1、前列腺癌内科治疗进展,山东大学齐鲁医院肿瘤中心 王秀问,内容,概况内分泌治疗激素非依赖性或激素难治性前列腺癌间断性雄激素剥夺（IAD),一、概况,Estimated new cases (incidence) and deaths (mortality) worldwide for the 15 most common cancers, 2000,Thousands,Lung,Breast,Colon/rectum,Stomach,Liver,Prostate,Cervix uteri,Oesophagus,Bladder,Non-Hodgkins lymphoma,Oral cavity,L
2、eukaemia,Pancreas,Ovary,Kidney,Males,Females,1200,1000,800,600,400,200,Parkin et al 2001,Estimated incidenceEstimated deaths,Melanoma of skinOral cavity & pharynxLung & bronchusPancreasKidney & renal pelvisColon & rectumProstateUrinary bladderLeukemiaNon-Hodgkins lymphomaAll others,4%3%28%2%3%10%29%
3、6%3%5%19%,EsophagusLung & bronchusPancreasLiver & intrahepatic bile ductStomachColon & rectumProstateUrinary bladderLeukemiaNon-Hodgkins lymphomaAll others,3%33%5%3%3%10%11%3%4%5%22%,Male cancer statistics 2004,发病情况,我国前列腺癌发病率：五十年代0.2/10万人口，九十年代1.23.4/10万人口。北京、南京、上海报告前列腺增生手术标本中，病理连续切片标本前列腺癌的查出率为520。2
4、005年，美国前列腺患者达232090例，死亡30350例。男性在其一生中可能发展为前列腺癌的机会为1 /6即15.4%。从出生到39岁，发生前列腺癌的机率为1/10000；4059岁为1/103；6079岁为1/8。50岁以上的男性有42的机率患前列腺癌，死于该病的概率为2.9%。有资料证实，在确诊的局限期病例中，50岁以下的患者低于1，5060岁占10，7080岁占50。国外有人常规尸检发现隐匿性前列腺癌在5060岁年龄组为10，而在7079年龄组为30。前列腺癌的实际发病率高于文献报道的数值。,发病因素种族与家族史,在相近的饮食和环境条件下，美国黑人前列腺癌发病率远高于白人。美国亚特兰大
5、地区黑人前列腺癌发病率高达460/10万男性人口，为世界上发病率最高的地区；发病率最低的地区为亚州和北非。移民至美国的中国人和日本人的前列腺癌发病率高于本国但低于当地白人。对2968例男性的研究，329例有前列腺癌家族史的男性中133例检出前列腺癌，而2639例无前列腺癌家族史的男性中仅769例(29.1)患癌，OR为1.7:1（P0.001），OR与患者不同种群背景一致。流行病学的研究表明510前列腺癌具有遗传易感性。三个与易感性有关的基因位点，分别定位于Xq27-28和1号染色体的两个区：1q42.2及1q24-25。,发病因素饮食因素,饮食因素中，研究较多的是脂肪尤其是动物脂肪的摄入量与
6、前列腺癌发病的关系。传统的亚洲饮食以谷物和蔬菜为主，除了动物脂肪摄入量低以外，谷物中蕴含丰富的所谓“植物雌激素”对预防前列腺癌的作用不容忽视。谷物和豆类富含有弱雌激素作用的黄酮类化合物，尤以黑麦和大豆为多。 有学者在研究，前列腺癌的三个主要危险因素：高龄、黑色人种和居住在高纬度地区，均与血清1，25（OH）2维生素D（骨化三醇）浓度低有关。,发病因素内分泌因素,前列腺是一种雄激素依赖性器官，体内较高的雄激素水平被认为是前列腺癌的危险因素。 前列腺组织学改变在20岁左右即已存在，而获得诊断一般要在3040年之后，这一事实提示前列腺癌的发生是一个依赖雄激素的多步骤过程。 雄激素通过前列腺基质细胞及
7、其受体的作用，诱导合成各种生长因子，来调节腺上皮生长、分化。Bcl-2的过表达出现于高度恶性的前列腺癌患者中，且与雄激素抵抗和抗癌药物的耐药性有关。肿瘤抑制基因p53的突变见于前列腺上皮内瘤（prostatic intraepithelial, PIN）和前列腺癌中，p53蛋白可作为前列腺癌的独立预后指标。,发病因素其他,放射性物质摄入的关系；输精管结扎术的相关性；吸烟；年轻时过多的体育锻炼之间的关系。,Gleason分级系统,该系统是一个五级分类方案，按肿瘤的原发和继发生长模式分别赋予15分的积分。评分相加后总积分为210分。积分越高，囊外转移侵犯、结节形成和远处转移的可能性越大。Gleas
8、on 1级：单一、孤立、圆形和形态均匀的腺体密集，肿瘤边 界非常清晰。Gleason 2级：腺体为单一、孤立、圆形结构，但形态不均匀。内 由基质间隔，肿瘤边界欠清晰。Gleason 3级：单一孤立、大小不一的不规则腺体（通常较小）。 可以看到有筛孔的大腺体，肿瘤边界不清。Gleason 4级：腺体融合呈浸润性索带样，可见乳头样的小腺体。Gleason 5级：无腺样结构，仅可见成片的肿瘤细胞。,Prostate CancerTreatment Paradigms,ClinicallyLocalized,HormoneRefractory,Local treatment,Endocrine,Che
9、motherapy,RelapsedandNewly diagnosed M+,二、内分泌治疗,根据激素敏感性将前列腺癌分类,激素敏感性和雄激素依赖性前列腺癌 肿 瘤在正常雄激素环境中增殖，去势后凋亡 。激素敏感性和雄激素非依赖性前列腺癌 肿瘤去势后增殖，二线激素治疗可使肿瘤细胞凋亡。激素不敏感和雄激素非依赖性前列腺癌 任何激素治疗无效，需非激素治疗，属传统的激素难治型。,前列腺癌的内分泌治疗,Charles Brenton Huggins,在攻克前列腺癌的征途上，40年代开始的前列腺癌的内分泌疗法最引人注目，创建这一疗法的是Charles Brenton Huggins。他在动物实验中首先发
10、现，狗切除睾丸后前列腺液的分泌完全停止，他意识到一个重要现象：前列腺的功能依赖于雄激素的作用。进一步实验发现，睾丸切除或注射雌激素能使正常或增生的前列腺萎缩。这样产生了一个大胆的设想，去势或雌激素治疗是否可用于前列腺癌的治疗？1941年，Huggins首次使用人工合成的雌激素乙烯雌酚治疗前列腺癌患者，部分病人去势治疗，部分病人二者并用。很快，奇迹出现了，病人疼痛缓解，肿瘤缩小，转移灶也缩小或消失，90%的患者获得显著疗效。由于Huggins在前列腺癌的内分泌治疗研究领域中做出的开拓性贡献，1966年他获得了诺贝尔医学奖。 1952年，Huggins 和Bergenstal在使用醋酸可的松替代治
11、疗的前提下，首先施行双测肾上腺切除术治疗播散性乳腺癌取得成功，部分前列腺癌患者也有缓解。最初治疗的6例乳腺癌患者中2例明显改善，1例轻度改善，3例没有肿瘤缓解。肾上腺切除主要是对于骨及软组织疗效好，而对内脏转移如肺和肝转移疗效差。目前由于激素治疗的应用，已不再行肾上腺切除术治疗乳腺癌和前列腺癌。,促性腺释放激素类似物（GnRH A）：,天然促性腺释放激素（GnRH）为肽类激素，脉冲式作用于垂体前叶，使之分泌LH和促卵泡素（FSH）。LH作用于睾丸间质细胞，使之分泌睾酮。FSH作用于睾丸支持细胞，使之产生雄激素结合蛋白。GnRH A与垂体的亲和力强，LH的释放量可比正常情况增加1520倍。大剂量
12、长期给予GnRH A可造成垂体促性腺激素耗竭，使GnRH受体调节功能降低，最后使血睾酮降至去势水平，其作用可维持3年之久。亮丙瑞林（Leuprolide acetate, lupron）:皮下注射7.5mg,每月1次。戈舍瑞林（Goserelin acetate, zoladex）:皮下注射3.6mg,每月1次。抑那通（Leuproselin acetate, enantone）:皮下注射3.75mg,每月1次。不良反应有恶心、多汗、男性乳房增大，性欲低下、面部潮红和荨麻疹等。,注射 诺雷德 (戈舍瑞林) 3.6 mg 或睾丸切除术后平均血清睾酮浓度,时间 (周),Adapted from P
13、eeling 1987,诺雷德 (戈舍瑞林)对睾酮的抑制作用,去势后的上限,0,4,8,12,16,20,24,26,28,32,36,40,44,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,诺雷德 (戈舍瑞林) 3.6 mg (n=42),诺雷德 (戈舍瑞林) 10.8 mg (n=38),时间 (周),平均睾酮浓度(nmol/L),Dijkman et al 1995,缓解疾病症状,诺雷德（戈舍瑞林）缓解疾病症状的效果与睾丸切除术相同在有症状的病人中，主观有效率的病人比例相似诺雷德 (戈舍瑞林) 组66% 睾丸切除术组73%,Kaisary et al 1991,诺雷德 (戈舍瑞林)
14、 3.6 mg 和 睾丸切除术比较: 总体生存率,睾丸切除术 (n=144),诺雷德 (戈舍瑞林) 3.6 mg (n=148),0,24,48,72,96,120,144,168,192,0,20,40,60,80,100,时间 (周),生存病例%,P=0.33Kaisary et al 1991,诺雷德 (戈舍瑞林) 3.6mg和睾丸切除术比较: 治疗失败时间,Vogelzang et al 1995,随机分组后时间 (周),无失败的比例,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,15,30,45,60,75,90,105,120,135,150,睾丸切除术 (n=145),诺雷
15、德 (戈舍瑞林) 3.6 mg (n=138),p=0.99,诺雷德 (戈舍瑞林) 和睾丸切除术:不同治疗方法对生活质量的影响,诺雷德 (戈舍瑞林) 3.6 mg 植入剂,平均分数(分数越高表示生活质量越好),时间 (月),*,*p0.0001,睾丸切除术,Cassileth et al 1992,研究的结论是：诺雷德3.6 mg可改善QOL和心理状态。,结论,促性腺释放激素类似物（GnRH A）是经临床验证,在激素敏感的晚期前列腺癌治疗中与双侧睾丸切除术具有同等生存优势, 从而可有效替代睾丸切除术。,GnRH A辅助治疗,辅助治疗的理论基础,激素作为放射治疗和根治性前列腺切除术的辅助治疗，治
16、疗的目标是盆腔淋巴结中未被检出的癌细胞，以及原始治疗区域以外的潜在病变。,前列腺,膀胱,盆腔淋巴结,激素辅助治疗,前列腺肿瘤,ECOG 7887试验: 研究设计,根治性前列腺切除术+ 淋巴结清除(n=98),随机分组,立即采用激素治疗(70% 诺雷德 戈舍瑞林,30% 双侧 睾丸切除术)(n=47),Messing et al 1999, 2003,观察, 直至疾病进展(n=51),ECOG 7887: 无病生存率,测定显示7.1年时诺雷德辅助治疗的病人有77无病生存，而只接受了前列腺癌根治术的病人只有18%无病生存,Messing et al, 1999,病人百分率(%),中位随访期 10年
17、, 所有病人在基线时均为高危患者 (T1-2, N+)Messing et al, 2003,p=0.025,p=0.001,根治性前列腺切除术 + 诺雷德 (戈舍瑞林) / 睾丸切除术(n=47)只作根治性前列腺切除术 (n=51),ECOG 7887试验: 长期生存率,诺雷德 (戈舍瑞林) 用于根治性前列腺切除术的辅助治疗:结论,可作为根治性前列腺切除术的有效辅助治疗药物显著提高总生存率(72.4% 对49%, 中位随访时间10年)显著提高无病生存率(77% 对18%, 中位随访时间7.1年),EORTC 22863 试验: 研究设计,局部晚期 (T1-4, N0, M0)(n=415),
18、随机分组,放射治疗 + 诺雷德 (戈舍瑞林) 3.6 mg治疗36 个月(n=207),单纯放射治疗(n=208),病情进展时用激素治疗,Bolla et al 1997, 1999, 2002,EORTC 22863: 总体生存率,Bolla et al 2002,在给定的时间内（中位随访5.5年)，与诺雷德用于辅助放疗相比，单独放疗使病人死亡的危险增加一倍,RTOG 85-31 试验: 研究设计,随机分组,放射治疗+ 诺雷德 (戈舍瑞林)3.6 mg无限期治疗(n=477),单纯放射治疗(n=468),Pilepich et al 1997, 2003,局部晚期前列腺癌(T1-2, N+;
19、 T3)(n=948)a,a 入组和随机分组病人数为977例，但只有945例符合研究标准,病人百分率(%),Pilepich et al 2003,RTOG 85-31: 预计10年生存率,p0.0001,p2 年) 可改善病人的生存预后,GnRH A新辅助治疗,随机分组,诺雷德 (戈舍瑞林)+氟他胺治疗2个月,放射治疗(n=230),RTOG 86-10: 研究设计,局部晚期(T2c, T3 + T4) (n=456),放射治疗(n=226),Pilepich et al 1995,RTOG 86-10: 无病生存率,Pilepich et al 2001,随机分组后时间 (年),0,1,2
20、,3,4,5,6,7,8,9,0,25,50,75,100,病人百分率(%),放疗 + 诺雷德 (戈舍瑞林) +氟他胺 (n=226)单纯放疗 (n=230),随访6.7年时,激素新辅助治疗比单纯放疗可显著延长无病生存率, p=0.004,PSA进展率无显著差异肿瘤临床分期改善，肿瘤缩小临床分期改善，手术切缘阳性率明显降低 切缘阳性率明显降低PSA 失败的危险降低,Witjes et al 1998 Fourcade et al 1993 Montironi et al 1999Bono et al 2001PROSITMeyer et al 1999,诺雷德 (戈舍瑞林) 作为根治性前列腺切
21、除术的新辅助治疗,抗雄激素类药物,类固醇类 主要是孕激素类，这类药物除有抗雄激素作用外，还可通过反馈作用于垂体和下丘脑，降低GnRH的水平，引起睾酮及双氢睾酮减少。醋酸环丙孕酮（Cyproterone acetate；CPA）：口服每次100mg，每日2次，或肌注每次300mg，每周1次。甲地孕酮（Megestrol acetate）：口服每次160mg,每日1次。醋酸甲羟孕酮（Medroxyprogesterone acetate；MPA 安宫黄体酮）：具有中枢和外周抗雄激素作用。有效率为3035，大多数患者给药3周后，血清酸性磷酸酶水平恢复正常，骨痛迅速缓解，食欲改进，体重增加。口服每次5
22、00mg,每日12次，3个月后改维持量：每次500mg,每日1次。孕激素类药物的不良反应有男性乳房发育、疼痛。,抗雄激素类药物,非类固醇类 这类药物的代谢产物与前列腺的雄激素受体结合，控制靶组织对睾酮的摄取，并在细胞水平上阻断双氢睾丸酮在细胞内的活性形式与细胞核内受体结合。单独使用时由于有抗雄激素作用但没有抗促性腺激素的作用，导致循环中的睾酮、雌二醇和促黄体激素水平升高，因而大多数患者保存生殖能力和性功能。氟硝基丁酰胺（Flutamide；氟他米特，缓退瘤）：口服每次250mg,每日3次，一般与促性腺激素类似物（GnRH A）联合应用。初治与经雌激素治疗后患者有效率分别为87.5与62。最常见
23、的毒性时腹泻，其他不良反应有乳房增大、乏力、肝功能损害等。尼鲁米特（Nilutamide；安得乐）:结构与作用机制与氟他米特类似，半衰期约40小时。口服每次300mg,每日1次。除与氟他米特类似的不良反应外，还可产生间质性肺炎和夜盲现象。卡索地司（Casodex；比卡米特）：为合成的抗雄激素药物，作用机制与氟他米特类似，血浆半衰期约57日。口服每日50mg。胃肠道反应较上述二药轻。,康士得的受体结合力和代谢,康士得比氟他胺的抗雄激素活性强 (临床前研究)与前列腺细胞雄激素受体的结合力，比氟他胺强4倍与垂体细胞雄激素受体的结合力，比氟他胺要强10倍 康士得的代谢杂质少，代谢产物无活性氟他胺在体内
24、的代谢产物复杂，可产生硝基苯胺，此类化合物能引起肝细胞功能丧失和肝细胞线粒体的破坏,康士得的药代动力学,半衰期长(接近1周) 适合于每日一次给药，在第一次给药后就可以达到有效的血液浓度生物利用度不受食物,肾功能及年龄的影响广泛的肝脏代谢 经尿液和胆汁排泌,PCTCG 荟萃分析,最新的荟萃分析包括27项临床试验 (n=8275)总的趋势证明MAB有提高生存率的效果MAB亚组分析说明， 提高生存率的结果与所选用的抗雄激素药物有关:合用非类固醇抗雄激素药, 氟他胺 (2p=0.02) 和尼鲁米特, 死亡危险降低8%合用类固醇抗雄激素药 CPA 治疗，病人的死亡危险升高13% (2p=0.04),PC
25、TCG 2000,MAB和单纯去势治疗的生存率荟萃分析,风险比和 95%可信区间,0.5,1.0,2.0,MAB好,去势疗法好,Bennett: 氟他胺 (n=4128),Debruyne: 尼鲁米特 (n=1191),Klotz: NSAA (n=5015),Caubet: NSAA (n=2357),Caubet: NSAA (n=1978),Caubet: NSAA PCTCG (n=3732),PCTCG: CPA (n=1661),PCTCG: 尼鲁米特 + 氟他胺 (n=6554),PCTCG: 氟他胺 (n=4803),PCTCG: 尼鲁米特 (n=1751),PCTCG: 总体
26、 (n=8215),*,*,*,*,*,*,*,*,*,Klotz et al, submitted,*2p0.05; *2p10ng/ml或较最低点增加50%以上；（2）骨扫描出现骨转移；（3）软组织病变；（4）出现新的症状。,Sartor O，Rayford V，Figg WD.Management of metastatic prostate cancer.In Atlas of clinical urology (Cancerous disease section).Scardino PT ed. Philadelphia. Current Medicine Inc, 1999,15.
27、16,HRPC的机制,基因改变，Bcl-2和P53；雄激素受体(AR)的变化；神经内分泌分化；前列腺癌细胞自分泌和旁分泌作用,雄激素受体突变,A:抗雄激素制剂可阻断正常AR的作用B:抗雄激素制剂使突变AR活化,EGFR/HER 家族,Mendelsohn and Baselga. Oncogene. 2000;19:6550.Olayioye et al. EMBO J. 2000;19:3159.Prigent and Lemoine. Prog Growth Factor Res. 1992;4:1.Harari and Yarden. Oncogene. 2000;19:6102.Ear
28、p et al. Breast Cancer Res Treat. 1995;35:115.,TyrosineKinase,LigandBinding,EGFRHER1C-erbB,HER2C-erbB2,TGF alpha,EGF,Epi,BTC,HB-EGF,AR,NRG1,Epi,HB-GF,NRG1,NRG2,NRG3,NRG4,NRG2,BTC,HRPC的参考标志物,前列腺特异性膜抗原（PSMA）神经内分泌(NE) 分化标志物，嗜铬蛋白A (Chromogranin A,CgA)和神经元特异性烯醇化酶(NSE)尿血管内皮生长因子（VEGF） 尿VEGF28pg/ml其平均生存期为17
29、个月，而尿VEGF28pg/ml者生存期仅为10个月（P=0.024）。,HRPC的治疗,停药疗法(withdrawal therapy)；二线激素治疗（secondary hormone therapies)；化学治疗；转移性骨痛的姑息治疗；新的试验治疗。,停药疗法,1993年Kelly等报告；与雄激素受体相互作用的制剂均有停药反应；30%的病人肿瘤缓解或PSA水平下降，并且有放射性核素骨扫描、癌症相关性贫血以及其它相关症状改善；中位有效时间3.5-5月，个别患者超过2年；停药反应动力学因不同制剂而异。,不同制剂撤退反应的不同变化,二线激素治疗,酮康唑通过抑制细胞色素P450，从而抑制睾丸和
30、肾上腺雄激素的产生，也可能对前列腺癌细胞有直接的细胞毒作用。酮康唑用于晚期前列腺癌，其客观有效率为10%，稳定率为35%。以PSA下降50%为指标，大剂量酮康唑（1200mg/d）加用氢化考的松的有效率为62.5%。,CALGB 9583研究,260例AIPC患者随机分为抗雄激素撤退（AAWD）同时给与酮康唑或AAWD后PSA进展再给予酮康唑。PSA的有效率分别为30%和13%，两组之间有明显差别（P0.001）。联合治疗组的客观有效率为14%。但两组的生存期无明显差别（16.7月和15.3月）。 该研究还观察到接受酮康唑治疗后PSA下降50%以上的患者较PSA未下降的患者生存期延长（41月比
31、13月，P50%,Estramustine-based Chemotherapy,以泰素蒂为基础的化疗与米托蒽醌加波尼松两项III期临床试验的比较,Schema,R,D/E*Docetaxel 60 mg/m2 IV D2 every 21 daysEstramustine 280 mg po TID, D1-5Premedication: Dexamethasone 20 mg PO TID starting evening of D1,M/PMitoxantrone 12 mg/m2 IV every 21 daysPrednisone 5 mg po BID continuously,*
32、Per protocol amendment January 15, 2001: Coumadin 2 mg PO daily + ASA 325 mg PO daily was addedDocetaxel and mitoxantrone doses could be increased to 70 mg/m2 and 14 mg/m2, respectively, if no grade 3 or 4 toxicities were seen in cycle 1,D+E,M+P,# at Risk,338,336,# of Deaths,217,235,Median,in Months
33、,18,16,HR: 0.80 (95% CI 0.67, 0.97), p = 0.01,Overall Survival,Stratified by Treatment Arm,0%,20%,40%,60%,80%,100%,0,12,24,36,48,Months,D+E,M+P,# at Risk,324,324,# of Events,297,300,Median,in Months,6,3,HR: 0.73 (95% CI 0.63, 0.86), p 50% decrease in PSA,p 3 toxicity,% of patients,- there was no dif
34、ference in toxic deaths between treatment arms,TAX327Study Design,Stratification:Pain levelPPI 2 or AS 10vs.PPI 2 or AS 10KPS70 vs. 80,Docetaxel 75 mg/m2 q3 wks + Prednisone 5 mg bid,Mitoxantrone 12 mg/m2 q3 wks + Prednisone 5 mg bid,RANDOMIZE,Docetaxel 30 mg/m2 wkly 5 of 6 wks +Prednisone 5 mg bid,
35、Treatment duration in all 3 arms = 30 wks,Survival in Subgroups Docetaxel 3 Weekly vs Mitoxantrone,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,Intent to Treat,Age 16 points FACT-P score compared to baseline,*Compared to mitoxantrone,几项米托蒽醌泰素蒂或泰素蒂米托蒽醌的临床试验结果,PR，PSA下降50%,Satraplatin,Satraplatin是第三代铂类药物。EORTC进行了一项III期临床
36、试验，Satraplatin加泼尼松与单用泼尼松一线治疗HRPC，PSA有效率提高（33% vs 9%，P=0.046）,无进展生存明显改善（5.2月vs 2.5月，p=0.023）。目前正进行二线HRPC的大规模III期临床试验。,Sternberg CN,et al. Oncology, 2005,68:2-9.,Epothiliones,Epothiliones是非紫杉类微管聚积剂，对紫杉类不敏感或抵抗的具有明显的抗肿瘤活性。SWOG研究：72%的PSA下降超过80%；中位PFS 6月；中位生存时间18月。在研究多西紫杉醇治疗后的二线治疗。 Hussain M,et al.J Clin Oncol,2005;23:8724,转移性骨痛的姑息治疗,外照射已广泛用于晚期前列腺癌孤立的痛性病灶的的姑息治疗，尤其是骨转移性疼痛；放射性同位素（89Sr,153Sm)有同时治疗所有骨转移灶的潜力；二磷酸盐能明显减轻HRPC患者的疼痛，明显减少止痛药物的用量，部分患者可以完全无痛，并改善病人的生活质量；药物止痛。,
