1、重新审视恩度在实体肿瘤的应用,江苏省肿瘤医院 陈嘉2012-07-07,提 纲,恩度治疗实体瘤应用研究新进展恩度抗血管生成治疗机制回顾恩度在肺癌领域的应用研究及优化策略恩度治疗肺外实体肿瘤的应用研究恩度抗肿瘤血管靶向治疗新探索恩度肿瘤“血管正常化” 作用的研究恩度持续静脉泵新给药方法的探索,恩度治疗实体瘤应用研究新进展,恩度抗血管生成治疗机制回顾恩度在肺癌领域的应用研究及优化策略恩度治疗肺外实体肿瘤的应用研究,血管生成理论的重要研究历程,1Ferrara. Nat Rev Cancer 2002; 2Folkman. NEJM 1971; 3Senger, et al. Science 198
2、34Michael S OReilly Cell, Vol. 88, 277285, January 24, 1997,Angiogenesis,Angiogenesis,Angiogenesis,5,Angiogenesis（血管生成）与肿瘤生长和转移,Poon RT, et al. J Clin Oncol 2001;19:120725,新生血管生成（微环境）在肿瘤生长转移的不同阶段所扮演的重要角色,无血管期,(肿瘤无血供，仅靠弥散获取营养时，体积不超过2mm3，处于静息期),拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移,血管生成的开关学说,EndostatinAngiostatin ,VEG
3、FbFGF PDGF,Anti,Pro,Tumorigenesis and the angiogenic switch Gabriele Bergers & Laura E. Benjamin.Nature Reviews Cancer 3, 401-410 (June 2003),Endostatin,血管生成启动,EndostatinAngiostatin ,VEGFbFGF PDGF,Anti,Pro,血管生成的开关学说,Tumorigenesis and the angiogenic switch Gabriele Bergers & Laura E. Benjamin.Nature
4、Reviews Cancer 3, 401-410 (June 2003),8,内皮抑素,内皮抑素 最初是从鼠的成血管细胞瘤株培养液中分离提纯得到的一种在动物体内天然存在的蛋白。内皮抑素 是由细胞外基质成分胶原 的羧基末端水解而来，含有184个氨基酸，分子量为20 KD。内皮抑素：迄今为止作用最强的内源性血管生成抑制因子。,OReilly MS,Folkman J,et al. Cell, 1997;88:277-285,Endostatin :一种能抑制血管生成和肿瘤生长的内源性抑制剂,Endostatin主要作用靶点 - VEGF/VEGFR2,抑制内皮细胞VEGFVEGFR2(KDR/F
5、lk-1)信号通路是恩度的主要作用机制,Endostar, a novel recombinant human endostatin, exerts antiangiogenic effect via blocking VEGF-induced tyrosine phosphorylation of KDR/Flk-1 of endothelial cells. Biochem Biophys Res Commun. 2007 Sep 14;361(1):79-84. Endostatin blocks vascular endothelial growth factor-mediated s
6、ignaling via direct interaction with KDR/Flk-1. J Biol Chem. 2002 Aug 2;277(31):27872-9.,A.恩度抑制兔动脉环微血管的出芽B.恩度抑制鸡胚微血管的形成,10,恩度抗血管生成作用于微环境,抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药,肿瘤血管异常，血浆渗漏组织压，乏氧，药物递送,残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长,肿瘤血管的退化切断肿瘤细胞营养供给,恩度（Endostar）,存活血管的正常化血浆渗漏组织间压乏氧改善、药物递送,抑制新生和再生血管的生长持续抑制残存和新生肿瘤细胞,恩度联合化疗1 1 2肿瘤治
7、疗的新理念,恩度治疗实体瘤应用研究新进展,恩度抗血管生成治疗机制回顾恩度在肺癌领域的应用研究及优化策略恩度治疗肺外实体肿瘤的应用研究,12,ASCO2005恩度III期临床试验,Results of Phase III trial of EndostarTM (rh-endostatin, YH-16) in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心期临床研究,患者生存率(%),时间(月),0,3,6,12,9,15,18,9.9个月,14.87个月,恩度组,对照组,4.9
8、7个月,OS,III期临床：恩度联合化疗显著延长晚期NSCLC患者OS,王金万，孙燕等，中国肺癌杂志 2005；8:283-290,（总人群*）,* 总人群包括鳞癌和非鳞癌的患者,ASCO2010-恩度IV期临床试验研究设计,开放、大样本、多中心单臂试验,晚期NSCLC,入组2725例,临床分期a：145例(5.34%)b：674例(24.81%)：1898例(69.86%),均为不能/不愿手术或放疗患者,联合用药NP：34.06%GP：35.82%DP：16.18%TP：12.40%,初复治初治：1621例(59.66%) 复治：1096例(40.34%),初复治比例1.48：1,主要终点:
9、安全性、OS、TTP 次要终点：RR、CBR,Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598,15,远期疗效,17.57月,7.37月,恩度IV期,Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598,16,预后影响因素分析（COX回归）,hig
10、h,low,恩度IV期,Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598,恩度IV期试验：鳞癌患者同样受益,Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598,恩度IV期试验：老年患者同样获益,Results of phase IV clinic
11、al trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598,* 总人群包括鳞癌和非鳞癌的老年患者,（总人群*）,恩度IV期研究结果：2周期后继续用药病例比停药者生存期更长,Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of NSCLC.JCO, 2010 ,28(15): 7598,20,Endostar : 7.5mg/m2, iv, d8-21Placebo : i
12、v, d8-21PTX : 175mg/m2, iv, d1, q3w；CBP : AUC 5, iv, d1, q3w；,A 组,组,1：1,试验设计,Paclitaxel Plus Carboplatin (TC) Versus TC Plus Endostar in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer(NSCLC): Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicentre Study,21,恩度组提高缓解率16.4%,P=0.078,16.4%,恩度TC研究,22,
13、恩度组显著提高临床受益率达90.2%,P=0.004,23%,恩度TC研究,23,肿瘤无进展率及疾病进展风险,恩度组显著提高16周和24周的肿瘤无进展率,24周内恩度治疗组疾病进展风险显著降低（风险比0.416，P0.012）。,恩度TC研究,恩度突破化疗瓶颈，改写了治疗图景,2005,1990s,1980s,1970s,单药顺铂与BSC比较明显改变病人的生存,含铂类两药方案明显优于单药方案,第三代方案生存时间相似，生存期瓶颈,恩度联合化疗突破晚期NSCLC一年总生存,Endostar+platinum-based doublets17.57months,2010,Results of pha
14、se IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598王金万，孙燕等，中国肺癌杂志 2005；8:283-290,25,恩度：突破含铂一线化疗瓶颈，改写了晚期NSCLC治疗图景！,基于恩度III期、IV期和TC研究等一系列临床试验，已经确立了恩度联合化疗作为NSCLC一线治疗方案的地位。恩度作为抗血管生成治疗的典范，安全性高，联合化疗一线治疗NSCLC明显延长PFS和OS。 2006-2011NCCN（中国版）连续6年推荐恩度联合化疗为NSCLC一线治
15、疗选择。,恩度联合化疗为NSCLC患者安全带来更多生存获益！,恩度治疗晚期NSCLC的优化策略,B- A NSCLC术后辅助恩度联合NP方案与单纯NP方案对比的期临床研究,J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr e18013),Update of a Phase Trial of Adjuvant Vinorelbine Plus Cisplatin (NP) Versus NP Plus Endostar (NPE) in Patients with Completely Resected Stage B- A Non-Small Cell Lung Canc
16、er (NSCLC),“十一五”国家科技支撑计划课题,B- A NSCLC术后辅助恩度联合NP方案期临床研究试验方案,1:1随机分组n=1037,首要终点：OS次要终点：RFS、安全性,J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr e18013),早期NSCLC术后辅助NP联合恩度：推迟转移复发,J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr e18013),因为大部分患者随访时间未达到5年，多数病人存活，所以尚不能比较二组的中位生存时间。毒副反应：恩度联合NP组心脏毒性略高于单纯NP组，但并无显著性差异。,0,2,中位RFS(月),恩度联合T
17、P辅助化疗延长NSCLC生存,89.4% vs 57.9%，P0.05,39.4 vs 27.6个月，P0.05,DFS,OS,国家自然科学基金(81070415/H0811), 中华医学杂志, 2009,89(15): 1057-1059.Med J Chin PLA, 2012、37(1):49-53,3年生存率,天津肿瘤医院医院开展的一项国家自然科学基金(81070415/H0811)项目显示；与单纯化疗相比，恩度联合化疗方案术后辅助治疗能够显著延长NSCLC患者的无病生存时间，提高3年生存率。,n=38,n=38,31,恩度早期长期使用实现更多生存获益(一线/术后辅助)，且安全性良好，
18、不增加化疗毒性。能延长患者疾病进展及生存时间.在探索临床治疗策略的优化方面取得初步成效:1、伴血性胸水患者及肿瘤脑转移伴脑水肿患者，往往预示着VEGF通路活跃，可能是优选人群。同时60岁的老年患者也可以安全选择。2、组织学方面，鳞癌患者和腺癌一样能显著获益且不增加出血风险。3、关于恩度抗血管生成分子水平的Biomarker，正在进一步验证中。在小细胞肺癌的治疗已经初见成效。 （数据未在本讲稿展示）对无可测量靶病灶的患者来说，cEPCs可能是一种新的生物标记物。WCLC: P2.152（数据未在本讲稿展示）CT灌注成像可验证抗血管生成联合化疗的疗效。ASCO 2011: e17535（数据未在本
19、讲稿展示）,恩度在肺癌领域的应用研究及优化策略小结,恩度治疗实体瘤应用研究新进展,恩度抗血管生成治疗机制回顾恩度在肺癌领域的应用研究及优化策略恩度治疗肺外实体肿瘤的应用研究,恩度联合DE新辅助治疗乳腺癌期研究,68例乳腺癌患者,3周期DE新辅助化疗（对照组）多西他赛75mg/m2 d1表柔比星75mg/m2 d121天为1周期,随机,3周期DE+恩度（联合组）多西他赛75mg/m2 d1表柔比星75mg/m2 d1恩度7.5mg/m2 d11421天为1周期,主要终点为ORR，次要终点为生活质量和毒性反应利用CEUS和CEMR评估涉及肿瘤反应的血管生成变化利用PET评估新辅助化疗前后的生物学变
20、化,王岭,陈江浩等.第四军医大学西京医院. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 1132),恩度联合DE新辅助治疗乳腺癌期研究,2组副作用方面无显著差异（P0.05）。影像学手段证实：恩度联合治疗显著减少了实体肿瘤内的血流量，显著抑制细胞代谢功能,P=0.021,王岭,陈江浩等.第四军医大学西京医院. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 1132),恩度治疗恶性浆膜腔积液研究进展,* Supported by a grant of Key Medical Issue of Nanjing Military Region(N
21、o. 2007-01; 2007-06).,Chinese-German Journal of Clinical Oncology ,2011, 8:435441,恩度腔内灌注给药能较好控制恶性胸腹腔积液，减轻临床症状。恩度单药腔内给药其有效率达到40%60%；联合化疗药物有效率可达到80%恩度联合化疗治疗恶性胸、腹腔积液具有一定的理论基础和临床可行性，安全有效，提供了一种新的思路。,20072010Case No.500,腔内应用恩度和/或顺铂治疗恶性胸腹腔积液的多中心、随机、对照临床研究NCT01327235,中国人民解放军第八一医院 秦叔逵,ClinicalTrials.gov Iden
22、tifier: NCT01327235,已经启动正在入组中,ASCO2012恩度恶性黑色素瘤临床试验,J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 8554),Randomized, double-blind, and multicenter phase II trial of rh-endostatin plus dacarbazine versus dacarbazine alone as first-line therapy for the patients with advanced melanoma. (NCT00813449),北京肿瘤医院 (郭军),安徽
23、医科大学第一附属医院、苏州大学第一附属医院、云南肿瘤医院中山大学肿瘤医院、天津肿瘤医院、解放军八一医院,Endostar:Clinicaltrials-Other,恩度治疗肺外实体肿瘤的应用研究小结,恩度的抗肿瘤血管生成作用确切，与传统治疗手段联合有协同作用，研究结果表明：晚期恶性黑色素瘤治疗上取得了丰硕成果，摸索出一条行之有效的治疗手段。恩度+DE新辅助化疗使乳腺癌患者实现更高的客观缓解率，减少实体肿瘤内血流量，未增加毒性反应。化疗联合恩度治疗骨肉瘤具有协同作用，效果优于任一单药恩度可显著抑制恶性浆膜腔积液生成，并长时间有效控制。食管癌、胃肠道肿瘤、肝癌、妇科肿瘤等多种实体瘤，联合应用恩度治
24、疗，也收到了初步疗效，值得进一步应用研究。,提 纲,恩度治疗实体瘤应用研究新进展恩度抗血管生成治疗机制回顾恩度在肺癌领域的应用研究及优化策略恩度治疗肺外实体肿瘤的应用研究恩度抗肿瘤血管靶向治疗新探索,恩度抗肿瘤血管靶向治疗新探索,恩度肿瘤“血管正常化” 作用的研究恩度持续静脉泵新给药方法的探索,血管正常化Normalization,Jain RK. Science. 2005, 307:58-62.,最早由Jain 提出抗血管生成具有改建肿瘤紊乱的血管网，使之结构、功能趋于正常化，从而改善局部血液循环，降低肿瘤间质压力，提高局部氧分压的作用。恩度抗血管生成，能导致肿瘤血管的正常化吗？,1,2,
25、Normalization：抗血管生成治疗早起可能出现的作用,Jain RK，et a1Nat Clin Pract Oncol.2006,3(1):24-40Tong RT, et al. Cancer Res, 2004, 64: 3731-3736.Jain RK. Science. 2005, 307:58-62.,恩度的血管正常化作用动物试验证据,中山大学肿瘤中心陈明教授.PLoS ONE 7(4): e34646. 南京军区总院 陈龙邦教授.J Cancer Res Clin Oncol. 2010 Aug;136(8):1201-11.四川大学华西医院 卢铀教授.Cancer S
26、ci. 2009 Aug;100(8):1510-9. Epub 2009 May 21.,近年来，国内多个研究中心做了一系列的研究，也证实恩度具有血管正常化的作用。这一现象出现在恩度使用后一周左右的时间窗里，基本表现为：,血管直径趋于一致肿瘤血管基底膜增厚血管周细胞覆盖率增加乏氧细胞比例降低,恩度的血管正常化作用-临床证据,99mTc HL91/SPECT乏氧显像和CT灌注成像,第1天：高通透性，严重乏氧,基金项目t江苏省自然科学基金面f：项目(bk2009167)Chine J Geriatr. 2011;30(9):737-741.Clinical study on the recomb
27、inant human endostatin regarding impproving the blood perfusion and hypoxia of nsclc. Clinl transl oncol（ 2012）14,恩度的血管正常化作用-临床证据,第5天：肿瘤血管通透性明显降低乏氧明显改善,基金项目t江苏省自然科学基金面f：项目(bk2009167)Chine J Geriatr. 2011;30(9):737-741.Clinical study on the recombinant human endostatin regarding impproving the blood
28、perfusion and hypoxia of nsclc. Clinl transl oncol（ 2012）14,恩度的血管正常化作用-临床证据,第10天：通透性有增加趋势，乏氧加重,基金项目t江苏省自然科学基金面f：项目(bk2009167)Chine J Geriatr. 2011;30(9):737-741.Clinical study on the recombinant human endostatin regarding impproving the blood perfusion and hypoxia of nsclc. Clinl transl oncol（ 2012）
29、14,临床研究表明，恩度能在体内诱导肺癌在一段时间内出现血管系统正常化，从而改善肿瘤乏氧。并呈现出一个给药一周左右内出现“正常化窗口”。,和动物实验吻合！,Clinical study on the recombinant human endostatin regarding impproving the blood perfusion and hypoxia of nsclc. Clinl transl oncol（ 2012）14,恩度的血管正常化作用,基于血管正常化作用-恩度临床应用的优化,Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011,恩度改善乏氧联合放疗治疗非小
30、细胞肺癌,恩度改善乏氧联合放疗提高NSCLC局控率,Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011,N=25,N=25,恩度肿瘤“血管正常化” 作用的研究小结,从动物到临床，均佐证了恩度能诱导肿瘤出现血管系统的正常化，改善肿瘤乏氧，并呈现出一个给药一周左右内的“正常化窗口”。另外恩度还能增敏肿瘤血管内皮细胞，所以恩度联合放疗或许能产生1+12的疗效。研究显示：周剂量恩度改善乏氧联合放疗治疗NSCLC，具有良好的近期疗效和局部控制率，无明显不良反应。所以如何利用恩度改善肿瘤微环境，优化抗肿瘤血管时间窗，促使疗效最大化是下一步研究的重点。,恩度抗肿瘤血管靶向治疗新探索,恩度肿
31、瘤“血管正常化” 作用的研究恩度持续静脉泵新给药方法的探索,恩度给药方法改进的探讨,恩度目前在临床应用的给药方法是每天滴注3-4小时连续14天，休息7天的方式，由于恩度的半衰期只有10小时左右，所以这样会造成体内血药浓度波动过大，无法维持稳态的浓度。如果采用持续静脉泵入的给药方法，或许可以通过维持稳态的血药浓度，避免每日单次给药造成的血药浓度波动过大，从而持续抑制肿瘤血管生成，同时并不增加药物的毒性,进一步提高恩度的疗效和患者的依从性，将给患者带来更大的获益。这种设想是否可行呢？,一、恩度成品不同储存条件稳定性试验 先声麦得津质量技术中心实验室二、恩度注射剂初步稳定性考察 中国药科大学药物代谢
32、动力学重点实验室三、恩度不同浓度在室温下的稳定性考察 北京市结核病胸部肿瘤研究所药物研究室四、恩度稳定性研究报告 北大药学院药剂学研究室,恩度模拟持续给药的稳定性,四个不同实验室得出一致的结果：恩度具备7-10天泵内持续给药的稳定性，这为持续静脉滴注给药提供了可能。恩度采用输液泵为患者进行持续化疗，可以获得预期的血药浓度和稳定药物效应，充分发挥药理学作用，达到最佳疗效，同时输液泵轻便易于携带。,恩度持续静脉泵与静脉滴注药代曲线比较,# 持续静脉滴注恩度联和培美曲塞+卡铂治疗晚期NSCLC期临床研究（NCT01531790）* 杨林, 王金万, 汤仲明. 重组人血管内皮抑素I期临床研究. J.中
33、国新药杂志, 2004,13(6): 548-553,恩度持续静脉泵#恩度静脉滴注*,Mean (ng/ml),Time (hr),5天静脉泵AUC/(第7天静滴AUC*5)=124.4%,恩度微量输液泵持续输注治疗恶性肿瘤临床疗效观察,微量输液泵持续输注恩度临床有效率高于常规给药方案, 值得临床推广应用和深入观察。,60例肺癌脑转移的初治患者,联合组恩度7.5mg/m2/d静脉泵持续滴注（全程）+全脑放疗,随机1:1,单放组全脑放疗：全脑采用常规放疗技术，6MV-X线左右对穿等中心照射，3Gy/次，5次/周，共10次。单发病灶局部推量采用精确放疗。,主要终点为ORR（CR+PR），次要终点为
34、恩度持续静脉泵给药安全性原发灶VEGF的表达与疗效的关系血清VEGF的表达水平与疗效的关系脑水肿减轻情况,微量输液泵持续滴注恩度联合放疗治疗肺癌脑转移的临床研究(NCT01410370),NCT 01410370(Clinical Trials. gov )Transl Lung Cancer Res 2012;1:84-88.,微量输液泵持续滴注恩度联合放疗治疗肺癌脑转移的临床研究(NCT01410370),*P0.05,联合组与单放组近期疗效比较：近期疗效显著，无明显毒副反应。,两组治疗前后水肿指数比较：联合组显著减轻脑水肿,NCT 01410370(Clinical Trials. go
35、v )Transl Lung Cancer Res 2012;1:84-88.,a VS b P=0.08,c VS d P0.01,单放组脑水肿没有显著减轻,恩度持续静脉泵新给药方法的探索小结,基于基础研究、稳定性实验及I期临床数据，持续静脉泵入恩度的给药方法，可以维持稳态的血药浓度，从而避免每日单次给药造成的血药浓度波动过大，能持续抑制肿瘤血管生成。已有研究结果显示：微量输液泵持续输注恩度临床有效率高于常规给药方案。同时持续泵入法能减轻恩度的心脏毒性反应。在脑转移瘤的研究中不但近期疗效显著，还能有效解决脑水肿问题。正因为上述种种优势，恩度静脉泵给药方法已经被临床广为接受和采用。恩度此种新的
36、给药方法值得临床推广和使用。,总结和展望,恩度抗肿瘤血管靶向治疗关键针对肿瘤微环境中的新生血管生成，已经成为抗肿瘤治疗不可或缺的部分。恩度联合传统治疗已在多个实体肿瘤（肺癌、恶黑、乳腺癌、消化道肿瘤、恶性浆膜腔积液等）中证实具有显著的临床获益，能突破传统化疗瓶颈，延长患者生存。对恩度肿瘤“血管正常化” 作用的深入研究，将进一步优化恩度与传统治疗的联合，实现疗效最大化。恩度持续静脉泵入的给药方法具有明显的优势和更大的获益，解决了恩度临床使用的瓶颈，值得临床推广和使用。如何预知恩度治疗优势人群，实现真正的个体化治疗仍然任重道远。大量研究正在探索恩度新的用法、新的适应症，这将更有力推动抗肿瘤治疗的进步。,谢谢！,江苏省肿瘤医院,
