1、输入性疟疾的诊治,高 琪 博士江苏省寄生虫病防治研究所,本人简介,UNEP/WHO DDT专家委员会主席亚太地区消除疟疾国家理事会主席WHO全球疟疾控制/消除技术策略委员会委员WHO抗疟药使用政策评估委员会委员GF(结核/艾滋/疟疾)技术评估专家卫生部寄生虫病重点实验室主任苏州大学博士生导师,一、常用抗疟药物 及药理机制,（一）杀灭红细胞内疟原虫药物 （控制临床症状）,1.磷酸氯喹 ( chloroquine） 2.磷酸哌喹( piperaquine） 3.磷酸咯萘啶(pyronaridine) 4.青蒿素类抗疟药及其复方（ACT） 5.国外常用抗疟药,1. 磷酸氯喹(氯喹),4-氨基喹啉类药
2、物，对各种疟原虫的红内期无性期均有较强杀灭作用曾为治疗疟疾首选药物,但在抗氯喹恶性疟出现后已被其它抗疟药取代目前仍是治疗间日疟的首选药物,磷酸氯喹,（1）药代动力学： 吸收：口服吸收迅速完全，23 h血浆达有效浓度。在红细胞内浓度比血浆内高1020倍，在疟原虫寄生红细胞比正常红细胞高2025倍 代谢：代谢缓慢，半衰期约为74 h，主要经肝代谢后从胆汁排泄，10%20%以原药经肾排泄,（2）毒副反应： 常见头痛、食欲减退、恶心、呕吐、腹泻、视力模糊等，通常在治疗剂量时反应较轻，停药后可自行消失可抑制心肌兴奋性和房室传导，故心脏病患者慎用少数病例可出现对光敏感的光激性皮炎。,2.磷酸哌喹(哌喹),
3、也为4-氨基喹啉类药物，对各种疟原虫的红内期无性期均有较强杀灭作用可治疗抗氯喹恶性疟，但与氯喹有交叉抗药性目前常与青蒿素类药物组成复方用于抗氯喹恶性疟治疗也可用作预防用药,磷酸哌喹,（1） 药代动力学： 吸收：口服后吸收良好，24h内胃肠道吸收率达80%90%。先储积于肝脏，8h内肝脏中药物含量可达给药量的1/4左右,然后逐渐释放入血，分布于肝、肾、肺、脾等组织内 代谢：代谢缓慢，血浆半衰期长（9-28天），主要经肝脏代谢后从胆汁排泄,磷酸哌喹,（2）毒副反应：常见一般性神经系统和胃肠道反应：如头昏、头痛、乏力、恶心、呕吐、腹胀、腹泻、腹痛等，停药后可恢复血清谷丙转氨酶（ALT）可短暂升高，部
4、分妇女有月经不调,停药后可逐步恢复肝病患者及孕妇慎用，急性肝、肾病者禁用,3青蒿素类抗疟药,从中草药-黄花蒿提取的一种倍半萜内酯类新型抗疟药，主要用其衍生物治疗抗性恶性疟蒿甲醚(Artemether)青蒿琥酯(Artesunate)双氢青蒿素(Dihydroartemisinin),青蒿素,1700年前治疗疟疾记载1980年合成衍生物85年后在中国、越南等地区广泛使用,Malaria Parasites,Metabolized,青蒿素类抗疟药,（1）药代动力学： 吸收:吸收快、分布广的特点。口服1.3h达浓度高峰，静脉注射23min后达有效浓度，较易通过血脑屏障 代谢：代谢和排泄迅速的特点，血
5、浆半衰期仅为2h左右，可从尿和粪中排出，胆汁中也有排泄。,青蒿素类抗疟药,（2）毒副反应：安全性较高，在危重病人抢救时常用23倍治疗剂量药物结构中存在的过氧基有一定神经毒作用，在超大剂量和连续多次用药时，应注意观察其神经毒性反应3 种青蒿素类衍生物都有一定的胚胎毒作用，怀孕3个月内的孕妇禁用。,青蒿素类抗疟药,（1）蒿甲醚针剂 酯溶性,肌内注射方式（2）青蒿琥酯 水溶性,静脉推注方式（3）双氢青蒿素 栓剂,主要儿童使用,4、以青蒿素为基础的复方（ACT）,WHO推荐ACT理由 缩短疗程(3d) 延缓抗药性产生 减少青蒿素用量 降低药物价格,青蒿素类复方,常用的青蒿素复方：（1）双氢青蒿素-哌喹
6、片（2）复方蒿甲醚片 （3）青蒿素-萘酚喹片（4）青蒿琥酯片+阿莫地喹片或SP片（5）青蒿琥酯片+甲氟喹片,Piperaquine(C29H32Cl2N6_),Dihydroartemisinin(C15H24O5_),5、磷酸咯萘啶,新型人工合成苯并萘啶类抗疟药可治疗抗药性恶性疟,与氯喹无交叉抗药性可口服、肌内注射和静脉滴注（ 1）药代动力学 吸收：肌注吸收完全, 生物利用度达100%。口服吸收差，生物利用度仅20%30%,吸收迅速，肌注0.75h口服1.4h血浆浓度达高峰 代谢：半衰期3 d，体内分布以肝脏最高，主要从尿和粪中排泄,磷酸咯萘啶,（2）毒副反应：一般较轻,有食欲下降、腹痛、恶
7、心、呕吐、胃区不适等肌内注射副反应比口服低, 静脉滴注最低对心脏无毒副作用。,6国外常用的抗疟药,奎宁(quinine)或复方奎宁（quinimax）法西达（fasidar）甲氟喹(mefloquine),（1）奎宁/复方奎宁(Quinine)：奎宁毒性较大，有效杀虫浓度与人体中毒剂 量接近，临床治疗剂量常低于有效杀虫浓度, 故不能清除体内疟原虫,常短期内再次发作奎宁在国内已被青蒿素类药物取代，在非洲 使用时建议与其他抗疟药物联合使用,（2）甲氟喹（Mefloquine）：为喹啉甲醇类药物，对各种疟原虫的红内期无性期均有较强杀灭作用口服吸收良好，34h后即达血高峰浓度，半衰期为13-40d副反
8、应有恶心、呕吐、头昏，偶可致精神异常和心动过缓,（二）杀肝内期疟原虫的药物,伯氨喹(Primaquine)8-氨基喹啉类抗疟药物，是目前用于间日疟根治的唯一药物主要杀灭肝内期疟原虫,红内期疟原虫几乎无作用但有抑制配子体作用,可减少传播,磷酸伯氨喹,（1）药代动力学 吸收：口服吸收迅速而完全，分布广泛，在肝脏中浓度最高 代谢：排泄快，血浆半衰期仅56h （2）毒副反应：一般反应:胃肠道反应如呕吐、腹痛、痉挛，偶有头晕、 嗜中性粒细胞减少等严重反应：6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G6PD）缺陷者，可致严重急性血管内溶血，孕妇禁用。,二、国家抗疟药使用规范 (送审稿) (中华人民共和国卫生行业标准 WS),
9、本标准规定了治疗和预防疟疾时抗疟药的选择依据和使用规范本标准适用于各类医疗机构和各级疾病预防控制机构对疟疾的治疗和预防。,范围,应遵循安全、有效、合理和规范的原则应根据疟原虫虫种及对抗疟药敏感性和患者临床症状与体征，合理选择药物应严格掌握剂量、疗程和给药途径，以保证治疗和预防效果并延缓抗药性的产生。,使用原则,用于间日疟和卵形疟的抗疟药首选磷酸氯喹（简称氯喹）和磷酸伯氨喹（简称伯氨喹） 氯喹无效时，可选用磷酸哌喹（简称哌喹），或磷酸咯萘啶（简称咯萘啶），或青蒿素类复方。,抗疟药的选择,用于三日疟的抗疟药首选氯喹。氯喹无效时，可选用哌喹，或咯萘啶，或青蒿素类复方。,抗疟药的选择,用于恶性疟的抗疟
10、药青蒿素类复方或咯萘啶妊娠3个月内的孕妇患恶性疟选用哌喹用于重症疟疾的抗疟药青蒿素类药物注射剂或咯萘啶注射剂,抗疟药的选择,用于恶性疟原虫与间日疟/卵形疟原虫混 合感染者的抗疟药青蒿素类复方或咯萘啶，加伯氨喹,抗疟药的选择,预防药 氯喹或哌喹。休止期根治药 伯氨喹。,抗疟药的选择,间日疟和卵形疟的抗疟药使用方案氯喹加伯氨喹八日方案(成人) 氯喹总剂量1200mg，分3日口服(4,2,2) 伯氨喹总剂量180mg，分8日口服(3x8)哌喹加伯氨喹八日方案(成人) 哌喹总剂量1200mg，分3日口服(4,2,2) 伯氨喹总剂量180mg，分8日口服(3x8),抗疟药使用方案,青蒿素类复方加伯氨喹八
11、日方案(成人) 双氢青蒿素哌喹片加伯氨喹 青蒿琥酯阿莫地喹片加伯氨喹 青蒿素哌喹片加伯氨喹 同恶性疟,并加伯氨喹总剂量180mg，分8日服咯萘啶加伯氨喹八日方案(成人)同恶性疟,并加伯氨喹总剂量180mg，分8日服,抗疟药使用方案,三日疟的抗疟药使用方案氯喹三日方案 氯喹总剂量1200mg，分3日口服哌喹三日方案 哌喹总剂量1200mg，分3日口服咯萘啶三日方案 咯萘啶总剂量1200mg，分3日口服青蒿素类复方方案同恶性疟,抗疟药使用方案,恶性疟的抗疟药使用方案青蒿素类复方 (成人) 双氢青蒿素哌喹片 双氢青蒿素哌喹片总剂量8片，分2日口服 青蒿琥酯阿莫地喹片 青蒿琥酯阿莫地喹片总剂量6片，分
12、3日口服 青蒿素哌喹片青蒿素哌喹片总剂量4片，分2日口服。,抗疟药使用方案,重症疟疾的抗疟药使用方案青蒿素类药物注射剂(成人) 青蒿琥酯注射剂(首选) 静脉推注青蒿琥酯 0，12，24h各1次，每次120mg； 以后每天静脉推注青蒿琥酯1次，每次120mg， 疗程7日（或患者症状/体症缓解后，改青蒿素类复方一个疗程口服）,抗疟药使用方案,重症疟疾的抗疟药使用方案青蒿素类药物注射剂(成人) 蒿甲醚注射剂 肌肉注射蒿甲醚首剂160mg，以后每日1次，每次肌肉注射蒿甲醚80mg，疗程7日；或患者症状/体征缓解后，改青蒿素类复方一个疗程口服（如患者昏迷或原虫密度5%，首剂6h后可肌肉注射蒿甲醚1次，8
13、0mg/次）,抗疟药使用方案,重症疟疾的抗疟药使用方案咯萘啶注射剂(成人) 每天1次, 每次静脉滴注或肌肉注射咯萘啶3.2mg/Kg,连续3天。（总剂量9.6mg/kg）,抗疟药使用方案,孕妇疟疾的抗疟药使用方案孕妇患间日疟、卵形疟或三日疟 采用三日疟治疗中氯喹三日/哌喹三日方案孕妇患恶性疟 妊娠3个月内的孕妇第1日哌喹600mg顿服1次；第2、3日各1次，每次口服哌喹450mg（总剂量1500mg）,抗疟药使用方案,孕妇疟疾的抗疟药使用方案孕妇患恶性疟 妊娠3个月以上的孕妇 同成人恶性疟治疗孕妇患重症疟疾 同成人重症疟疾疟治疗,抗疟药使用方案,休止期根治伯氨喹总剂量180mg，分8日口服预防
14、服药恶性疟和间日疟混合流行地区 哌喹每月1次，每次口服600mg；连续服药4个月后，应间隔23个月。单一间日疟流行地区 氯喹每710日1次，每次口服氯喹300mg。,抗疟药使用方案,三、疟疾(重症疟疾)诊断,(一) 流行病学史(既往病史)(二) 临床表现(三) 实验室检查,1、患者有从非洲、东南亚等高疟区返回史2、患者在国外曾患过疟疾3、近二周内有输血史,（一） 流行病学史(既往病史),全球主要疟疾流行地区包括非洲，印度次大陆，东南亚，拉丁美洲和太平洋岛国等。每年有3-5亿人感染，因疟疾死亡人数达100万，85%在非洲,非洲撒哈拉沙漠以南地区国家大部是高疟区，4种人体疟原虫均存在，但85%以上
15、为恶性疟,印度次大陆的印度、孟加拉、不丹、尼泊尔和斯里兰卡流行疟疾，41%为恶性疟，其中84%来自印度, 其次为斯里兰卡(8%),印度次大陆的印度、孟加拉、不丹、尼泊尔和斯里兰卡流行疟疾，41%为恶性疟，其中84%来自印度, 其次为斯里兰卡(8%),太平洋地区的巴布亚新几内亚、菲律宾、所罗门群岛和瓦努阿图等流行疟疾，已发现抗氯喹间日疟。,1、典型疟疾症状 周期性发作，每天或隔天发作一次 典型症状:发冷、发热、出汗 脾肿大和贫血(发作多次后多见) 昏迷等神经系统症状(重症病例),（二）临床表现,2、不典型疟疾(非洲多见) 原因不明发热,热型和发作周期不规律 胃肠型恶性疟症状 中枢神经型恶性疟症状
16、,1、病原学检测（显微镜血涂片）2、抗原检测（RDT）3、基因检测（PCR）,(三)实验室检查,1病原学检测（显微镜镜检血涂片） 操作简便、敏感性高、可鉴别虫种，计数 原虫密度，但需要有经验的化验员 指导临床救治（原虫密度10%或Pf晚期虫 期提示重症）,排除仪器误读。,2免疫学检测（快速免疫诊断试条RDT)操作简单、快速，可鉴别虫种和混合感染敏感性常低于镜检，不能确定原虫密度,检测特异性、敏感性优于镜检检测时间和成本高于镜检 常用于病例核实、特殊诊断和抗药性检测,3基因检测 （PCR）,P. malariae,P. ovale,Marker,P. vivax,bp,P. falciparum
17、,1、WHO对重症疟疾定义:血中查见疟原虫拌昏迷、严重贫血、肾功能衰竭、肺水肿或急性呼吸窘迫综合征、低血糖症、循环衰竭或休克、重度酸中毒一项或多项,（四）重症疟疾,持续高热：发热原因不明，热型不典型 神经系统症状/体症：昏迷和抽搐 消化系统症状/体症：腹泻，便血 呼吸系统症状/体症：湿罗音，呼吸衰竭 循环系统症状/体症：肝、肾功能损害,2、重症疟疾临床症状和体症,（1）脑型疟发热：高热达3940以上患者出现意识障碍或昏迷等神经系统症状常伴高原虫血症、肝肾功能衰竭、重度贫血等预后凶险，治疗不当常致死亡,3.重症疟疾临床特点,（2）呼吸窘迫综合征和代谢性酸中毒呼吸窘迫综合征是重症疟疾中仅次于脑型疟
18、的第二个重要指征，预后不良呼吸窘迫综合征常反映存在代谢性酸中毒突出的肋间肌收缩和呼吸加深是代谢性酸中毒敏感和特异的关键表征,（3）重症疟疾其它临床特点 贫血 低血糖 高原虫血症 肾功能不全 循环衰竭等,四、疟疾救治案例,案例一： 患者豆某某，2011年4月24日从赤道几内亚回国，5月5日下午身体不适前往社区卫生服务站就诊，抗生素治疗3天。5月7日出现谵妄症状，送至市疾控中心镜检查见恶性疟原虫，期间患者病情突然加重，神志模糊，立即送市人民医院进行抗疟和对症治疗，5月10日上午患者因呼吸衰竭、循环衰竭抢救无效死亡。,（一）延/误诊导致的重症疟疾案例,案例二： 患者缪某某，2011年5月9日从莫桑比
19、克回国，5月11日出现发热、呕吐腹泻症状，于某市级医院就诊，并对症治疗。5月13日再次出现畏寒、腹泻等症状，于某中医院就诊，并对症治疗。5月15日下午出现神志不清、大小便失禁，于当晚23点送至某市级医院抢救。次日凌晨镜检查检疟原虫后行抗疟和对症治疗，于5月17日上午抢救无效死亡。,案例三： 患者倪某某，2012年6月12日自加蓬回国，6月13日到县疾控中心咨询，因无明显症状未作处理，当晚出现发热在私人诊所对症治疗4天。6月17日病情加重昏迷，送县人民医院就诊，当天县CDC检测查见恶性疟原虫，下午转市传染病医院治疗，因不具备透析设备和ICU病房，下午5点转至市第一人民医院治疗。6月18日下午4点
20、30分死亡。,（二）延误诊治重症恶性疟死亡案例,(三)输入疟疾诊治病案,入院前情况男性，42岁，08年12月25日自安哥拉回国（出国劳务1年），09年1月2日发病1月4日就诊于某镇医院，对症治疗无效，1月5日出现抽搐昏迷1月5日11:50pm以“昏迷原因待查、肝性脑病？”收住某市级三甲医院感染科,入院检查,1月6日8Am，主任查房追问家属，发现患者自安哥拉返回10余天，不排除“恶性疟疾”10Am，急行骨穿骨髓细胞学检查，并检出疟原虫,辅助检查,辅助检查,辅助检查,临床诊断,1.脑型疟疾2.急性肾功能衰竭（肝？）3.代谢性酸中毒合并呼吸性碱中毒4.高钾血症5.低钠血症,临床治疗,插管呼吸机辅助和
21、血液透析，透析20分钟后，患者血压80/50mmHg，自主呼吸停止，心率下降至30次/分并骤停,停止除水静脉注射肾上腺素、阿托品0.5mg，病情垂危，提前下机回病房继续抢救4pm找到并给蒿甲醚 160mg im ，5pm再次心跳停止，血压测不到，经抢救无效于6:15pm死亡。,五、重症疟疾救治,由于重症疟病情凶险，病死率高，因此必须及时果断的进行抢救治疗应坚持病因治疗和对症治疗并重的原则,(一)重症疟疾治疗原则,1、病因治疗选用速效、低毒抗疟药，迅速杀灭疟原虫2、对症治疗针对各种症状和并发症的治疗措施3、必要的支持疗法保持酸硷平衡改善微循环,（二）病因治疗（抗虫治疗）1、首选青蒿琥酯或蒿甲醚针
22、剂没有合适制剂时，也可采用片剂溶解后鼻饲给药也可选用二盐酸奎宁和磷酸咯萘啶等其他抗疟药进行抢救,1、青蒿琥酯（1）青蒿琥酯首剂2.4mg/Kg(成人120mg)静脉推注；12h，24h各1次，每次120mg 静脉推注;（2）以后每天1次，每次120mg 静脉推注，连续7天；注1：如病情危重，可每间隔12h连续给药，每次120mg 静脉推注，直至患者苏醒或原虫消失注2：如患者苏醒并能进食，可改口服ACT1个疗程,注3：静脉注射时，需先将5%碳酸氢钠注射液1ml注入含青蒿琥酯60mg粉针剂中，反复振摇待溶解澄清后再注入5ml等渗葡萄糖或生理盐水混匀，药剂需临用前配制，剩余的配制药物下次不得继续使用
23、。注4：青蒿琥酯需静脉缓慢推注， 120mg剂量静脉推注不得少于2min；不能采用静脉滴注方式给药。,1、高热采用有效的解热药物，如安乃近肌注等病人频繁抽搐者，采用氯丙嗪+异丙嗪肌注，同时采用物理降温，尽可能使体温降至38以下,（四）对症治疗,2、抽搐采用镇静药物，如安定10mg静脉注射，或氯丙嗪100mg肌注等注1：应注意脑水肿、脑干损害的病理改变注2：儿童脑型疟病人抽搐比较多见，但随着体温下降而逐步控制,3、贫血当红细胞数低于200万/l时，应考虑少量输新鲜全血当红细胞数低于100万/l时，应立即输血。每次200ml，第1天可上下午各一次。注1：应输新鲜全血，或RBC+血浆注2：如发现RB
24、C脆性改变，建议进行血液置换,4、酸中毒脑型疟病人酸中毒会变得更加严重常规先给予5%碳酸氢钠125ml，以后根据检验结果再以补充,5、低血糖脑型疟病人出现低血糖得不到及时纠正，病人会骤然死亡，应给予葡萄糖水输液,7、肝、肾功能严重损害应连续观察24h尿量变化，每6-8h观察尿素和肌酐升高情况透析应连续不间断进行，注意大分子免疫复合物的清除注：抗虫治疗后常出现黑尿/少尿，肝、肾功能损害情况加剧，应提前准备透析条件,8、脑水肿当出现脑水肿时，应及时应用脱水剂一般可用20%甘露醇或25%山梨醇，每次1-2g/kg。注：脑水肿与原虫在毛细血管的黏附堵塞有关，应坚持大分子胶体扩容前提下脱水的原则,9、脑干损害 脑干损害是最严重的并发症之一，治疗难度较大可尝试原虫裂殖体期前给予抗疟治疗，但需要丰富临床经验和专业知识，不易掌握,10、呼吸衰竭多见于脑型疟中枢神经受损者脑型疟中最凶险的并发症之一按急性呼吸衰竭处理,谢 谢,
