1、机制循证指南-从“源头”斑块开始，探索亚洲IS患者降脂策略,血脂管理IS/TIA防治不容忽视的重要环节,Lancet.2012;380:581-590Stroke. 2014 Jul;45(7):2160-236中华神经科杂志.2015,48(4):258-273Circulation.2015;131:00-00 N Engl J Med. 2006;355:549-559,他汀调脂是IS/TIA二级预防的重要策略2,3,血脂异常与IS发生风险相关1,调脂治疗大幅降低卒中死亡和复发风险,2014年 AHA/ASA卒中/TIA二级预防指南,2014年中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指
2、南,他汀治疗（I类推荐）,IS:缺血性卒中TIA:一过性脑缺血发作,LDLC每降1mmol/L,卒中发生风险降低15%,亚洲人群IS主因是动脉粥样硬化，有效调脂更为重要,Bum Joon Kim, et al. J Stroke. 2014; 16(1): 817.,西方国家,亚洲国家,不同人种IS发病主因不同：亚洲人群IS发生主因为小血管闭塞以及大动脉粥样硬化,血脂管理本土化势在必行,CYP450家族基因多态性的人种差异，导致CYP450依赖的他汀药物代谢存在种族差异,机制1,循证2,指南3,调脂干预有效降低全球多地区血脂水平，唯独亚太人群血脂不降反升,卒中权威指南提示：卒中患者防治获益存在
3、人种差异，管理应实现本土化,CYP450 2D6慢代谢,CYP450 2C慢代谢,1%,7%,16%,3%,Am J Cardiol. 2007;99(3):410-414. 2. The Lancet, 2011, 377(9765): 578-586. 3. Stroke. 2014 Jul;45(7):2160-236,2014年 AHA/ASA卒中/TIA二级预防指南,尽管卒中相关死亡显著降低，但不同人种获益有别,多重考量，探索适合亚洲IS患者的降脂策略,基于指南共识,基于循证研究,基于疾病机制,缺血性卒中/TIA自然史：祸起斑块进展至脑动脉狭窄临床事件,粥样斑块,Front Neur
4、ology.2014,5:1-6,随访21个月,TCD证实,狭窄恶化率,35%动脉节段进展至狭窄,缺血性卒中/TIA危险,6个月约912%随时间进展而加重,粥样硬化斑块性质不同导致IS的机制不同,S. Gao, et al. Front Neuro. 2011;2(6):1-5缺血性卒中/TIA患者大动脉粥样硬化影像检查的专家共识。中华内科杂志. 2012;51:410-414,颅内动脉粥样硬化性狭窄(ICAS)在各国所占卒中病因比例存在差异,IS患者斑块性质和动脉狭窄存在人种/地域差异,Saam JM, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;2
5、5:611-616症状性动脉粥样硬化性颅内动脉狭窄中国专家共识. 中国神经精神疾病杂志. 2012;38(3):129-145,对比中美颈动脉狭窄50% 的症状性TIA/卒中患者的斑块性质：中国患者斑块有更明显的LR-NC，VII型斑块少见而III型斑块多见,易损斑块直接影响患者结局，应高度关注,多因素分析显示：溃疡斑块是非腔隙性脑梗死的独立危险因素,Homhurg. PJ, et al. Stroke, 2010: 41:1151-1156.,N Am J Med Sci. 2013 Jun;5(6):371-6. doi: 10.4103/1947-2714.114170.,易损斑块多的缺
6、血性卒中患者复发率高,易损斑块也有不同，需有效识别,Naghavi et al. Circulation. 2003;108:1664,A：有较大的脂质核心及薄的纤维帽，内含大量巨噬细胞；B：纤维帽破裂，有不引起血管完全闭塞的血栓和早期机化；C：斑块有糜烂倾向，在富含平滑肌细胞的斑块内含有蛋白多糖；D：斑块糜烂，有不引起血管完全闭塞的血栓；E：血管滋养层破裂，斑块内出血；F：斑块内结节向官腔内突起；G：慢性狭窄伴斑块严重钙化，陈旧性血栓形成和偏心性狭窄；,高分辨率MRI 检测 显示：轻-中度狭窄（70%）IS患者，69.8%患者的易损斑块为AHA分型IV/V型，高于重度狭窄（70%）者（P0.
7、001）CA卒中患者存在薄或破溃纤维帽的患者比例是纤维帽厚且完整的2倍。,灵敏检测工具可帮助区分颈动脉易损斑块类型,Cerebrovasc Dis.2009;27:345-352,高分辨率MRI评估颈内动脉狭窄与斑块类型的相关性,高分辨度MRI检测左侧ICA（狭窄70%）的结果,外膜（绿色标记）、斑块出血（粉色标记）、LR-NC（黄色标记），管腔（红色标记）,研究纳入102例IS或经超声诊断的无症状CA狭窄（50-100%）的患者，按修订的AHA斑块分型，用高分辨率MRI评估患者颈动脉斑块类型,评估斑块成分有助发现斑块破裂的强预测因子,斑块内出血(IPH),纤维帽破裂(FCR), 3.3%最大
8、LRNC IPH风险增加10% P 0.001, 2.5%最大LRNC FCR风险增加10% P 30%)患者的管壁情况发现：与无症状者相比，症状性MCA狭窄患者斑块面积更大，正性重构比例更高症状性患者斑块多位于前侧，且表面多不规则,检测斑块特性可评估中国MCA狭窄患者卒中风险,LA：管腔面积MLN：管腔最大狭窄部位PA：正性重构Reference:参标RI：重构指数VA：血管面积WA：管壁面积MCA：大脑中动脉,颅内动脉粥样硬化与再发IS相关，运用高分辨率MRI检测症状性MCA狭窄患者（29例）的管壁情况，并与无症状者（22例）对比,J Clinic Neuro. 2015;dx.doi.o
9、rg/10.1016/j.jocn.2014.10.018,识别易损斑块或狭窄具可操作性：多种检测技术已被研发并应用,核磁共振成像（MRI）：高分辨MRI磁共振血管成像（MRA）,数字减影血管造影(DSA),计算机断层扫描（CT）：多层螺旋CT计算机断层扫描血管造影(CTA)3D-CTA,超声检查：传统超声经颅多普勒超声（TCD）三维超声（3DU)超声造影成像增强,马宁，等.中国卒中杂志.2013,8(1):59-62中国神经精神疾病杂志 2012;38(3):129-144,不同评估方法的优劣势比较,其他检查：CT：可以观察到颅内高密度征，有一定诊断价值MRI：对血管内血栓形成有提示作用高分
10、辨MRI：应用价值尚未确定,缩写说明：TCD：经颅多普勒超声检查；TCCD：经颅彩色双功超声检查；CTA：CT血管造影术；CTP：多层螺旋CT门静脉血管成像,中国神经精神疾病杂志 2012;38(3):129-144Current Treatment Options in Cardiovascular medicine.2010,12:297-314中华内科杂志.2012.51(5):410-414,MRA：磁共振血管造影TOF-MRA：时间飞跃MRA CE-MRA：增强MRADSA：数字减影血管造影,新检测手段评估IS患者斑块/狭窄的价值-实时三维超声、多层螺旋CT、3D-CTA,中华超声影
11、像学杂志.2010,19(2):116-119国际医学放射学杂志.2009;32(6):539-545Surg Neurol.1999;51:300-9,MIP：最大密度投影,多重考量，探索适合亚洲IS患者的降脂策略,基于指南共识,基于循证研究,基于疾病机制,循证证据是制订亚洲IS/TIA患者调脂策略的依据,寻找证据,临床面临的问题,确定最佳证据,做出临床决策,临床问题,循证证据,评价证据,临床决策,设定什么具体指标以评估调脂所降低的卒中风险？,获得相关临床研究数据,整合证据,严格评价,结合医生经验结合患者意愿,李幼平主编.循证医学.高等教育出版社(2003年第一版),临床实践需求促使循证研究
12、趋势转变：寻求危险因素以外的新干预目标,需要亚临床证据证实患者存在风险,需要寻找其他评估治疗有效性的途径,危险因素干预不能消除寻找“可视性”治疗目标的需求,研究趋势转变：寻求新干预目标,Stroke.2002;33:2916-2922,SAMMPRIS研究启示：早期稳定易损斑块可能是降低事件的重要机制,在动脉粥样硬化性颅内或颅外动脉狭窄的患者中，卒中复发与稳定易损斑块和改善侧支血流相关，而新的治疗方案可加速这一修复过程，从而成为这些高危患者治疗的重要组成部分。,Derdeyn CP, et al. Lancet. 2014 Jan 25;383(9914):333-41.,斑块及斑块进展：有助
13、评估IS/TIA治疗方案和改进二级预防的成本-效益,颈动脉斑块面积随患者年龄增加而增加，尽早干预可能改善干预成本-效益,颈动脉粥样硬化斑块进展或逆转与患者临床事件显著相关,增长变缓可能是由于“存活”效应,增长迅速可能是由于线粒体功能损害或无法遏制氧化应激,*斑块逆转定义：较基线减少0.05cm2斑块增长定义：较基线增加0.05cm2存活效应：斑块增长较快的患者未能存活至高龄,颈动脉斑块面积4分位区间与卒中/MI5年风险相关性分析,P=0.003,9.4%,用多普勒超声评估动脉粥样危险患者，1686例患者随访至少5年，共1085例患者接受了1年颈动脉斑块面积评估,Stroke.2002;33:2
14、916-2922,以动脉粥样硬化斑块为靶目标进行充分干预，可降低甚至逆转斑块进展,Spence JD, Hackam DG. Stroke 2010; 41(6):1193-1199.,血管事件危险患者以控制危险因素为目标阶段，斑块进展仍持续增加实施针对动脉斑块的干预后，斑块增长率迅速下降，2005年始，斑块进展呈负增长,4378例患者用超声评估基线颈动脉斑块水平并随访（1997-2007），2003年以前遵循指南方案对患者血压、血糖、血小板等危险因素进行干预，2003年后斑块进展的患者需进行他汀强化干预以延缓斑块进展或逆转,SPENCE研究：针对斑块治疗可显著减少颈动脉微栓子，显著改善预后,
15、Spence JD, et al. Arch Neurol 2010; 67(2):180-186.,2000-2007年，SPARC中心共入选468名无症状颈动脉狭窄患者2003年前以干预危险因素达标为治疗目标，2003年后以治疗动脉粥样硬化为目标 ,评估不同治疗方案对TCD观测到的微栓子、心血管事件及颈动脉斑块进展率的影响,*事件包括：卒中、死亡、心肌梗死、颈动脉内膜切除术,2010年提出动脉粥样硬化管理新理念：从危险因素干预斑块干预,Spence JD, Hackam DG. Stroke 2010; 41(6):1193-1199.,心血管领域探索证实：他汀长期治疗是延缓/逆转斑块进展
16、的有效措施,一项meta分析，共入组了17项涉及2171例患者，比较他汀治疗对基线、随访期间斑块体积和成分的影响。,稳定型心绞痛(SAP)及急性冠状动脉综合征(ACS),Tian J Phd, BMC Cardiovasc Disord. 2012 Sep 1;12(1):70.,并非所有他汀均可逆转动脉粥样硬化斑块,Rishi Puri, et al. European Heart Journal. 2013;34:1818-1825.,瑞舒伐他汀针对动脉斑块干预开展多项研究,动脉粥样硬化是全身性、系统性疾病,瑞舒伐他汀常规剂量即可有效改善亚裔人群斑块成分和逆转斑块,脂质体积15.5mm3/
17、10mm,斑块体积5.1%,斑块体积18.4%,脂质核心占斑块的比例4.3%,LRNC2.0%(第1年)1.3%(第2年),仅有瑞舒伐他汀显著减小坏死核心体积和增加纤维脂肪斑块体积,斑块总体积7.4% vs 3.9%,斑块消退9.1% vs.3.2%,Takayma T, et al. Circ J. 2009;73(11):2110-7.Lee CW, et al. Am J Cardiol. 2012;109:1700-4.Otagiri K, et al. Circ J 2011;75:633-41.Miyauchi K, et al. Circ J 2009;73:111-5.,4.
18、Tsunenari Soeda et al. Circ J 2011; 75: 2621 26275. Myeong-Ki Hong,et alJ Am Coll Cardiol Intv 2009;2:679886. Hong et al. Circ J. 2011;75(2):398-406. 7. Yogo M, et al. Atherosclerosis. 2014 Jan;232(1):31-9.,瑞舒伐他汀(20mg) 改善亚裔患者颈动脉粥样硬化病变证据充分,1. Du et al, Presented at the American College of Cardiology
19、meeting 2013. Poster 1184-369. 2013；2. Under-review. 3. Nohara et al Circ J. 2012;76(1):221-9; 4. Nohara et al Circ J. 2013; 77:1526-33.,REACH研究：瑞舒伐他汀治疗3个月即可显著稳定斑块且长期改善斑块组分,月,*,*,*,*,*,*,与基线比：*：P0.05,7.3%,Du R, et al. BMC Cardiovasc Disord. 2014 Jul 14;14:83.,一项为期24个月、开放标签、自身对照、前瞻性研究,纳入无降脂治疗史的患者32例(
20、颈动脉狭窄16-69%、无症状的颈动脉粥样硬化、LDL-C100且250mg/dl)，瑞舒伐他汀10mg治疗1个月后，按LDL-C水平分别给出再瑞舒伐他汀20、10、5mg治疗，应用MRI检测LRNC体积与%LRNC以评价颈动脉斑块脂质含量，以及斑块负担（PWV）,冯雪茹 刘梅林 张婧薇 等. 中华心血管病杂志 2014;42:247-253.,瑞舒伐他汀 vs. 安慰剂/空白对照组显著降低颈动脉 IMT,共纳入文献28篇，包括1,392例中国颈动脉粥样硬化患者，其中关于瑞舒伐他汀 vs. 其他他汀类药物的文献7篇,瑞舒伐他汀对中国颈动脉粥样硬化患者内中膜厚度和安全性的荟萃分析,瑞舒伐他汀 v
21、s. 其他他汀类药物显著降低颈动脉 IMT,IMT：颈动脉内中膜厚度,共纳入文献28篇，包括1,392例中国颈动脉粥样硬化患者，其中关于瑞舒伐他汀 vs. 其他他汀类药物的文献7篇,冯雪茹 刘梅林 张婧薇 等. 中华心血管病杂志 2014;42:247-253.,瑞舒伐他汀对中国颈动脉粥样硬化患者内中膜厚度和安全性的荟萃分析,JART延伸研究：瑞舒伐他汀平均7.9mg显著延缓动脉粥样硬化进展,1. Nohara et al Circ J. 2012;76(1):221-9; 2. Nohara et al Circ J. 2013; 77:1526-33.,日本随机研究纳入高血脂症患者（LDL
22、-C140mg/dL；最大IMT1.1mm）；均进行生活方式和饮食干预，评估瑞舒伐他汀强化降脂治疗（一级预防80mg/dL，二级预防50%的颅内动脉狭窄进行筛查，具有良好费用-效益比TCD、MRA和CTA都可对颅内动脉狭窄及其侧枝循环做出评估，联合其中两种可得出更准确的评估。DSA一般不作为颅内动脉狭窄的一线诊断工具，只适用于无创性影像不能确诊，或考虑实施有创性治疗者,中国缺血性卒中/TIA患者的血脂管理达成共识：强化降低LDL-C达标1850*,症状性动脉粥样硬化性颅内动脉狭窄中国专家共识. 中国神经精神疾病杂志. 2012;38(3):129-145. 他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识组.中国卒中杂志 2013年7月 第8卷 第7期:565-76.中华神经科杂志.2015,48(4):258-273,*：心血管极高危患者LDL-C目标3倍正常上限值的患者比例,阿托伐他汀80mg(n=2365),安慰剂(n=2366),连续2次测量ALT/AST3倍正常上限值的患者比例,瑞舒伐他汀20mg(n=8901),安慰剂(n=8901),SPARCL研究阿托伐他汀80mg治疗组连续2次测量ALT/AST3倍正常上限值的患者比例显著高于安慰剂组。而在JUPITER研究中，瑞舒伐他汀20mg与安慰剂的肝酶值则无显著差异。,P0.001,P=0.34,
