1、卡培他滨合成工艺研究学生姓名 班 级 专业名称 化学制药系部名称 制药工程系 指导教师 提交日期 答辩日期 年 月目录摘要. .1第一章 前言. . .21.1 癌症的现状. .21.2 抗癌药物及其分类. .21.3 抗癌药卡培他宾.第二章 卡培他宾的合成路线选择.2.1 卡培他宾的命名及结构.2.2 卡培他宾的合成路线.2.3 5 一去氧一 1，2，3 一三一 O 一乙酞基一 D 一核糖的合成路线.第三章 合成工艺研究3.1 合成工艺研究.3.2 5 一去氧一 1，2，3 一三一 O 一乙酞基一 D 一核糖的合成工艺研究.第四章 实验部分.第五章 结论.第六章 参考文献.第七章 致谢.摘要
2、本文对癌症的现状，抗癌药物的分类及作用机制进行了概述，并对卡培他宾的国内外研究最新进展情况进行了详细的综述。通过对文献报道的 4 条合成卡培他宾的工艺路线进行比较和分析，选择其中的两条路线进行了详细的工艺研究，最终确定了一条最佳的合成路线。对中间体 5-去氧-1，2，3-三-O-乙酰基-D-核糖(5)的合成进行了研究，在打通了文献报道的三条合成路线的基础上，自行设计并打通了一条新路线。通过对这四条合成路线的工艺考察，确定了一条最佳合成路线，即以 D-核糖为起始原料，通过缩醛保护、对甲苯磺酰化、溴代、氢化脱卤、脱保护和乙酰化 6 步反应得到中间体 5-去氧-1，2，3-三-O-乙酰基-D-核糖。
3、关键词:卡培他宾，抗癌，5-去氧-1，2，3-三-O-乙酰基-D-核糖，合成工艺第一章 前言1.1 癌症的现状恶性肿瘤(malignancy)，亦称为癌症，是一种人体细胞的异常而且无限制的增生，增殖迅速，能侵入周围组织(转移)，潜在的危险性大4。它有两个最主要的特点:(1)细胞生长失控。细胞生长失控是癌症最基本的生物学特性。正常细胞一旦转变成癌细胞就获得了强大的生长繁殖能力，可以无限制地增生，吸收和消耗人体营养，引起”恶液质” ，直到人体死亡。(2)癌细胞转移。癌细胞转移是癌症的重要生物学特征。大多数癌症对机体造成的损害都不是局限性的，癌细胞会脱离原发病灶，通过各种方式，到达其它组织和器官，继
4、续生长，转移癌是造成大多数癌症患者病情恶化直至死亡的主要原因。每克肿瘤组织每天约可以释放 300 万个癌细胞进入血液;虽然其中绝大部分被人体清除，但仍有万分之一的癌细胞被输送到全身各处并隐藏起来。据统计，60%以上的患者在初次确诊为癌症的时候就已经发现有转移;在美国，每年新诊断的 80 万癌症患者中有 50 万存在癌细胞转移据 WHO 统计，在全世界 50 多亿人口中平均每年死于癌症的患者达 690 万人，新发病例为 870 万例，且数字还在逐年增加。国内情况也基本如此，近 20 年间癌症在死因中的构成比已由 12.6%升至17.9%。美国癌症学会发布的一份报告显示，2007 年全球总计有约7
5、60 万人死于各类癌症，而新确诊的各类癌症患者将超过 1200 万人。在美国癌症学会 2007 年全球癌症情况和数字分析报告中，重点分析了癌症在发达国家和发展中国家的不同发病类型、发病原因等。报告称，胃癌、肺癌和肝癌是发展中国家男性癌症中最常见的三大类型;乳腺癌、宫颈癌和胃癌是发展中国家女性癌症中最常见的三大癌症。在发达国家，男性中最常见的三类癌症是前列腺癌、肺癌和结肠直肠癌，女性中最常见的是乳腺癌、结肠直肠癌和肺癌。报告中的数据来源于世界卫生组织下属的“国际癌症研究机构” 。1.2 抗癌药物及其分类自 20 世纪 40 年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤后，几十年来化学治疗已经有了很大的进展，己由单
6、一的化学治疗进入了联合化疗和综合化疗的阶段，并且能成功的治疗病人或明显延长病人的生命，因此抗癌药物在癌症的治疗中占有越来越重要的地位。此外在对癌症的研究中，癌症特性研究和分子生物学、细胞生物学方面的研究进展，为抗癌药物的研究提供了新的方向和新的作用靶点，相继产生了一批具有新颖化学结构或独特作用机制的药物;细胞增殖动力学的研究，可根据细胞周期中不同时期对药物敏感性不同，为临床上采用联合用药和设计合理的治疗方案提供了依据。另外，其他学科的发展，也为癌症的药物治疗带来积极的影响4。抗癌药物可以大致分为六类:抗生素类、植物来源药物、激素类药物、烷化剂、抗代谢药物和其他抗癌药物。1.2.1 抗生素类有许
7、多抗生素具有明显的细胞毒作用，它们对一些癌症具有很好的疗效。这些药物包括放线菌素 D、蒽环类抗生素(柔红霉素和多柔比星)和博莱霉素等。除完全由人工合成的米托蒽酮外本类药物多由生物发酵得到。例如放线菌素 D(Dactinomycin)、博莱霉素(Bleomycin)和蒽环类抗生素如:丝裂霉素(MmtomyeinC)结构如下: 1.2.2 植物来源药物这些化合物可使细胞分裂停止于分裂中期，抑制微管的装配，也可使有丝分裂纺锤体不形成。他们可以抑制核酸和蛋白质的合成。例如长春碱(vinblastine，VLB)和长春新碱(vincristin，VCR)为从长春科植物(vinca rosea)中分离得到
8、的生物碱结构如下:1.2.3 激素类药物激素类药物可成功的用于治疗癌症。恶性肿瘤既可依赖于激素，也可能是对激素敏感。激素依赖性恶性肿瘤在缺少激素作用下可退化，因此，使用药物可以阻碍甚至是防止激素依赖性恶性肿瘤的生长。激素敏感性肿瘤在使用一定的激素后，可退化或停止生长。主要的激素敏感癌症为乳腺癌、前列腺癌、淋巴癌以及其他一些癌症。可抑制人体癌症的激素类药物为昌类，包括雄激素、雌激素、孕激素及肾上腺皮质激素，其中只有糖皮质激素用于临床。而且，不能使用可的松和氢化可的松治疗癌症，只能使用泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼松和地塞米松。尽管糖皮质激素对淋巴细胞具有细胞毒作用，但激素类药物不能治愈癌症，只能起到缓
9、解作用。需特别提到的是泼尼松，它可与其他药物合用，用于治疗淋巴瘤和一些白血病。甾类药物确切的作用机制还不完全清楚。其分类可根据激素的种类不同分为雄激素类如睾酮(Testosterone);雌激素类如雌酮(Theelin);孕激素类如羟基黄体酮己酸脂(HydroxyprogesteroneCaproate)和非甾类激素药物如氟他胺(Flutanude)等，其结构如下:1.2.4 烷化剂烷化剂是一类非常活泼的化合物，它可与细胞内含有氨基、羟基、琉基及含氮杂环的大分子的亲核部位作用，形成共价键。化合物不仅能通过烷基化而引起细胞毒作用，也能产生开环及错误的碱基配对，这可导致错误地从 DNA 读取遗传信
10、息，并进一步进入复制和有丝分裂过程，最终导致细胞的凋亡。双功能烷化剂可能在 DNA中形成中间链，引起两条 DNA 链的交联，因此其细胞毒性较单功能基的烷化剂大。烷化剂可分为氮芥衍生物如环磷酰胺(Cyclophosphami de)、乙撑亚胺衍生物如塞替派(Thiotepa)、亚硝基脉类如雷莫司汀(Ranimustine)等其结构如下：1.2.5 其他抗癌药物由于作用机制或特殊的化学结构，这些药物很难归属于典型的抗肿瘤药物分类的各节中，因此将它们归属于其他类，如安丫陡(Amsacrine)、丙卡巴肼(Procarbazine)和米托蒽琨(Mitoxantrone)等其结构如下:1.2.6 抗代谢
11、药物这类药物又称为抗代谢抗肿瘤药(antimetaboliteantitumoragents)。它们通过抑制 DNA 合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制癌细胞的生存和复制所必需的代谢物途径，最终导致癌细胞死亡。抗代谢物的结构与代谢物很相似，且大多数抗代谢物是将代谢物的结构做细微的改变而得到的。抗代谢药物在癌症的化学治疗上占有较大的比重，约为40%左右。目前尚未发现癌细胞有独特的代谢途径，由于正常细胞与癌细胞之间生长分数存在差别，所以抗代谢药物能够杀死癌细胞而不影响正常的细胞，但其选择性也较小，对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道黏膜等也呈现毒性。核苷类似物(nucleoside
12、analogue，NA)是一类重要的抗癌化疗剂，包括各种嘌呤和嘧啶核苷的衍生物，核苷类似物家族主要通过干扰癌细胞的 DNA 合成和 DNA 合成中需要的嘌呤、嘧啶、嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的合成，从而抑制了癌细胞的复制和存活中必不可少的代谢途径，还能以细胞内的酶、核酸为作用靶点而产生细胞毒性。近年来，随着对核苷转移子、核苷代谢过程中的酶以及核苷的抗癌机制的不断深入的研究，核苷类抗癌化疗剂取得了很大进展。利用前药原理(Principles of Predrugs)对核苷类似物的结构进行修饰是提高核苷类似物抗癌活性的重要途径。核苷抗癌药物主要是嘌呤和嘧啶核苷的类似物以及叶酸拮抗物，嘌呤核苷类似物如硫
13、鸟嘌呤(thioguanine，6-TG)，喷司他丁(pentostatin)，硫唑嘌呤(azathioprine，依木兰，6-AP)它们主要用于治疗白血病等血液癌症。嘧啶核苷类似物中如加洛他滨(galocitabine)，卡培他宾 (capecitabine)，阿糖胞苷(cytarabine)，广泛用于实体瘤直肠癌、头颈部癌、乳腺癌、结肠癌和胃癌的治疗，其结构如下:通过对核苷类似物的结构改造，新的核苷类似物抗癌剂层出不穷，相应的抗癌机制以及构效关系的研究也在不断深入，同时又指导了新的核苷类抗癌药物活性化合物的寻找，这使得核苷类抗癌药在抗癌化疗方面占有重要的地位。由于抗代谢药物的作用位点各异，
