1、ICU病人侵袭性肺部真菌感染的诊断与治疗,南京军区南京总医院呼吸与危重症医学科2015年10月,内 容,一、ICU-IPA的诊断问题与治疗EORTC/MSG诊断标准是否适应ICU病人？胸部CT对ICU病人IPA的诊断价值ICU病人真菌学检查结果的评估ICU病人IPA的诊断路径？IPA的抗真菌药物选择二、ICU念珠菌感染的诊断与治疗,IPA的认识历程及流行趋势,1, 赵蓓蕾，等. 现代肺部真菌病学. 北京：人民军医出版社 ，2005年. 2. Chamilos G, et al. Haematologica 2006; 91: 986989; 3. Nucci M, et al. Haemato
2、logica. 2013; 98(11): 1657-1660;4. Maertens J, et al. Cancer 2009; 115(2): 355-362; 5. Nucci M, et al. Clin Infect Dis. 2010; 51(11): 1273-1280,Virchow于1856年对经尸解证实的（侵袭性）肺曲霉病作了详尽描述, 1955年张育民等报告了1例烟曲霉引起的肺曲霉病1一项在美国德克萨斯Anderson癌症中心进行的尸检研究（1989-2003年）显示：恶性血液病患者中，侵袭性曲霉感染更常见2,IPA的死亡率高342天死亡率：40.8%（Maertens
3、 J, et al. 2009）490天死亡率：42.0%（Nucci M, et al. 2010）5,ICUIPA特点,ICU病人病种、病情复杂多样，IPA表现不典型，病情危重难以获得组织学标本，诊断困难IPA发病率难以估计，约 0.017 % 6.9 % ，病死率 46%95 %无免疫受损的IPA病人平均住院时间和住ICU时间分别为27d和16dICU病人发生IPA的危险因素（非经典危险因素）COPD糖皮质激素治疗急性呼吸衰竭、ARDS败血症/脓毒性休克，脓毒症后免疫麻痹，H1N1感染急性肾衰、肝衰竭、糖尿病、严重营养不良,Baddley JW, et al. Aspergillosis
4、 in ICU patients: epidemiology and economic outcomes. BMC Infect Dis, 2013; 13:29Koulenti D, et al. Approach to IPA in critically ill patients. Curr Opin Infect Dis, 2014; 27(2):174183,EORTC/MSG修订版（2008）IPA诊断标准,EORTCMSG：欧洲癌症研究和治疗组织真菌病研究组,De Pauw B, et al. Revised definitions of IFD from the EORTC/MS
5、G Consensus Group. Clin Infect Dis 2008; 46 : 1813 1821.Tsitsikas DA, et al. Impact of the revised (2008) EORTC/MSG definitions for IFD on the rates of diagnosis IA. Med Mycol 2012, 50, 53842,临床特征限于特征性CT表现,IPA可发生于无“经典”宿主因素及免疫正常的病人Baddley JW, et al. BMC Infect Dis, 2013; 13:29Koulenti D, et al. Curr
6、Opin Infect Dis, 2014; 27(2):174183Koulenti D, et al. Care Med, 2014; 40:72326 Guinea J, et al. Clin Microbiol Infect, 2010; 16:87077赵蓓蕾，等中华结核和呼吸杂志，2008; 31:483-4,内 容,一、ICU-IPA的诊断问题与治疗EORTC/MSG诊断标准是否适应ICU病人？胸部CT对ICU病人IPA的诊断价值ICU病人真菌学检查结果的评估ICU病人IPA的诊断路径？IPA的抗真菌药物选择二、ICU念珠菌感染的诊断与治疗,IPA：CT的特征性表现（2008
7、EORTC/MSG IFD诊断标准 & 2014中国血液病患者IFD诊疗指南）,胸部CT检查至少存在以下三项之一致密、边界清楚病灶，伴或不伴晕征(halo sign)；空气新月征 (Air-crescent sign)空洞形成 (Cavity),Pauw BD, et al. Clinical Infectious Diseases 2008; 46:18131821; 中国侵袭性真菌感染工作组. 中华内科杂志2013年 第52卷第8期第704-709页; 3. Park SY, Journal of Infection 2011;63:447-456,血管侵袭型（AIPA）：肺梗塞,晕轮征（
8、Halo sign）,Kuhlman首次在急性白血病和IPA患者的CT检测中描述晕轮征。并正式发表于1996年：晕轮结节或肿块周围的毛玻璃样不透光区从病理学的角度, 晕轮征为梗塞灶周围肺泡出血,Clinical Infectious Diseases 2011;52(9):11441155Journal of infection. 2011, 63:447-456Greene RE, et al. Clin. Infect Dis. 2007 44: 373-379,仅约2.5的ICU-IPA病人可发现晕轮征,空气新月征、空洞,肺梗塞灶：底边邻近胸膜的三角形实变影,实变病灶中心坏死空洞出现的前
9、兆,空气新月征,空洞形成,Clinical Infectious Diseases, 2012, 54(5): 610-617,CTPA：血管侵袭型表现,Clinical Infectious Diseases, 2012, 54(5): 610-617,细菌性肺炎（无血流中断）,血管侵袭型霉菌病,血管侵袭型霉菌病,金葡菌肺炎（菌栓）,IPA：CT的非特征性表现,1994年即有报道约占IPA的1438多见于非急性白血病、WBC100/mm3的病人,Bergeron A, et al. Blood. 2012; 119 (8): 1831-37Park SY, et al. Journal of
10、 infection. 2011, 63:447-456,非血管侵袭型 气道侵袭型,非血管侵袭型 气道侵袭型？,中年男性，肺癌化疗后2个月，咯血 纤支镜发现右上叶支气管病变 病理：曲霉,抗真菌治疗1.5个月,患者，男性，37岁，既往体健。起病第15天胸部CT。呼吸衰竭。经皮肺穿刺活检物培养生长烟曲霉，伏立康唑治愈,非血管侵袭型：肺侵袭型？,IPA：CT的非特征性表现,气道、肺泡-血管IPA的演变模型,Nucci M, et al. Haematologica. 2013;98(11):1657-1660,Bronchial and alveolar phase,Angioinvasivepha
11、se,非特征性胸部CT表现,特征性胸部CT表现,IPA演变过程对应的CT表现,Nucci M, et al. Haematologica. 2013;98(11):1657-1660,IPA（肺泡受累血管侵袭全身播散？）-1,女性，73岁，坠池塘，污水吸入。 D1（2005/10/3）胸部CT：两下肺淡薄阴影,D4：两下肺阴影增多、变浓，出现明显的临床症状,IPA（肺泡受累血管侵袭全身播散？）-2,D10 两上肺出现结节状病灶，形成空洞；症状加重,IPA（肺泡受累血管侵袭全身播散？）-3,D10：两下肺病灶进一步增多，结节、空洞,IPA（肺泡受累血管侵袭全身播散？）-4,D14：出现“曲霉球”
12、,IPA（肺泡受累血管侵袭全身播散？）-5,D23 MRI 脑部多发性病灶 尸检：侵袭性曲霉感染（肺、脑、心、肾),IPA（肺泡受累血管侵袭全身播散？）-6,ICU病人IPA的CT表现,特征性表现空洞（无液平面形成）边界较清楚的致密影：单发或多发结节非特征性表现多发性肺实变（非梗塞性）、浸润性病灶气道侵袭表现慢性坏死性肺曲霉病及其它类型多种表现（类型）共存,赵蓓蕾. 中华结核和呼吸杂志，2009;32（6）：478-480江浩，赵蓓蕾.中国感染与化疗杂志，2009;9(4):293296,内 容,一、ICU-IPA的诊断问题与治疗EORTC/MSG诊断标准是否适应ICU病人？胸部CT对ICU病
13、人IPA的诊断价值ICU病人真菌学检查结果的评估ICU病人IPA的诊断路径？IPA的抗真菌药物选择二、ICU念珠菌感染的诊断与治疗,血培养对诊断IPA没有价值,曲霉血培养的敏感性、特异性极低91例确诊IA，仅1例血培养阳性，敏感性约1血培养阳性的19例中，仅1例有曲霉感染证据血培养生长曲霉、接合菌、青霉等霉菌应视作污染，这些霉菌在环境中普遍存在原因血液中某些成分可能干扰了曲霉的生长曲霉血管侵犯，血栓形成曲霉的生物学特性,Bone Marrow Transplantation, 2005; 36, 8586Bone Marrow Transplantation, 2005; 35, 30306B
14、one Marrow Transplantation, 2012; 47: 103045,呼吸道分泌物检出曲霉对于IA诊断意义,血液系统疾病的相关文献很少非粒缺患者，特别是ICU免疫功能基本正常的患者，呼吸道检出曲霉定植、感染？ICU机械通气病人呼吸道标本中曲霉检出率1%2%，其中定植比例高达6080%,Curr Opin Infect Dis, 2014; 27(2):174183Am J Respir Crit Care Med, 2012; 186: 8-10Am J Respir Crit Care Med, 2012; 186: 5664,ICU病人如何区分曲霉呼吸道定植与感染？（V
15、andewoude标准）,Vandewoude KH, et al. Clinical relevance of Aspergillus isolation from respiratory tract samples in critically ill patients. Crit Care, 2006;10:R31.Blot SI, et al. A Clinical Algorithm to Diagnose IPA in Critically Ill Patients. Am J Respir Crit Care Med, 2012; 186:5664,特异性61%，敏感性92%PPV
16、 61%，NPV92%有助于排除IPA诊断,BALF-GM,GM检测,GM可被中性粒细胞清除，非中性粒细胞减少病人血清GM检测诊断IPA的价值有限，对于这类病人支气管肺泡灌洗液（BALF）GM检测可能是一种有用的诊断工具非免疫缺陷危重病人中BALF-GM诊断IPA的实用性需要进一步评价标准化，cutoff index易获得的标本，例如气道抽吸物,Crit Care, 2012; 16:R138Am J Respir Crit Care Med, 2008; 177:2734Intensive Care Med, 2014; 40:72326,BALF-GM临床研究,Am J Respir Cr
17、it Care Med, 2008; 177:2734Clin Microbiol Infect, 2011; 17:10531060Crit Care, 2012; 16:R138,对30篇相关文献进行meta分析,PLoS ONE 2012, 7(8): e43347,BALF-GM折点？,来自30篇文献的分析结果： BALF-GM折点0.5 vs1.0， 敏感性 0.87 vs 0.86， 特异性 0.89 vs 0.95， 阳性似然比 8 vs 17 阴性似然比 0.15 vs 0.15结论：BALF-GM应采用1.0,PLoS ONE 2012, 7(8): e43347,内 容,一
18、、ICU-IPA的诊断问题与治疗EORTC/MSG诊断标准是否适应ICU病人？胸部CT对ICU病人IPA的诊断价值ICU病人真菌学检查结果的评估ICU病人IPA的诊断路径？IPA的治疗二、ICU念珠菌感染的诊断与治疗,Thus, medial imaging and serum galactomannan antigen currently constitute the basis of the screening approach, although they both have some limitations in specificity. 影像学检查和血清GM抗原检测是目前筛查IPA的
19、基本方法，尽管它们的特异性都尚有不足。,Desoubeaux G, et al. Med Mal Infect. 2014;44(3):89-101,IPA的诊断：更新和推荐 (2014，法国),通过对现有各种诊断手段进行分析，得出结论：,ICUIPA诊断路径,Koulenti D, et al. Whats new in IPA in the critically ill. Intensive Care Med, 2014; 40:72326,内 容,一、ICU-IPA的诊断问题与治疗EORTC/MSG诊断标准是否适应ICU病人？胸部CT对ICU病人IPA的诊断价值ICU病人真菌学检查结果的
20、评估ICU病人IPA的诊断路径？IPA的抗真菌药物选择二、ICU念珠菌感染的诊断与治疗,抗真菌药物的发展,Nystatin,Amphotericin B (1958),Griseofulvin,5-FC,Miconazole,Ketoconazole,Fluconazole,Itraconazole,L-AmB ABCD ABLC,Terbinafine,治疗IPA的药物选择及用法,赵蓓蕾肺曲霉病诊治中华结核和呼吸杂志，2009; 32（6）：478-480,内 容,一、ICU-IPA的诊断问题与治疗EORTC/MSG诊断标准是否适应ICU病人？胸部CT对ICU病人IPA的诊断价值ICU病人真
21、菌学检查结果的评估ICU病人IPA的诊断路径？IPA的抗真菌药物选择二、ICU念珠菌感染的诊断与治疗,IFI的诊断困难，下呼吸道念珠菌感染的诊断尤其困难,临床表现（包括影像学）无特征性院内感染为主，常为混合感染念珠菌定植常见不管有无危险因素，无感染的表现者，痰培养和（或）涂片（）应考虑真菌定植或污染定义不明确，应注意区分气管支气管炎与肺炎念珠菌性气管支气管炎远多于肺炎原发性念珠菌肺炎罕见，念珠菌肺炎常继发于血流感染缺乏有效的诊断手段，G试验提供参考,念珠菌感染的诊断要点,导管相关感染，抗生素治疗无效的下呼吸道感染，考虑念珠菌感染可能念珠菌肺炎的临床诊断：有肺炎的临床与影像学表现、广谱抗生素治疗
22、无效、气道分泌物培养或涂片念珠菌（），BDG（）2可作为临床诊断的参考依据慎重对待呼吸道分泌物标本的微生物学结果：念珠菌在气道的定植和/或标本污染比真正的念珠菌感染更常见血流感染确诊依据：2次血培养生长同一种念珠菌临床表现血行播散性感染病人应注意检查其他脏器，至少1次眼底检查力求明确菌种：不同种的念珠菌对常用抗真菌药物的敏感性有较大差异，药敏试验（主要对象：已用唑类治疗者、非白念感染）,应用评分工具，发现念珠菌感染高危人群,诸多念珠菌评分工具(CS、SS、弗吉尼亚评分表、定植指数表等)为临床筛选高危人群提供支持。,SS: Garnacho-Montero J,et al.Int J Antim
23、icrob Agents. 2008;32 Suppl 2S137-41. (2),患者入住ICU时，应及时评估念珠菌感染风险,CS是临床应用最广的念珠菌感染的评分手段临床中还有MICS和CCIS等评分方法亦有临床应用,Posteraroet al. Critical Care2011,15:R249,CS评分3，需要给予抗真菌治疗,*：CS是临床应用最广的念珠菌感染的评分手段。 总评分=A*1+B*1+C*1+D*2,念珠菌评分系统（Candida Score，CS）,念珠菌感染,微生物学特点：结念珠菌多部位定植对念珠菌感染的影响,临床体征,宿主因素,微生物学特点,结合宿主因素、临床特征、微
24、生物学特点对念珠菌感染综合判断,最后结合组织病理学检查进行验证,临床特征：肿瘤、粒细胞缺乏，低白蛋白血症、APACHE评分20，合并细菌血流感染等对念珠感染的影响,宿主因素：外科手术、胃肠外营养、中央静脉插管等对念珠菌感染的影响,细化念珠菌感染风险因素对临床决策的影响,Bassetti M,et al.Crit Care. 2010;14(6)：244.,宿主因素：入住ICU96h广谱治疗方案.,危险因素：(胃肠道手术、中央内置导管、胃肠外营养等).,微生物学特点：多部位念珠菌定植或-葡聚糖检测阳性,无菌组织酵母培养呈阳性,抢先治疗方案,目标性治疗方案,经验性治疗方案,根据念珠菌感染的风险因素
25、进行临床治疗决策益处：伴有高危因素念珠菌感染，应刻不容缓开始抗念珠菌感染，对于低危患者治疗能有效避免过度治疗,指南推荐：抗念珠菌药物选择,1.Pappas PG,et al. Clin Infect Dis. 2009 Mar 1;48(5):503-35.2. Cornely OA, et al. Clin Microbiol Infect. 2012 Dec;18 Suppl 7:19-37.3.Bow EJ, et al. Can J Infect Dis Med Microbiol. 2010 Winter;21(4):e122-50.4.Ruhnke M, et al. Mycoses. 2011 Jul;54(4):279-310.,谢,谢,！,
