABCS 2007 Abstract 6049.,Time1,随访 BM事件,Time2,Time2,Time2,在队列1中，至首次CNS转移时间两组无差异(Time1）,Pestalozzi BC, et al. Lancet Oncol 2013; 14:244-248.,HERA研究结果：队列1,曲妥珠单抗组的至CNS转移时间更长（Time2）,Pestalozzi BC, et al. Lancet Oncol 2013; 14
7、:244-248.,HERA研究结果：队列2,内容,“怨”：曲妥珠单抗会促进脑转移吗？答案：没有证据显示曲妥珠单抗促进脑转移“恩”：曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？,一项回顾性分析数据：曲妥珠单抗辅助治疗延缓脑转移发生,Musolino等进行回顾性研究，对1458例临床-期浸润型乳腺癌患者随访分析，曲妥珠单抗辅助治疗可显著延缓脑转移的发生。,Musolino A,et al.Cancer. 2011 May 1;117(9):1837-46,HER2阴性/手术(n=1186),HER2阳性/T-(n=161),HER2阳性/T+(n=53),P=0.018,1
8、5,CEREBEL：研究设计,Pivot X, et al. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00820222.,主要终点CNS作为首次复发部位的发生率次要终点PFS (随机至进展和/或死亡的时间)OSORR, CBR至首次CNS进展的时间任何时间CNS进展的发生率安全性,关键入组条件HER2阳性MBC*既往蒽环类或紫杉烷治疗任何线的治疗无CNS转移可评估的全身疾病分层因素既往曲妥珠单抗治疗是 vs. 否既往MBC治疗0 vs. 1,*FISH+/IHC 3+,CEREBEL试验,Pivot X, et al. ClinicalTrials.gov Iden
9、tifier: NCT00820222.,拉帕替尼 vs. 曲妥珠单抗组CNS进展发生率相当,拉帕替尼与曲妥珠单抗在控制乳腺癌脑转移发生没有差异,为什么大分子的曲妥珠单抗能够延缓脑转移发生呢？,Mehta, A. I., et al. Cancer Treat Rev. 2013; 39(3): 261-269.,在HER2阳性MBC患者中，脑肿瘤部位的曲妥珠单抗浓度是正常脑组织的18倍,脑肿瘤部位血脑屏障受损，通透性高于正常脑组织，促进曲妥珠单抗靶向转运,脑肿瘤部位HER2浓度高于正常组织，促进曲妥珠单抗靶向转运,脑部血管IgG Fc受体表达高，促进曲妥珠单抗颅脑转运,“血脑屏障”放疗后“开
10、屏”了-能够增加曲妥珠单抗在脑脊液（CSF）中的浓度,两例合并脑膜癌病患者,Mehta AI,et al.Cancer Treat Rev 2013;39:261-9.,HER2阳性乳腺癌脑转移患者,曲妥珠单抗血浆：CSF比率,5.5倍,“血脑屏障”放疗后“开屏”了-脑脊液（CSF)中曲妥珠单抗的浓度是有效浓度吗？,两例合并脑膜癌病患者,Mehta AI,et al.Cancer Treat Rev 2013;39:261-9.,HER2阳性乳腺癌脑转移患者,曲妥珠单抗血浆：CSF比率,使用曲妥珠单抗每周方案，平均谷浓度约64.9 ug/mL，峰浓度104ug/ml。 三周方案：平均谷浓度约4
11、7.3ug/mL，峰浓度189ug/ml峰浓度189ug/ml76=2.5ug/ml曲妥珠按单抗最低有效浓度是10-20ug/ml,“血脑屏障”的“开屏”可以解释曲妥珠单抗延缓脑转移吗？,延缓脑转移发生：前提是“血脑屏障”并未“开屏”脑转移发生后：即使“开屏”，脑脊液药物浓度也未达到曲妥珠单抗的有效浓度,究竟如何解释曲妥珠单抗延缓脑转移呢？广州预防“登革热”引发的思考,蚊子,携带登革热病毒的蚊子,登革热患者,嗜脑转移乳腺癌细胞,乳腺癌脑转移,肿瘤负荷,“登革热”事件 vs 脑转移事件,“登革热”事件发生多少取决于：-蚊子多少：蚊子越多，登革热事件发生可能性越大-暴露时间：时间越长，登革热事件发
12、生可能性越大,“脑转移”事件发生多少取决于：-肿瘤负荷：肿瘤负荷越大，脑转移事件发生可能性越大-暴露时间：带瘤生存时间越长，脑转移事件发生可能性越大,早期乳腺癌术后（低肿瘤负荷）-使得早期乳腺癌首次BM复发事件低，1%-3%,ClinCancer Res 17:4834-4843, 2011Breast 22:525-531,2013Lancet Oncol 14:244-248,2013,BM与淋巴结、pT密切相关-早期乳腺癌HER2+乳腺癌脑转移与肿瘤负荷相关,Annals of Oncology 17: 935944, 2006,RegistHER：一项美国多中心前瞻性登记研究,Yard
13、ley D, et al. SABCS 2007 Abstract 6049.,晚期HER2+乳腺癌发生率远高于早期乳腺癌（36.9%）-强烈提示肿瘤负荷是HER2+乳腺癌发生BM事件的重要因素80%的BM事件是发生在非脑转移时间后-BM事件具有持续性，晚期HER2+乳腺癌，生存期越长，BM事件越多,有CNS转移,无CNS转移,降低肿瘤负荷-曲妥珠单抗延缓脑转移的可能机制,不论是早期，还是晚期HER2+乳腺癌的肿瘤负荷是BM事件的极其关键的影响因素-策略：降低肿瘤负荷（）不论是早期，还是晚期，暴露于一定肿瘤负荷下，时间（生存时间）越长，发生BM的可能性越大-策略：缩短生存时间（）,减轻HER2
14、+乳腺癌的肿瘤负荷,抗-HER2治疗,早期乳腺癌:HER2+辅助治疗,HER2+MBC解救:2012年ABC1共识,抗HER2治疗应该尽早提供给HER2+MBC患者，除非有使用禁忌。,2014年,内容,“怨”：曲妥珠单抗会促进脑转移吗？答案：没有证据显示曲妥珠单抗促进脑转移“恩”：曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？答案：曲妥珠单抗应该是通过降低外周肿瘤负荷，实现延缓或降低HER2+乳腺癌BM。仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？,解救治疗应该用至疾病进展或不能耐受,2014年,对于诊断为脑转移时接受了标准的手术或放疗并正在接受含抗-HER2方案治疗的患者，如果没有全身性疾病（颅外病灶）进展，不应变
15、更系统治疗方案。,Am J Clin Oncol 2012;35:302306,对于化疗敏感性肿瘤，化疗偶尔会是个不错的治疗选择。但是，化疗与生物治疗使脑转移患者获益的证据有限。,对于乳腺癌脑转移患者，目前并无被证实有用的系统治疗方法。目前能看到的证据是一些单臂前瞻性研究、病例分析以及回顾性分析。-缺乏有力的RCT的证据！,LANDSCAPE研究：一个单臂2期临床研究,X 2000 mg/m2 d1-14 3周方案 lapatinib 1250 mg qd,Patients18岁HER2+ BM 10 mm 排除标准：可手术的脑转移病灶既往 WBRT 或SRSN=45,中位随访：212 mon
16、ths,CNS病灶OR,Lancet Oncol 2013; 14: 6471,结果,CNS ORR 65.9%,CNS病灶有反应者PFS优于无反应者,Lancet Oncol 2013; 14: 6471,是一个单臂小样本研究（ vs XH？vs 放疗？）49% 的3 -4级毒性反应78% 的进展发生在 CNS，且中位CNS进展时间5.5个月,LANDSCAPE研究存在的问题,Lancet Oncol 2013; 14: 6471,小结,“怨”：曲妥珠单抗会促进脑转移吗？答案：没有证据显示曲妥珠单抗促进脑转移“恩”：曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？答案：曲妥珠单抗可能是通过降低外周肿瘤负荷，实现延缓或降低HER2+乳腺癌BM。仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？答案：没有强有力的证据提示对脑转移有效的系统治疗药物，那么颅外病灶的控制仍然是系统治疗的主要目标，因此在没有颅外病灶进展的证据下，仅出现了CNS进展，并不推荐更换含抗-HER2的系统治疗方案。,恩恩怨怨何时了？,反复比较指南谨慎解读数据,谢谢,
