1、糖尿病患者CVD 评估和治疗危险性的争论,强化血糖控制是否可以减少 CVD事件?严重低血糖是否影响 CVD事件和死亡?不同血糖治疗对CVD预后是否有影响?HDL-胆固醇和CVD的关系?可减少CVD的合理的血压控制? ACCORD 2009年12月使用他汀类药物同时添加非诺贝特是否可减少CVD 事件并获益? ACCORD 2009年12月,争论点,2型糖尿病患者中进行的CVD试验,UKPDS Group. Lancet 1998;352:837-53; Home P et al. N Engl J Med 2007;357:28-8; Nissen SE, Wolski K. N Engl J
2、Med 2007;356:2457-71; ACCORD study group. N Engl J Med 2008;358:2545-59; ADVANCE study group. N Engl J Med. 2008;358:2560-72; Duckworth W et al. N Engl J Med 2009;360:129-39.,研究中达到的平均A1C,研究中强化治疗使用的主要抗糖尿病治疗方案,* p=0.04,2型糖尿病患者强化降低血糖对大血管并发症的影响,ACCORD,设计 随机, 多中心, 双盲,2x2 析因设计10,251 名中年或老年2型糖尿病患者CVD高危已诊断C
3、VD具有其他CV 危险因素,ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes),设计 (续)对三个医学指标进行检测血糖 (2008年5月结束) A1C 6% A1C 7.0 至 7.9%血脂 (2009年完成) 他汀 + 安慰剂 他汀 + 非诺贝特血压 (2009年完成) 收缩期 BP 120 mmHg 收缩期 BP 10 kgIntensive 27.8%Standard 14.8%,下降,增加,0,5,10,15,20,25,30,35,30,20-29,10-19,5-9,0-5,0-5,5-9,10-19,20-29,3
4、0,强化治疗组,标准治疗组,体重改变 (kg),体重增加 10 kg强化 27.8%标准 14.8%,VA 糖尿病试验 (VADT) 最新研究结果,糖尿病病程与强化治疗CVD事件发生危险比的相关性 (p0.0001),CVD 危险比,DM 病程 (年),0,3,6,9,12,15,18,21,24,0,4,0,5,0,6,0,7,0,8,0,9,1,1,1,1,2,1,3,1,4,严重低血糖,* 定义为意识受损或全部丧失；一些受试者两者同时存在,CV死亡预测,* 时间依赖性协变量,VADT: 预测治疗引发的主要CV预后,近期发生严重低血糖的后果,CV死亡预测 HR 3.726 p=0.0117
5、全因死亡预测HR 6.370 p=0.0001主要后果预测 HR 1.880 p=0.04,强化血糖控制与微血管并发症,ADVANCE 强化血糖控制对减少2型糖尿病患者微血管并发症的作用,VADT 强化血糖控制对减少2型糖尿病患者微血管并发症的作用,UKPDS: 30年随访,研究后监测: 患者,研究结束后 A1C改变,UKPDS 结果显示,平均 (95%CI),1997,1998,1999,2000,2001,2002,p=0.008,p=0.14,p=0.82,p=0.84,p=0.99,p=0.71,10,9,8,7,0,糖化血红蛋白 (%),磺脲类/胰岛素常规,心肌梗死危险比(致死或非致
6、死性心梗或猝死),强化 (SU/Ins) vs 常规血糖控制,1.4,1.2,1.0,0.8,0.6,0.4,1997,1999,2001,2003,2005,2007,186387,212450,239513,271573,296636,319678,No. of events常规:强化:,危险比,HR (95% CI),HR = 0.85p = 0.014,心肌梗塞HR = 0.84p = 0.052,早期血糖控制的遗留效应,研究后监测: 患者,研究结束后血压的改变,平均 (95%CI),UKPDS结果显示,160,150,140,130,90,80,70,60,血压 (mmHg),199
7、7,1998,1999,2000,2001,2002,p=0.20,p=0.028,p=0.67,p=0.85,p=0.54,p=0.86,p=0.042,p=0.39,p=0.28,p=0.31,p=0.34,p=0.34,严格一般,早期BP控制没有遗留效应,RRR = relative risk reduction, p = log rank,血糖控制与并发症模型,Lebovitz HE. J Indian Med Assoc 2008;106(11):724-26.,强化控制开始 (A1C6.5%),A1C=9%,2,4,6,8,10,12,糖尿病诊断时间,血管并发症的发生 (% 患者)
8、,0,25,20,5,10,15,RECORD罗格列酮对糖尿病患者心血管后果与血糖调控的评估,RECORD 研究设计,单药治疗患者,随机接受双药治疗,血糖控制目标与补救治疗,血糖控制目标 A1C 7.0%补救治疗标准: 确认 A1C 8.5%罗格列酮联合治疗 第一步 强化至三药 (罗格列酮 + 二甲双胍 + 磺脲类)第二步 停用罗格列酮，开始使用胰岛素 ( 继续二甲双胍/磺脲类)磺脲类+ 二甲双胍联合治疗开始胰岛素 ( 继续二甲双胍/磺脲类),平均 A1C (%) 随时间的变化,Model-adjusted mean (%, SE),二甲双胍背景,磺脲类背景,模型-校正后均值 (%, SE),
9、主要后果,主要比较:罗格列酮 versus 积极治疗首次CV住院或CV死亡时间临床终点委员会判定失明,RECORD 时间点,招募: 2001年4月 2003年4月 最后一次回访: 2008年8月12月平均随访时间: 5.5 年随访罗格列酮组, 12,338 患者-年磺脲类和二甲双胍组, 12,272 患者-年主要终点失访: 7.2% 患者-年根据2007 CV 争论, 额外32名患者停药 (1.4%),基线时特征,Mean SD,CV入院或 CV 死亡,People at risk,Cumulative,18,Event rate 2.8% per annum,0,1,2,3,4,5,6,HR
10、 0.99 (0.85,1.16) p=0.93,事件率 2.8% per annum,高危人群,罗格列酮,2220,2086,1981,1883,1795,1720,918,二甲双胍/磺脲类,2227,2101,1995,1895,1798,1697,908,0,2,4,6,10,14,16,18,时间 (years),0,1,2,3,4,5,6,12,8,HR 0.99 (0.85,1.16) p=0.93,罗格列酮 (321 事件)二甲双胍/SU (323 事件),累积发生率 (%, SE),CV 入院治疗或 CV死亡 (敏感性分析),主要分析 (ITT),0.99 (0.85,1.16
11、),每一方案*,1.02 (0.85,1.21),仅动脉粥样硬化事件,0.97 (0.82,1.14),二甲双胍背景罗格列酮vs磺脲类,1.01 (0.81,1.26),磺脲类背景 罗格列酮vs二甲双胍,0.98 (0.79,1.21),HR (95% CI),0.5,0.75,1.0,1.2,1.5,2.0,危险比 (95% CI),* Per-protocol = on randomized dual therapy plus up to 30 days,罗格列酮,对照,次要终点,* Fatal and non-fatal,* 致死性与非致死性,基线及5年时CV 治疗,平均体重 (kg)随
12、时间变化,Time (years),Model-adjusted mean (kg, SE),Weight (kg),二甲双胍背景,磺脲类背景,模型-校正后均值 (kg, SE),基线时代谢参数,Mean SD,5年内血脂平均变化,LDL胆固醇,HDL 胆固醇,甘油三酯,全部低血糖不良事件*,People (%),* 研究者报告不良事件和严重不良事件,发生骨折事件的时间,高危人群,罗格列酮,2220,2116,2031,1955,1864,1778,950,二甲双胍/SU,2227,2123,2037,1959,1888,1805,958,0,2,4,6,8,10,0,1,2,3,4,5,6,
13、时间 (年),罗格列酮(185 events)二甲双胍/SU (118 events),RR: 1.5795% CI: 1.26,1.97p0.0001,累计发生率 (%, SE),严重不良事件 恶性肿瘤,n (%),骨折类型,参与者数目 (骨折)一些人发生多次和不同部位的骨折,按性别分层的骨折,参与者人数 (骨折)一些人有不只一次和不同位置的骨折* 交互作用 p=0.1,*,*,糖尿病血管分流血管成形血管再通观察 (BARI 2D),5年结果美国糖尿病学会年会2009年6月7日Robert Frye, MDMayo Clinic Rochester,受试者招募流程图,BARI 2D 主要和次
14、级终点,全因死亡大心血管事件:包括死亡 / MI / 中风平均随访时间 5.3 年,Kelsey BARI2D Outcome ADA 06-07-09.,即刻血管再通术 vs 药物治疗,即刻血管再通术强化药物,100,80,60,40,20,0,存活 (%),即刻血管再通术强化药物,100,80,60,40,20,0,Survival (%),0,1,2,3,4,5,随机后时间（年）,0,1,2,3,4,5,随机后时间（年）,88.3 Rev,87.8 Med,77.2 Rev,75.9 Med,p = 0.97,p = 0.70,全因死亡,死亡 / MI / 中风,胰岛素增敏 (IS) v
15、s 胰岛素补充 (IP),100,80,60,40,20,0,存活 (%),胰岛素增敏胰岛素补充,100,80,60,40,20,0,存活 (%),0,1,2,3,4,5,随机后年数,0,1,2,3,4,5,随机后年数,p=0.79,p=0.13,全因死亡,死亡/ MI / 中风,77.7 IS,75.4 IP,胰岛素增敏胰岛素补充,89.9 IS,89.2 IP,CABG 预备血管再通术(高危患者),86.4 Rev,83.6 Med,77.6 Rev,69.5 Med,CABG 5年临床事件率, 所有患者 N=2368,5年临床事件发生率CABG 预备血管再通术 N=763,* *,14%
16、,16%,9%,15%,2%,3%,22%,31%,死亡,非致死性心梗,中风,死亡/心梗 /中风,0%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,35%,40%,Kelsey BARI2D Outcome ADA 06-07-09,糖尿病药物使用,平均A1C 随时间变化,胰岛素增敏,胰岛素补充,8,4,8,0,7,6,7,2,6,8,6,4,6,0,A1C (%),基线,Year 1,Year 2,Year 3,Year 4,Year 5,BARI 2D Study Group. N Engl J Med 2009;360:2503-15.,Kaplan-Meier评估第5年事件发生率,多
17、因子危险因素控制可减低2型糖尿病血管并发症,Gaede P et al. N Engl J Med 2008;358:580-91.,多因素干预 (Steno-2) 13年随访,170,糖化血红蛋白 (%),收缩期BP (mmHg),舒张期 BP(mmHg),总胆固醇(mg/dl),LDL 胆固醇(mg/dl),甘油三酯(mg/dl),常规治疗,强化治疗,常规治疗,强化治疗,常规治疗,常规治疗,强化治疗,强化治疗,常规治疗,常规治疗,强化治疗,强化治疗,8,0,4,6,10,9,5,7,11,0,160,150,130,110,140,120,100,95,0,60,90,85,80,75,7
18、0,65,175,0,350,0,50,100,150,200,250,300,150,125,100,75,50,25,0,350,50,100,150,200,250,300,Gaede P et al. N Engl J Med 2008;358:580-91.,危险数强化常规,尽管5年随访期内多因素危险因素控制相似, 以前曾接受强化治疗的患者仍可观察到临床获益增多,80,70,60,50,40,30,20,10,0,0,2,4,6,8,10,11,12,13,1,3,5,7,9,随访年,0,2,4,6,8,10,11,12,13,1,3,5,7,9,随访年,累积死亡发生率 (%),80
19、,70,60,50,40,30,20,10,0,累积任何心血管事件发生率 (%),P = 0.02,P 0.001,常规治疗,常规治疗,强化治疗,强化治疗,8080,7880,7577,7269,6563,6251,5743,3930,危险数强化常规,8080,7280,6560,6146,5638,5029,4725,3114,多因素干预 (Steno-2) 13年随访,重要信息,早期强化血糖控制可减少大血管和微血管并发症.2型糖尿病患者强化治疗 (假定为胰岛素) 显著增加严重低血糖的危险性。2型糖尿病患者严重低血糖发作与长期心血管事件和死亡率增加有关。除预期的充血性心力衰竭外，罗格列酮不引起心血管事件显著增加。糖尿病和冠心病患者经冠脉分流术后临床预后较强化药物治疗更好。胰岛素增敏与胰岛素供应策略一样可改善一些2型糖尿病患者的预后。2型糖尿病患者代谢干预的获益可随时间持续并增强。,
