1、中国缺血性卒中/TIA二级预防指南2014,延安大学附属医院神经内科高学军,前言,缺血性卒中和短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack,TIA）是常见的脑血管病类型，我国脑卒中亚型中，近70%的患者为缺血性脑卒中。最新数据显示，我国缺血性卒中年复发率高达17.7%。有效的二级预防是减少复发和死亡的重要手段。 为了规范中国脑血管病二级预防临床实践，中华医学会神经病学分会脑血管病学组的专家对2010年二级预防指南进行了更新修订。,目录,危险因素控制口服抗血小板药物在非心源性缺血性卒中/TIA二级预防中的应用心源性栓塞的抗栓治疗症状性大动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA的非
2、药物治疗其他特殊情况下脑卒中患者的治疗指南指导的二级预防药物依从性,危险因素控制,1、高血压2、脂代谢异常3、糖代谢异常和糖尿病4、吸烟5、睡眠呼吸暂停6、高同型半胱氨酸血症,1、年龄2、性别3、家族史,可预防,不可预防,危险因素控制高血压,高血压是脑卒中和TIA最重要的危险因素。在近期发生过缺血性脑卒中的患者中，高血压的诊断率高达70% 。目前我国约有3.25亿高血压患者，但高血压的知晓率、治疗率及控制率均较低(分别为42.6% ,34.1%和9.3%)。,相关研究降压减少卒中反复？,第1个证实脑卒中二级预防降压治疗有效性的随机对照试验(RCT)是我国开展的脑卒中后降压治疗研究(Post-s
3、troke Antihypertensive Treatment Study, PATS)，该研究入选5665例近期发生TIA或小脑卒中(包括出血性和缺血性)的患者，完全随机法分为吲达帕胺组和安慰剂组，平均随访24个月，结果显示吲达帕胺组的再发脑卒中率显著低于安慰剂组(30.9%与44.1% )，脑卒中复发的相对风险降低30%，提示对于我国以高钠型为主的高血压人群，利尿剂有显著预防脑卒中复发的作用。早期培哚普利预防脑卒中复发研究(Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study, PROGRESS)再次证实控制血压在脑卒中二级预防中的有
4、效性,相关研究降压目标值？,2009年的一项荟萃分析证实了降压治疗可以显著降低脑卒中和TIA的再发风险，且收缩压降低越多，降低脑卒中复发风险的效果越显著。目前，国际指南多推荐缺血性脑卒中或TIA患者的降压目标为140/90mmHg (1mmHg = 0.133kPa ) 。但对于不同病因的缺血性脑卒中或TIA患者，降压的目标值确定尚缺乏依据。,相关研究小血管病变所致的腔梗血压低于130mmHg更有益,皮质下小卒中的二级预防(Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes，SPS3)研究入组了3020例腔隙性梗死患者，随机(非盲法)分为目标收缩
5、压130 mmHg与130149 mmHg两组，尽管两组间的脑卒中年复发风险差异无统计学意义，但收缩压130 mmHg组患者的脑出血比例大幅减少，且两组间严重低血压的比例差异无统计学意义。安全性相似，提示对可能为小血管病病因的皮质下小梗死，控制收缩压130mmHg可能更为适宜。,相关研究 大动脉狭窄避免血压过低（140mmHg以下）,支架和积极药物管理预防颅内动脉狭窄患者卒中复发(Stenting versus Aggressive Medical Management for Preventing Recurrent Stroke in Intracranial Stenosis , SAM
6、MPRIS)研究中，对伴有症状性颅内动脉狭窄的缺血性脑卒中或TIA患者，无论颅内动脉支架治疗组和单纯强化内科治疗组均给予了强化降压治疗使收缩压降至140mmHg以下，单纯强化内科治疗组显示了更好的治疗效果。对于由颅内外动脉狭窄造成的低血流动力学原因导致的急性缺血性脑卒中或TIA ，早期降压可能会加重脑灌注不足并引发脑卒中加重或脑卒中再发，但缺乏相关的临床研究证据。,相关研究何时降压？,目前缺血性脑卒中或TIA急性期降压时机尚不明确最新公布的中国急性缺血性脑卒中降压研究(the China Antihypertensive Trial in Aeute Ischemic Stroke, CATI
7、S) 探讨了发病48h内的缺血性脑卒中急性期(入院24h后)接受强化降压治疗，对14d内或出院时以及3个月的死亡率和严重残疾预后的影响，结果表明急性期强化降压组并无显著获益。尽管小血管病组表现出获益的趋势，但总体结果差异无统计学意义。这一研究提示在缺血性脑卒中急性期降压可能是安全的，是否有部分患者可以从急性期降压中获益，尚需更多的研究进一步证实。,相关研究何药降压更好？,降压治疗减少脑卒中发病风险的获益主要来自降压本身，常用的各类降压药物都可以作为控制脑卒中患者血压的治疗选择，应结合脑卒中领域的RCT研究证据、不同降压药物的药理特征以及患者的个体情况恰当地选择降压药物。多数脑卒中患者需要降压药
8、物的联合使用，应结合药物机制和患者的耐受性及经济状况和愿望，恰当组合或选择新型的复方制剂。,危险因素控制高血压,1、既往未接受降压治疗的缺血性卒中/TIA患者，发病数天后如果收缩压140mmHg或舒张压90mmHg，应启动降压治疗（级推荐，A级证据），对于血压140/90mmHg的患者，其降压获益并不明确（级推荐，B级证据）2、既往有高血压病史长期接受降压药物治疗的缺血性卒中/TIA患者，如果没有绝对禁忌，发病后数天应重新启动降压治疗级推荐，A级证据）3、由于颅内大动脉粥样硬化性狭窄（狭窄率70%-90%）导致的缺血性卒中/TIA患者，推荐收缩压降至140mmHg以下，舒张压降至90mmHg以
9、下（级推荐，B级证据） 由于低血流动力学原因导致的脑卒中或TIA患者，应权衡降压速度与幅度对患者耐受性及血流动力学影响（级推荐，D级证据）4、降压药物种类和计量的选择以及降压目标值应个体化，应全面考虑药物、脑卒中的特点和患者三方面的因素（级推荐，B级证据）,危险因素控制脂代谢异常非心源性缺血性脑卒中或TIA二级预防降胆固醇获益,胆固醇水平是导致缺血性脑卒中或TIA复发的重要因素。降低胆固醇水平可以减少缺血性脑卒中或TIA的发生、复发和死亡。强化降低胆固醇预防脑卒中(Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels ,
10、 SPARCL)研究是迄今为止唯一针对非心源性缺血性脑卒中或TIA二级预防的RCT，其结果显示强化降低胆固醇(阿托伐他汀，每日80mg)5年可使脑卒中的相对风险降低16%。SPARCL研究的亚组分析表明，不同病因亚型、年龄、性别、基线胆固醇水平或是否存在颈动脉狭窄及糖尿病的患者，长期的他汀类药物治疗均有获益。,相关研究他汀降低ASCVD风险,2013年，动脉粥样硬化相关的缺血性脑卒中或TIA在ACC/AHA降低成人动脉粥样硬化风险胆固醇治疗指南中被划归“动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)范畴。ASCVD包括:动脉
11、粥样硬化相关的缺血性脑卒中或TIA，急性冠状动脉综合征、心肌梗死病史、稳定或不稳定心绞痛、冠状动脉或其他动脉血运重建或动脉粥样硬化性外周动脉疾病。他汀类药物降胆固醇治疗的目标被进一步提升为降ASCVD风险他汀类药物也成为了ASCVD二级预防的基础治疗方案之一。,相关研究他汀降低LDL-C的目标值？,由于目前尚缺乏以低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)目标值为干预靶点的大型RCT研究数据，因此，对于缺血性脑卒中或TIA二级预防的患者，并不能对LDL-C治疗目标值做出明确的推荐。因此，目前对于缺血性脑卒中或TIA患者他汀类药物治疗的推荐基于其降低LDL-C的强度而非目标值。综合我国国情和国际指南建议，
12、推荐他汀类药物治疗的强度分为高强度( LDL-C降低50%)和中等强度(LDL-C降低30%50% ) 。在实际工作中，LDL-C的目标值仍然是临床医生评估他汀类药物治疗疗效和依从性的重要参考，建议将LDL-C1.8 mmol/L( 70mg/dl)作为评估降低胆固醇治疗的参考目标值。但此目标值缺乏充分证据，不宜作为治疗评价的唯一标准。,相关研究,由于动脉粥样硬化源性缺血性脑卒中或TIA患者的他汀类药物治疗获益明确，因此，无论患者是否伴有冠状动脉粥样硬化性心脏病等其他类型的ASCVD，也无论其LDL-C的基线高低，原则上均需要在生活方式干预的基础上，根据患者的个体情况，启动他汀类药物治疗。,相
13、关研究他汀的安全性？,总体上，长期使用他汀类药物是安全的。虽然SPARCL研究提示，他汀类药物可以显著减少缺血性脑卒中的复发，但是有出血性脑卒中史且正在服用他汀类药物的患者，再次出血的比例增加，因此脑出血患者的他汀类药物治疗是否应该使用一直存在争议。有研究显示，脑出血后使用他汀类药物治疗与未使用他汀类药物或脑出血后停用他汀类药物治疗的患者相比较，可以增加良好预后的比例，尽管这些研究结果提示脑出血后短期使用他汀类药物治疗安全，且可改善临床预后，但仍应该谨慎权衡他汀类药物的使用风险和获益，实行个体化使用。他汀类药物引起的肝酶异常通常为一过性的，停药或减量后多可恢复。对于有肾功能损害的患者，应恰当选
14、择他汀类药物的剂量。,危险因素控制脂代谢异常,1、对于非心源性卒中/TIA患者，无论是否伴有其他动脉粥样硬化证据，推荐给予高强度他汀类药物长期治疗以减少脑卒中和心血管事件的风险（级推荐，A级证据）。有证据表明，当LDL-C下降50%或LDL-C1.8mmol/L时，二级预防更为有效（级推荐，B级证据）2、对于LDL-C2.6mmol/L的非心源性卒中/TIA，推荐强化他汀类药物治疗以降低脑卒中和心血管事件风险（级推荐，A级证据），对于LDL-C2.6mmol/L的卒中/TIA患者，目前尚缺乏证据推荐强化他汀药物治疗（级推荐，C级证据）3、由颅内大动脉粥样硬化性狭窄（狭窄率70%-90%）导致的
15、缺血性卒中/TIA患者，推荐给予高强度他汀类药物长期治疗以减少脑卒中和心血管事件的风险，推荐目标值为LDL-C1.8mmol/L（级推荐，B级证据）颅外大动脉狭窄导致的缺血性卒中/TIA患者，推荐高强度他汀类药物长期治疗以减少脑卒中和心血管事件（级推荐，B级证据）4、长期使用他汀类药物总体上是安全的。有脑出血病史的非心源性缺血性卒中/TIA患者应权衡获益和风险合理使用（级推荐，B级证据）,NEW,危险因素控制脂代谢异常,5、他汀药物治疗期间，如果监测指标持续异常并排除其他因素影响，或出现指标异常相应的临床表现，应及时减药或停药观察（参考：肝酶超过3倍正常值上限，肌酶超过5倍正常上限，应停药观察
16、）；老年人或合并严重脏器功能不全的患者，初始剂量不宜过大（级推荐，B级证据）。,危险因素控制糖代谢异常及糖尿病,在缺血性脑卒中患者中，60%70%存在糖代谢异常或糖尿病。我国缺血性脑卒中住院患者糖尿病的患病率高达45.8% ,糖尿病前期包括空腹血糖受损(impaired fasting glucose , IFG)和(或)糖耐量受损(impaired glucose tolerance , IGT )的患病率为23.9%，其中餐后高血糖是主要类型。同时，糖尿病是缺血性脑卒中患者临床预后不良的重要危险因素，中国国家卒中登记(China National Stroke Registry, CNSR
17、)数据显示，糖尿病是缺血性脑卒中患者发病6个月发生死亡或生活依赖的独立危险因素。中国脑卒中住院患者糖代谢异常患病率及结局前瞻性研究(Abnormal GlucoseRegulation in Patients with Acute Stroke Across China，ACROSS-China)结果显示糖尿病前期是缺血性脑卒中患者发病1年内发生死亡的独立危险因素。鉴于此，临床医师应提高对缺血性脑卒中和TIA患者糖代谢异常管理的重视。,相关研究,目前尚缺乏专门针对脑卒中患者糖尿病和糖尿病前期进行干预的大型二级预防临床研究。我国大庆研究显示对IGT患者进行生活方式干预可显著降低远期糖尿病、心血管
18、事件及死亡的发生风险。糖尿病预防项目试验(the DlabeteS Prevention Program , DPP)发现生活方式干预和药物治疗均能预防IGT向糖尿病发展，而生活方式干预明显优于二甲双胍口服药物治疗。更严格的控制血糖，如糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin , HbA1c ) 6.0%或6.5%，与当前的目标(HbA1c7%8%)相比对于预防非致死性冠状动脉粥样硬化性心脏病事件尤其是心肌梗死是有益的，但强化降糖治疗并没有降低全因死亡或脑卒中的风险，而且强化治疗成倍增加严重低血糖风险。,相关研究,ADVANCE ( Action in Diabetes a
19、nd Vascular Disease:Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation)研究发现，严格控制血糖使HbA1c6.5 %，血管事件的复合终点将显著下降。在吡格列酮大血管事件临床试验(Prospective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events , PROactive)研究中，吡格列酮能使有脑卒中病史的患者再发脑卒中的相对风险降低47%，使脑卒中、心肌梗死或血管性死亡的相对风险降低28% 。目前尚无足够的证据推荐某一种降糖药物针对预防脑卒中更有优势。总体建议目标HbA1c
20、7%，但要进行个体化调整。对于没有合并症的年轻患者，早期应鼓励严格控制血糖。自我监测血糖有助于控制血糖水平，尤其是用胰岛素治疗的糖尿病患者。对于病程短、预期寿命长和不伴有明显心血管疾病的患者，如果能避免低血糖或其他不良反应，可以考虑更严格的血糖控制目标(HbA1c为6.0%6.5%)。,参考美国糖尿病协会(American Diabetes Association)指南，建议临床医师采用以患者为中心的个体化治疗原则，基于HbA1c预期值、药物不良反应和毒性、潜在的非血糖性获益和花费等因素，为患者提供个体化的合理降糖方案。对于伴有糖尿病的缺血性脑卒中患者，严格的生活方式干预、合理的营养、脂代谢异
21、常和高血压的治疗以及抗血小板药物的长期治疗同等重要。,危险因素控制糖代谢异常及糖尿病,1、缺血性脑卒中或TIA患者糖代谢异常的患病率高，糖尿病和糖尿病前期是缺血性脑卒中患者脑卒中复发或死亡的独立危险因素，临床医师应提高对缺血性脑卒中或TIA患者血糖管理的重视（级推荐，B级证据）。2、缺血性脑卒中或TIA患者发病后均应接受空腹血糖、HbA1C监测，无明确糖尿病病史的患者在急性期后应常规接受口服葡萄糖耐量实验来筛查糖代谢异常和糖尿病（级推荐，B级证据）。3、对糖尿病或糖尿病前期患者进行生活方式和（或）药物干预能减少缺血性脑卒中或TIA事件，推荐HbA1C治疗目标为7（级推荐，B级证据）。降糖方案应
22、充分考虑患者的临床特点和药物的安全性，制订个体化的血糖控制目标，要警惕低血糖事件带来的危害（级推荐，B级证据）。4、缺血性脑卒中或TIA患者在控制血糖水平的同时，还应对患者的其它危险因素进行综合全面管理（级推荐，B级证据）。,危险因素控制吸烟,多项研究证实，吸烟和被动吸烟(或称二手烟)均为首次脑卒中的明确危险因素。在我国不吸烟的女性中，发生脑卒中的风险与其丈夫吸烟所带来的被动吸烟密切相关，另一项研究显示，中国不吸烟的女性中，被动吸烟与缺血性脑卒中和周围动脉病的发生密切相关。研究已证实，戒烟有助于脑卒中风险的下降。关于戒烟方式的选择，劝告、行为干预、药物干预以及联合干预对于吸烟者戒烟均可能是有效
23、的。但是，目前关于吸烟与脑卒中复发的相关性研究仍很少。心血管健康研究(Cardiovascular Health Study, CHS)发现，吸烟与老年人脑卒中复发风险增加显著相关。尚无临床研究证明戒烟是否有助于脑卒中或TIA患者降低脑卒中复发风险。,危险因素控制吸烟,1、建议有吸烟史的缺血性脑卒中或TIA患者戒烟（级推荐，B级证据）。2、建议缺血性脑卒中或TIA患者避免被动吸烟，远离吸烟场所（级推荐，B级证据）。3、可能有效的戒烟手段包括劝告、尼古丁替代产品或口服戒烟药物（级推荐，B级证据）。,危险因素控制呼吸睡眠暂停,阻塞性睡眠呼吸暂停是脑卒中的危险因素。一项荟萃分析结果显示脑卒中或TIA
24、患者合并睡眠呼吸暂停的比例为43%93%，其中最常见的是阻塞性睡眠呼吸暂停。脑卒中患者合并睡眠呼吸暂停的死亡率及残疾率均显著增加。因此，推荐对合并有睡眠呼吸事件的脑卒中或TIA患者进行多导睡眠图的监测。治疗睡眠呼吸暂停的方法首选持续正压通气( continuous positive airways pressure , CPAP )，但是目前对于CPAP治疗脑卒中后合并睡眠呼吸暂停有效性的RCT相对较少，且结论并不一致。对于脑卒中急性期使用CPAP的患者可以改善预后，而针对亚急性期使用CPAP的效果仍存在争议。,危险因素控制呼吸睡眠暂停,1、鼓励有条件的医疗单位对缺血性脑卒中或TIA患者进行睡
25、眠呼吸监测（级推荐，B级证据）2、使用CPAP可以改善合并睡眠呼吸暂停的脑卒中患者的预后，可考虑对这些患者进行CPAP治疗（级推荐，B级证据）。,危险因素控制高同型半胱氨酸血症,高同型半胱氨酸血症可增加脑卒中的风险，已发表研究显示高同型半胱氨酸血症可使脑卒中的风险增加2倍左右。两项基于人群队列研究的大样本荟萃分析发现，将同型半胱氨酸降低25%，可将脑卒中风险降低11%16%。补充叶酸超过36个月，将同型半胱氨酸降低20%，似乎可以预防脑卒中的发生。然而，针对CVD或脑卒中的二级预防进行叶酸补充的临床试验并没有发现补充降低同型半胱氨酸的维生素可降低脑卒中的再发风险。目前缺乏大样本量的同型半胱氨酸
26、相关基因与卒中风险的相关研究。,危险因素控制高同型半胱氨酸血症,心脏结局预防评估研究(the Heart Outcomes Prevention Evaluation-2 , HOPE-2 ) 在伴有血管疾病或糖尿病的患者中比较了降低同型半胱氨酸治疗(口服维生素)与安慰剂对心脑血管事件的预防效果。入组人群包括12%的TIA或脑卒中患者。结果显示，维生素治疗没有降低5年主要终点事件的风险(包括心血管疾病所致复合性死亡、心肌梗死和脑卒中)，但能够降低脑卒中风险。维生素预防脑卒中(the Vitamin Intervention for Stroke Prevention, VISP)研究将非心源性
27、脑卒中患者随机分组，轻度到中度高同型半胱氨酸血症的患者接受高剂量或低剂量维生素治疗2年，结果显示脑卒中发生风险与同型半胱氨酸的水平有关，高剂量维生素治疗组同型半胱氨酸水平的平均降低幅度更大，但脑卒中发生风险却并未下降。维生素预防脑卒中(the VITAmins TO Prevent Stroke trial,VITATOPS)研究同样未能证实近期发生脑卒中或TIA患者给予维生素治疗能够预防脑卒中、心肌梗死或血管性死亡的复合终点事件。,危险因素控制高同型半胱氨酸血症,对近期发生缺血性脑卒中或TIA患者且血同型半胱氨酸轻度到中度增高的患者，补充叶酸、维生素B6以及维生素B12可降低同型半胱氨酸水平
28、。尚无足够证据支持降低同型半胱氨酸水平能够减少脑卒中复发风险（级推荐，B级证据）,口服抗血小板药物在非心源性缺血性脑卒中或TIA二级预防中的应用,研究显示抗血小板治疗能显著降低既往伴有缺血性脑卒中或TIA患者严重血管事件的发生风险(非致命性心肌梗死、非致命性脑卒中和血管源性死亡)。目前循证医学证据充分的抗血小板药物包括:阿司匹林、氯吡格雷、阿司匹林和双嘧达莫复方制剂、噻氯匹定。我国临床应用较多的是阿司匹林和氯毗格雷。阿司匹林、氯吡格雷、阿司匹林和双嘧达莫复方制剂、噻氯匹定抗血小板治疗的证据充分，已经得到临床医生的广泛认可和熟练运用，我们将重点介绍近年来联合抗血小板治疗以及西洛他唑等新药的相关临
29、床研究。,口服抗血小板药物在非心源性缺血性脑卒中或TIA二级预防中的应用,快速评价脑卒中和TIA预防早期复发研究(Fast Assessment of Stroke and Transient isehemie attack to prevent Early Recurrence, FASTER) 对发病24h内的TIA或轻型缺血性脑卒中患者，随机分组后分别给予阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗和阿司匹林单药治疗，观察并比较两组患者90d的临床预后情况，结果显示早期双联抗血小板治疗降低了脑卒中复发绝对风险的趋势，且未增加颅内出血风险。该试验因病例募集过慢而停止，且未能得出确定性结论。,相关研
30、究,氯吡格雷用于急性非致残性脑血管事件高危人群的疗效(Clopidogrel and Aspirin versus Aspirin Alone for the Treatment of High-risk Patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Event, CHANCE)研究在5170例伴有高复发风险急性轻型缺血性脑卒中或TIA患者中比较了氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗与阿司匹林单药的有效性与安全性，结果显示相对于阿司匹林单药，双联抗血小板治疗组90d脑卒中发生的相对风险降低32%，绝对危险度降低3.5%，且未增加出血风险。,
31、相关研究,对于伴有症状性颅内动脉狭窄的TIA和缺血性脑卒中患者，氯吡格雷联合阿司匹林与单独使用阿司匹林对于减少急性症状性脑动脉或颈动脉狭窄患者的栓塞研究(Clopidogrel Plus Aspirin versus Aspirin Alone for Reducing Embolisation in Patients with Acute Symptomatic Cerebralor Carotid Artery Stenosis, CLAIR) 结果显示，短期内给予氯吡格雷联合阿司匹林治疗较阿司匹林单独治疗可显著减少微栓子数量，且未增加出血风险。,相关研究,SAMMPRIS研究中针对伴有症
32、状性颅内动脉狭窄的TIA和缺血性脑卒中患者给予氯吡格雷联合阿司匹林治疗持续90d,30d脑卒中或死亡的发生率为5.8%,1年时为12.2% ,2年时为10.1%,3年时为14.9%，低于以往华法林和阿司匹林治疗症状性颅内动脉狭窄疾病(the Warfarin-Asprin Symptomatic Intracranial Diseas。)研究中的脑卒中发生风险(在30 d和1年时脑卒中或死亡的发生率分别为10.7%和25.0%。但是受不同的危险因素控制水平和医疗体系的限制，不同临床试验在不同时期进行比较有很大的局限性，氯吡格雷与阿司匹林联合治疗比阿司匹林单药治疗颅内动脉狭窄的TIA和缺血性脑卒
33、中的疗效仍需要期随机平行对照试验研究来加以证实。,相关研究,TIA或脑卒中高危患者应用氯吡格雷治疗动脉粥样硬化性血栓形成研究(Management of Atherothrombosis with Clopidogrel in High-Risk Patients with Reeent Transient Ischemic Attacks or Ischemic Stroke, MATCH比较了在近期发生缺血性脑卒中或TIA的患者中，氯吡格雷+阿司匹林联合治疗与氯吡格雷单药治疗预防血管事件的有效性和安全性。与氯吡格雷单药治疗相比，联合治疗在减少缺血性事件(心肌梗死、脑梗死、血管相关死亡、因急
34、性缺血性事件再住院)方面无显著优势，但针对严重出血事件显著增高。,相关研究,同样，用于动脉粥样硬化性血栓形成高危患者及对缺血事件的稳定、处理和规避( Clopidogrel for High Atherothrombotie Risk and Ischemic Stabilization，Management,and Avoidance, CHARISMA)研究结果显示，在伴有心血管疾病或多种危险因素的患者中，氯吡格雷+阿司匹林联合治疗与阿司匹林单药治疗比较，双抗不能减少心肌梗死、脑卒中及心血管性死亡的发生风险。在对缺血性脑卒中和TIA患者进行的一项亚组分析结果显示，与阿司匹林单药治疗相比，联
35、合治疗的出血风险增高而未能减少缺血事件。,相关研究,SPS3研究证实在近期发生皮质下梗死的脑卒中患者中，长期氯吡格雷+阿司匹林联合治疗与阿司匹林单药治疗比较，也不能减少脑卒中的复发风险且能够显著增加出血风险。上述3项研究结果均提示长期应用氯吡格雷联合阿司匹林抗血小板治疗在脑卒中二级预防中增加出血风险而不减少脑卒中复发风险。最新的荟萃分析也指出对于缺血性脑卒中或TIA患者，1年以上双联抗血小板治疗会增加出血风险而不能减少脑卒中复发风险。,MATCH 、CHARISMA和SPS3研究均提示：主要终点无差异，双抗治疗组出血风险显著更高,主要终点事件：MATCH缺血性卒中，心梗，心血管死亡或住院CHA
36、RISMA研究心梗，卒中或心血管死亡事件SPS3研究再发卒中,MATCH、CHARISMA和SPS 3研究中双抗治疗未能获得阳性结果可能原因的分析,MATCH、CHARISMA和SPS3研究中入组患者均非卒中急性期入组，且双抗用药时间都超过1年这与FASTER研究和CHANCE研究差异较大（均急性期入组，且双抗治疗时间不长）这可能是MARCH、CHARISMA和SPS3研究与FASTER和CHANCE研究结果不同的原因,Lancet 2004; 364: 331337； 2. J Am Coll Cardiol 2007;49:19828； 3. N Engl J Med 2012;367:8
37、17-25 4. Lancet Neurol 2007;6:961-969； 5. N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):11-9.,相关研究,对于伴有症状性主动脉动脉粥样硬化斑块的缺血性脑卒中和TIA患者，主动脉弓相关脑血管病风险(Aortic Arch Related Cerebral Hazard Trial，ARCH)研究针对伴有主动脉动脉粥样硬化斑块的TIA或缺血性脑卒中动脉栓塞患者，比较了阿司匹林联合氯吡格雷治疗和华法林单独治疗对联合血管性事件(脑梗死、心肌梗死、血管性死亡及颅内出血)的预防作用。结果显示两种治疗方案中联合血管性事件发生率差异无统计学意义。
38、,相关研究,西洛他唑与阿司匹林对缺血性脑卒中二级预防作用的比较研究(Cilostazol versus Aspirin for Secondary Ischemic Stroke Prevention，CASISP) 和西洛他唑脑卒中二级预防研究(Cilostazol for prevention of secondary stroke, CSPS2)均表明，在亚洲缺血性脑卒中和TIA人群中，西洛他唑在预防血管性事件发生方面不劣于阿司匹林，且不增加出血风险，但西洛他唑组相对于阿司匹林组停药率高，头痛、头晕和心动过速等不良反应发生率较阿司匹林治疗组高。西洛他唑在脑卒中二级预防中的作用是否优于阿司
39、匹林尚需要更大样本的期临床试验加以证实。,口服抗血小板药物在非心源性缺血性脑卒中或TIA二级预防中的应用,1、对非心源性栓塞性缺血性脑卒中或TIA患者，建议给予口服抗血小板药物而非抗凝药物预防脑卒中复发及其他心血管事件的发生（级推荐，A级证据）。2、阿司匹林（50325mg/d）或氯吡格雷（75mg/d）单药治疗均可以作为首选抗血小板药物（级推荐，A级证据）。阿司匹林单药抗血小板治疗的最佳剂量为75100mg/d。阿司匹林（25mg）+缓释型双嘧达莫（200mg）2次/d或西洛他唑（100mg）2次/d，均可作为阿司匹林或氯吡格雷的替代药物治疗（级推荐，B级证据）。抗血小板药应在患者危险因素、
40、费用、耐受性和其他临床特性基础上进行个体化选择（级推荐，C级证据）。3、发病在24h内，具有脑卒中高复发风险（ABCD2评分4分)的急性非心源性TIA或轻型缺血性脑卒中患者（NIHSS评分3分），应尽早给予阿司匹林联合氯吡格雷治疗21d（级推荐，A级证据），但应严密观察出血风险。此后单用阿司匹林或氯吡格雷作为缺血性脑卒中长期二级预防一线用药（级推荐，A级证据）。,4、发病30d内伴有症状性颅内动脉严重狭窄（狭窄率7090）的缺血性脑卒中或TIA患者，应尽早给予阿司匹林联合氯吡格雷治疗90d（级推荐，B级证据）。此后单用阿司匹林或氯吡格雷均可作为长期二级预防一线用药（级推荐，A级证据）。5、伴有
41、主动脉弓动脉粥样硬化斑块证据的缺血性脑卒中或TIA患者，推荐抗血小板及他汀类药物治疗（级推荐，B级证据）。口服抗凝药物与阿司匹林联合氯吡格雷治疗效果的比较尚无结论（级推荐，B级证据）。6、非心源性栓塞性缺血性脑卒中或TIA患者，不推荐常规长期应用阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗（级推荐，A级证据）。,心源性栓塞的抗栓治疗-心房颤动,心房颤动(atrial fibrillation)的重要并发症是心源性脑栓塞。研究表明，心房颤动患者口服华法林抗凝治疗能有效预防缺血性脑卒中，使脑卒中发生风险下降60%以上。因此，若无禁忌证，理论上所有发生过脑卒中事件的心房颤动患者都需要长期口服抗凝药物治疗，但在临
42、床实践中，心房颤动患者的华法林使用却存在严重不足，我国伴有心房颤动的缺血性脑卒中患者华法林治疗率仅为16.2%。华法林在心房颤动患者脑卒中一级预防及二级预防中均有明确的治疗价值。华法林抗凝治疗的最佳剂量是维持国际标准化比值(INR)在2.03.0可以兼顾疗效与出血风险。对于接受抗凝治疗仍发生缺血性脑卒中或TIA的心房颤动患者，没有证据支持增加用药剂量能够预防缺血性事件。,相关研究,一项荟萃分析结果提示对于合并心房颤动的缺血性脑卒中或TIA患者，若不能接受口服抗凝药物治疗，阿司匹林单药治疗有效。氯吡格雷联合厄贝沙坦预防心房颤动患者发生血管事件研究(Atrial Fibrillation Clop
43、idogrel Trial With Irbesartan for Prevention of Vascular Events,ACTIVE-A)证实了不适宜抗凝治疗的心房颤动患者使用阿司匹林联合氯吡格雷治疗的益处，但会增加出血风险。ACTIVE-W研究证实了在心房颤动患者中，抗凝优于双联抗血小板治疗。欧洲心房颤动试验( European Atrial Fibrillation Trial , EAFT ) 同样证实，对于合并心房颤动的TIA或轻型脑卒中患者，抗凝治疗优于抗血小板治疗。,相关研究,新型口服抗凝药服用方便且无需调整剂量和频繁监测INR值，且非瓣膜心房颤动患者获益明确、出血风险低，
44、而得到近年各国指南的推荐。多项RCT研究验证了达比加群、利伐沙班、阿呱沙班以及依度沙班在心房颤动患者中预防脑卒中及栓塞事件的有效性及安全性。新型口服抗凝药物为心房颤动患者血栓栓塞并发症的预防提供了新的选择，但由于在我国应用的时间和临床经验有限，广泛使用仍有困难，华法林仍然是首选的口服的抗凝药物。肝素急性脑栓塞中使用的研究(Heparin in Acute Embolic Stroke Trial, HAEST)是唯一探讨抗凝时机的RCT研究。结果显示，无出血高危因素的患者30h内应用低分子肝素或阿司匹林的出血风险低。EAFT研究提示发病14d内启动抗凝治疗有效。,相关研究,美国胸科医学会(Am
45、erican College of Chest Physicians, ACCP)于2012年推荐，对于非大面积脑梗死和未合并其他出血风险的心源性栓塞患者，推荐在2周内启动抗凝治疗。对于出血风险高，栓塞面积大或血压控制不良的患者，抗凝时间应延长到14d之后。2013年欧洲心脏节律协会非瓣膜性心房颤动患者服用新型口服抗凝剂临床实践指南建议，抗凝的时机要考虑脑卒中病灶大小和严重程度，建议TIA后1d即可抗凝;非致残性的小面积梗死，应在3d后抗凝，中度面积梗死应在6d后使用;而大面积梗死应等待至少23周。 2014年加拿大心房颤动管理指南强调:具有口服抗凝药适应证的机械瓣膜、风湿性二尖瓣狭窄、肾小球
46、滤过率1530 mlmin-11.73 m-2的患者应该首选华法林而非新型口服抗凝药物。,相关研究,在我国，首发缺血性脑卒中或TIA患者心房颤动的患病率为11.45%，这一数据显著低于国外(17.8%24.6% ) ，提示我国缺血性脑卒中或TIA患者心房颤动的检出率低。在目前常规检测手段下(常规心电图或24 h心电监测)，约10%的缺血性脑卒中或TIA患者在住院期间检出新发心房颤动。卒中患者阵发性心房颤动监测登记(the Stroke and Monitoring for PAF in Real Time，SMART)采用连续30d心电监测方法，可将心房颤动检出率提高11% 。EMBRACE研
47、究(Event Monitor Belt for Recording Atrial Fibrillation after a Cerebral Ischemic Event ) 以常规24 h动态心电监测未发现心房颤动的近期隐源性缺血性脑卒中或TIA患者为研究人群，比较30d心电监测和重复24h动态心电监测检出阵发性心房颤动的检出率，结果显示，重复24h动态心电监测记录中只发现4%的心房颤动，而在30d的心电记录中发现20%延长心电监测时间可提高心房颤动的检出率，这对于预防心房颤动导致的心源性栓塞意义重大。,心源性栓塞的抗栓治疗-心房颤动,1、对伴有心房颤动（包括阵发性）的缺血性卒中/TIA患
48、者，推荐使用适当剂量的华法林口服抗凝治疗，预防再发的血栓栓塞事件。华法林的目标剂量是维持INR在2.0-3.0（级推荐，A级证据）2、新型口服抗凝剂可作为华法林的替代药物，新型口服抗凝剂包括达比加群、利伐沙班、阿哌沙班以及依度沙班（级推荐，A级证据）选择何种药物应考虑个体化因素。3、伴有心房颤动的缺血性卒中/TIA患者，若不能接受口服抗凝药物治疗，推荐应用阿司匹林单药治疗（级推荐，A级证据）。也可以选择阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗（级推荐，B级证据）,4、伴有心房颤动的缺血性卒中/TIA患者，应根据缺血的严重程度和出血转化的风险，选择抗凝时机。建议出现神经功能症状14d内给予抗凝治疗预防卒
49、中复发，对于出血风险高的患者，应适当延长抗凝时机（级推荐，B级证据）5、缺血性卒中/TIA患者，尽可能接受24h动态心电图检查。对于原因不明的患者，建议延长心电监测时间，以确定有无抗凝治疗指征（级推荐，B级证据）,心源性栓塞的抗栓治疗-其他心源性栓塞,急性心肌梗死后缺血性脑卒中为心肌梗死的心脏外并发症之一。大面积心肌梗死尤其是前壁心肌梗死伴心尖受累容易出现左心室附壁血栓，若患者出血风险较低，应考虑抗凝治疗以预防血栓的发生。附壁血栓一旦诊断，需应用维生素K拮抗剂口服抗凝治疗。但在已行支架置入术治疗并进行双联抗血小板治疗时，加用口服抗凝剂可增高患者的出血风险，因此在充分考虑患者意愿的情况下，抗凝加双联抗血小板治疗仅用于ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction)出现体循环或静脉血栓栓塞事件风险大于出血风险时。当需要采用三联抗栓治疗时，需控制INR范围在2.02.5。,
