1、药 理 学 Pharmacology,夏安周,(ch1-4 ),一、药理学(Pharmacology)的性质与任务药物 (Drug) 影响机体的生理功能及病理状态，可用以预防、诊断和治疗疾病的物质。,第一章 药理学总论-绪言,天然药物：Vit kB等 化学合成药物: 磺胺类（SMZ、SD)、喹诺酮类 基因工程药物: 胰岛素、干扰素、乙肝疫苗 毒物(Toxicant) 化学物质 药物可治病，也可致病,药物 机体,药物代谢动力学（pharmacokinetics, 药动学) 机体 药物,药物效应动力学（pharmacodynamics, 药效学),药理学 (pharmacology),What t
2、he body does to drug,What the drug does to body,药物 机体(病原体）,实验药理学方法 健康动物或正常组织器官 实验治疗学方法 病态动物和组织器官 临床药理学方法 人,药理学研究方法 科学试验为手段,学科任务 药物作用及作用的机制 研制新药、发现新用途 为其他生命科学研究提供实验资料,二、药物与药理学发展简史,本草学阶段、药物学阶段 药物治疗经验 神农本草经-2000年前，365种； 本草纲目 52卷 190万字、 收载药物 1892 种 药方 11000余条、插图 1160 幅。,现代药理学的发展：十九世纪中期开始 17、18世纪工业发展-物质条
3、件 化学、生理学、病理学、生物化学和分子生物学 -学科基础 受体学说 药理学与其它学科之间的互相渗透形成分支。 深度及广度方面：生化药理学、分子药理学、免疫药理学等,Any chemical or substance not previously used in humans for the treatment of a disease; Combinations of approved drugs or of old drugs even though the individual components are not new drugs;,三、新药的开发与研究 (Development o
4、f New Drugs),新药: 化学结构、药品组分或药理作用不同于现有药品的药物。,临床前研究,临床研究,上市后药物监测,临床前研究 药学方面、药理学研究临床研究 (clinical trial or testing) Phase - 2030例正常受试者， 耐受程度和药动学 open；PK；predictable toxicity Phase -随机双盲法 100对以上病例，有效性、安全性、ADR Phase -多中心临床试验，进一步评价新药有效性及安全性（300）-适应证、禁忌症、ADR (adverse drug reaction )Phase -临床试验-售后调研 （postmark
5、ing surveillance, PMS）罕见ADR；远期疗效。,明确作用谱、可能毒性（PD）及PK （ animal testing ）,PK 研究药物体内过程，并用动力学原理和计算公式阐明药物及药物浓度随时间变化的规律-机体对药物处置过程。药物体内过程(进入机体-排除体外）：吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism转化)和排泄(excretion)。药物转运:吸收、分布、(代谢)、排泄；药物消除:代谢和排泄。,第二章 药物代谢动力学(PK),Interrelationship of absorption , distribution, m
6、etabolism and excretion (ADME) of a drug .,Effect?,drug dose,metabolism,A,D,M,E,滤过(filtration )简单扩散(simple diffusion)载体转运Carrier-mediated transport膜动转运 （membrane moving transport）,一、药物通过细胞膜方式,第一节 药物分子的跨膜转运,滤过(filtration )，水溶性扩散-被动转运（passive transport） 水性通道（ Aqueous channel）48 甲醇、尿素； 细胞间孔隙(40 ) ，药物 肾
7、排泄药物。,filtration,Aqueous pores urea, glycol,Intercellular gap,between cells.,aqueous diffusion,within membranes,Aqueous pore （channel）urea, glycol,简单扩散(simple diffusion)，脂溶性扩散-被动转运(passive transport) 最重要、最常见。 膜两侧浓度差、药物的油水分配系数（脂溶性）、解离度影响转运速度。,lipid diffusion,filtration,载体转运（Carrier-mediated transport
8、）,Efflux,trans-membrane protein (P-glycoprotein),uptake,large or too insoluble药物，Glucose amino acids,转运体类型 有机阴离子多肽转运体、有机阳离子多肽转运体； P-糖蛋白（P-glycoprotein）、肺耐药蛋白、多药耐药蛋白（multidrug resistance-associated proteins）等。,P-glycoprotein,cancer Cell,the multidrug resistance-associated proteins,D,D,D,D,D,D,DIFFUSI
9、ON,D,D,D,D,Pgp,D,D,GS,MRPs,D,D,How drugs move out of cancer cell?,Chemotherapeutic agent,Fig 2-5 carrier molecules,expel,expel,example,enterocytes- absorption,载体方式 主动转运 (active transport) 逆浓度差扩散、耗能 药物从肾小管分泌及自肝 细胞转运。青霉素和丙磺舒。 易化扩散( facilitated diffusion)被动转运 顺浓度扩散、不耗能 维生素B12吸收、G进入RBC。,载体特点 选择性 selecti
10、vity； 饱和性 saturation；竞争抑制 Competitive inhibition。,膜动转运 （membrane moving transport）胞饮（入胞） pinocytosis胞吐（出胞） exocytosis,二、影响药物通过细胞膜因素,离子障 （Ion trapping）：分子型药物（unionized form)疏水亲脂，易透过胞膜；离子型药物(ionized form)极性高，不易透过胞膜, 这种现象称离子障。,药物解离度和体液酸碱度,B + H+ BH+,Ionization of Weak Acids and Weak Bases;,1,2,3,4,解离常数
11、 Ka = H+A / HA -酸1 Ka=H+B/BH+-碱2,=lg A / HA,=lg BH+ / B,The Henderson-Hasselbalch Equation,10 pHpKa=A/HA 10 pKapH=BH+/B,当pH值较高时(碱性一侧）酸性药物解离多，碱性药物解离少pH值较低时（酸性一侧） 酸性药物解离少, 碱性药物解离多。,苯巴比妥(弱酸性) 当尿液为碱性时， 解离型多，重吸收减少，药物排泄加快 -解毒作用（7倍）,当pH=pKa时 pKa：药物在溶液中50%离子化时的pH值。,acid drug- basic side basic drug- acid sid
12、e,equilibrium,5,Ion trapping,解离常数的负对数 pKa :药物解离50%所需pH。,药物浓度差以及细胞膜通透性、面积和厚度 血流量 药物浓度差细胞膜转运蛋白的量和功能,Fick 扩散律 （Ficks Law of Diffusion）,通透量 (单位时间分子数) = （C1-C2）,面积 通透系数厚度,Pgp,第二节 药物的体内过程,吸收（absorption）,口服 p.o. 特点 最常用 吸收部位 胃（丙磺舒）、肠 吸收方式 简单扩散及主动转运(Vit B1、B2) 影响因素 食物、胃肠液pH、胃肠蠕动（胃复 安）、胃肠道内容物相互作用及首过消除（first-p
13、ass elimination）等。,Absorption is the movement of a drug from its site of administration into the blood stream. except for iv,首过消除 first-pass elimination首过效应 （ first-pass effect ）口服 胃肠黏膜，肝脏,增加剂量,改变途径,PORTALVEIN,首过代谢 （metabolism）,（肺）,morphine,analgesic and narcotic,parenterally,Nitroglycerin,angina pe
14、ctoris,sublingually,example,Orally effect,Orally swallow,effect,first-pass metabolism,first-pass metabolism,Recommendeded doses - difference,吗啡,硝酸甘油,Advantages:,气雾剂,Drug Administration,起效快局部作用(倍氯米松)和全身作用(乙醚)patients with lung disease maynt be able to inhale adequately,吸入(呼吸道)给药 脂溶性药物，吸收最快 乙醚(Ether )
15、、沙丁胺醇(salbutamol, 舒喘灵),局部用药 局部作用:皮康霜 吸收作用 : 硝酸甘油软膏 硝苯地平、东莨菪碱贴膏,舌下(sublingual)和直肠(per rectum) 硝酸甘油、 氯霉素、 水合氯醛。,Topical patches,Sublingual administration,Rectal administration,注射给药 吸收完全、起效快；不方便不安全 静脉注射 intravenous injection，i.v 最危险 静脉滴注 intravenous infusion，i.v .gtt 肌内注射 intramuscular injection，i.m. 皮
16、下注射 subcutaneous injection，i.h sc,体循环,分布 (distribution),Distribution is the process by which a drug reaches the organs and tissues of the body,药物从血到达作用、储存、代谢、排泄等部位,acidic drugs -Albuminbasic drugs-1-acidic glycoprotein; lipoprotein,-globulin,药物结合蛋白类型acidic drugs -Albuminbasic drugs -1-acidic glycopr
17、otein; lipoprotein,-globulin,血浆蛋白结合率 (plasma protein binding),D + P DP,DP/PT=D/(KD+D）,KD,=,DP,DP,P,=,PT,+DP,代入上式得,游离药物浓度，血浆蛋白量，KD,药物与血浆蛋白亲和力,影响药物与蛋白结合因素,因素：,结合可逆性， Reversible equilibrium 暂时失去药理活性; 游离药物有活性。影响分布、排泄（药动），作用强度和时间(药效）结合特异性低 药物与药物或内源性物质 竞争血浆蛋白结合 药效转变或中毒 保泰松(Phenylbutazone)98%-华法林（Warfarin）
18、99% 出血； SMZ-胆红素 新生儿核黄疸。,药物与血浆蛋白结合特点,(Bilirubin encephalopathy）,器官血流量 再分布 (redistribution) 吸收的药物 血流量大器官 血流量小器官转移 如,组织细胞结合 氯喹 chloroquine 肝脏700倍 血浆 阿米巴肝脓肿 四环素类,硫喷妥钠,麻醉作用,作用消失,Yellow-brown discoloration,Poor bone development,(tetracycline),药物pKa及体液pH * 胞内pH7.0 细胞外pH7.4 弱酸性药物胞外高； 弱碱性药物则胞内浓度高。 * 改变血液pH可改
19、变药物胞内外的分布 弱酸药物巴比妥类中毒时，用碳酸氢钠碱化血液 和尿液，使药物由脑细胞向血液转移，从尿排出 解救巴比妥类中毒,弱酸药物pH7.4,弱碱药物 pH7.0,体内屏障,Blood-brain barrier BBB,Glial cell,Cap endothelia,Cap boundary between plasma and brain cell,Lipid-insoluble,Lipid-soluble,Consists of tight junctions of endothelial cells,KM,chloramphenical,胎盘屏障 Placenta barrie
20、r,Maternal,Fetus,Non-polar drug Lipid-soluble,Placenta,血眼屏障Blood-eye barrier 房水 晶状体 玻璃体药物浓度远低于血液-局部用药,药物代谢部位 肝脏、胃肠道、肺、皮肤、肾,Hepatic microsomal enzymes,Extrahepatic microsomal enzymes,Hepatic non-microsomal enzymes,The liver is the main organ of metabolism,gonad,kidney,Fig sites ot metabolism,代谢(metab
21、olism)或生物转化(biotransformation),代谢作用（意义） 药物消除的重要途径 水溶性增加-尿排出 灭活 Inactivation 活性药物 无活性药物 活化 activation 可的松 氢化可的松 毒性Toxicity 非那西丁 对乙酰氨基酚 羟化产物,Acetominophen 泰诺-急性肝坏死,Acetominophen Metabolism,60% glucuronides葡萄醛酸化,35% sulfate,CYP2E1*CYP1A2CYP3A4,NAPQIN-acetyl-p-benzoquinone imine(苯醌亚胺）,Protein adducts,Ox
22、idative stressToxicity,metabolized,example,GLUCURONIC ACID,Phase I,药物,结合,药物,无活性,活性或,药物,亲脂,亲水,排 泄,氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH),Phase II,结合,结合,内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸与药物或I期反应代谢物结合,代谢时相,药物代谢酶（drug metabolizing enzyme)药酶 包括微粒体酶系和非微粒体酶系 细胞色素P450单氧化酶系-催化第一步药物代谢 细胞色素P450 （cytochrome P450，CYP450 CYP）为 血 红素类蛋白，
23、肝、肾、小肠、肺、肾上腺等均 CYP。 含黄素单氧化酶系（Flavin-containing monooxygenases, FMO) 环氧化物水解酶系（Epoxide hydrolases, EH) 结合酶系(conjugating enzyme) Phase II 脱氢酶系(dehydrogenases ),内源物质：类固醇、脂肪酸、PG、VitD 外源物质：药物、致癌物、毒物,50%,20%,18%,12%,CYP功能,CYP3A代谢50%以上的药物,酶的诱导和诱导剂 酶的诱导 长期应用某些药物能提高酶（CYP或结合酶） 的活性，增加药物代谢速率； 酶诱导剂 提高酶的活性或增加药酶生成的
24、物质。 乙醇(ethanol)；苯巴比妥 Phenobarbital；利福平 Rifampicine 卡马西平carbamazepine 如苯巴比妥和双香豆素合用，双香豆素抗凝作用减弱。 自身诱导 有些药物诱导酶的活性，促进自身代谢的速率 耐受性产生的重要机制 ：苯巴比妥、苯妥英钠、保泰松。,药物代谢E 诱导或抑制(CYP和结合酶）,酶的抑制和抑制剂 Enzyme Inhibition Enzyme Inhibiting agent 酶的抑制 能降低药物代谢酶的活性，减慢药物代谢 速率。 酶抑制剂 能降低药物代谢酶的活性或减少药酶生成 的物质 氯霉素；异烟肼；西咪替丁-作用增强 或产生毒性,r
25、eabsorption,secretion,proximal tubules,Rate of elimination=GFR+ active secretion- reabsorption,130 filtration,排泄(excretion),肾排泄 最重要器官 滤过 老年人、新生儿GFR低 分泌主动转运、需载体、竞争抑制丙磺舒与青霉素丙磺舒与消炎痛 噻嗪类利尿药 - 尿酸 诱发痛风,作用增强毒性增强时间延长,肾小管重吸收 脂溶性大，再吸收，排泄慢； 反之排泄快； 尿pH： 碱化尿液： 弱酸性药物解离多、 再吸收少、 排泄多； 碱性药物 解离少、再 吸收多、排泄少。 酸化尿液：与上相反,i
26、nterstitial fluid,tubular reabsorption,100-fold,180L,1.2L,调节pH解救药物中毒苯巴比妥barbiturate 、阿司匹林aspirin中毒碳酸氢钠解救,消化道排泄胃肠道壁脂质膜-被动扩散或主动转运(P-糖蛋白)胆汁排泄 (Biliary excretion) 胆汁浓度高， 胆道感染治疗,肝肠循环 (hepatic - enteral circulation),碱性药物（吗啡）中毒 洗胃清除,其它排泄途径 乳汁排泄: 吗啡、阿托品等； 汗腺、唾液排泄利福平； 肺排泄-乙醇； 粪便。,意义:肝肠循环多药物，药效持久 地高辛中毒,消胆胺(考来
27、烯胺)中断肝肠循环， 解救中毒。,第四节 药物消除动力学,进入血液循环的药物，由于分布、代谢和排泄，其药物浓度（或体内药量）随时间而逐渐下降，其变化的规律可用方程表示：,dC dt,=-ke Cn -（1）,dC/dt 表示药物在某房室或某部位的转运速率；ke 消除速率常数（0.1h-1）；C为药物浓度；指数 n为体内过程级数，n=0、1分别代表零级、一级消除；t为时间。负号表示消除。,lgc,Ct=C0et,Ct=C0Kt,lgCt= /2.303t + lgC0,零级消除动力学 zero-order kinetics,dCdt,=KeC0,= Ke -4,积分得 Ct=C0Ket 即单位时
28、间内Ct下降固定值 Ct为t时血药浓度，K为零级速率常数，上式为 直线方程。药物在体内消除能力达到饱和。,A constant amount of the drug is eliminated per unit time,zero order elimination- a constant amount,当KmC 当KmC The maximum elimination velocity is Vmax, and Km (Michaelis-Menten dissociation constant) is the drug concentration at which the rate of
29、elimination is 50% of Vmax.,混合型动力过程 Michaelis-Menten equation,dCDt,=,first-order kinetics,zero-order kinetics,一次给药时量关系与时量曲线 time-concentration relationship time-concentration curve,Cmax,Cmax peak concentration 峰值浓度 peak time达峰时间 曲线下面积(area under curve AUC) 与体循环药量 成正比,第五节 体内药物的时量关系,口服给药,单次血管给药,t,c,Tm
30、ax,Tmax,半衰期 t1/2 elimination half-life time,t1/2,分布相,消除相,吸收相,消除相,多次给药的稳态血浆浓度,按一级动力学消除的药物，多次给药时，其体内药量逐渐积累(蓄积率逐渐减慢），当药物消除量与给药的量相等时，血药浓度维持在一个基本稳定水平称为稳态浓度（steady state concentration，Css）。,C ss min 谷浓度,C ss max 峰浓度,Css-max MEC,A,B,如果每隔一个t1/2给药一次（A剂量） ，到达Css的时间仅决定于半衰期，约经45 t1/2到达Css ；给药的频率、剂量及途径均不能使Css提前到
31、达，但改变Css水平的高低（总量）；Css=F.D/CL.单位时间内给药总量不变，将剂量分次给药， Css不变，但血浓度波动范围较小。,第六节 药物代谢重要参数,半衰期 1/2 elimination half-life time 一级动力学1/2, t= lg,C0Ct,2.303 ,当Ct=1/2C0时，t 即为 t1/2,t1/2=lg 2,2.303 ,0.693 ,=,- （4）,lgCt= t + lgC0 - (3), 2.303,t1/2为一常数，不受药物初始浓度和给药剂量影响 给药间隔的依据,Important Parameters,一级动力学在体内消除量和蓄积量,4-5 t
32、 可达到Css的94%和97%,4-5 t 体内药物基本消除;,87.5% 94% 97%,4-5 t 可达到Css的94%和97%,5 t 体内药物基本消除,零级动力学1/2,按 Ct=C0Kt 当Ct=1/2C0时，t 即为 t1/2 则 t1/2= = 表明t1/2与血浆药物初使浓度成正比，剂量越大， t1/2 越长,C01/2C0 K,0.5C0 K,清除率Clearance (CL),The measure of the ability of the body to eliminate the drug :Volume of plasma cleared of drug per un
33、it time,单位时间内机体清除药物的速率。单位时间内清除药物的血浆容积，反映肝肾功能,一级动力学CL不变 零级动力学CL可变 肝、肾功能低下, CL降低,计算公式： CL = D/AUC,单位：L/h或ml/min,(Vd),C Vd indication of distrbution of a drug,表观分布容积 (apparent volume of distribution, Vd) 体内药量分布平衡后,按测得的血浆药物浓度在体 内分布时所需的体液总容积。,DRUGVd (L) 可卡因cocaine 140氯硝安定clonazepam 210 地高辛(digoxin) 6410.
34、5*1000/0.78(ng/ml) 阿密替林amitriptyline 1050,Bioavailability - The fraction of drug administered which is actually absorbed and reaches the systemic circulation and the rate at which this occurs( Tmax),extend of absorption of a drug,rate of absorption of a drug,生物利用度 (bioavailability, F),F =A/D 100%,药物
35、到达全身血循环内的相对量和速度,1. 绝对生物利用度 F= AUCev / AUCiv2. 相对生物利用度 F= AUC受试制剂 / AUC标准制剂 同一血管外给药途径,100%,100%,3.生物等效性(bioequivalence) 药学相等两个药品，若它们所含的有效成分的F无显著差别。,MTC,MEC,靶浓度（target concentration, TC）使CSS达到有效而不中毒治疗浓度范围 维持量（maintenance dose）使CSS多维持在靶浓度的给药剂量。 即：给药速度=消除速度=CL*CSS （ TC） /F负荷剂量（loading dose) 立即达到稳态浓度或靶浓度
36、的首次剂量。 负荷剂量=靶浓度*VSS/F,第七节 药物剂量的设计,内容提要,1. 药物的基本作用：药物作用、药理效应、药物作用两重性、对症治疗、对因治疗、不良反应等。 2. 药物的量效关系：量反应、质反应、最小有效量、极量、半数有效量、半数致死量、效能、效价强度、治疗指数。 3. 药物与受体：受体的概念和特性、激动药、拮抗药、受体类型及调节。,第三章 药物效应动力学,药物的作用(drug action):是药物对机体之间的初始作用,药物与受体相互作用的初始反应的分子机制。药理效应(pharmacologic effect) :是药物作用的结果,是药物引起的机体功能、形态和生化的改变-是机体原
37、有功能改变。兴奋（Excitation） 器官功能提高 抑制（Inhibition）器官功能降低,药物的作用与药理效应,第一节 药物的基本作用,特异性（specificity） 通过化学反应（专一性）而产生药理效应，阿托品阻断M-R-药物的化学结构。选择性（selectivity） 阿托品特异性高,但选择性低。 原因：分布不同，组织结构不同和生化机能不同,治疗效果-疗效（therapeutic effect） 凡符合用药的目的或能达到防治疾病效果的作用对因治疗 Etiological treatment 或称治本 抗生素-致病菌对症治疗 Symptomatic treatment 或称治标 阿
38、司匹林-解热止痛,副作用(side effect,，副反应side reaction) 选择性低。毒性反应 (toxic reaction) 急性毒性 多损害循环、呼吸及神经系统功能； 慢性毒性 损害肝、肾、骨髓和内分泌功能。,致癌（carcinogenesis）；致畸胎（teratogenesis）；致突变（mutagenesis）。,不良反应(Adverse reaction )- 不符合用药目的，并给病人带来不适或痛苦的 有害反应。药源性疾病（drug induced disease）,“反应停事件” thalidomide 。 反应停是妊娠的母亲为治疗失眠症服用的一种药物，它就是造成畸
39、形婴儿的原因。对化学药物的盲目依赖，已造成了许多不应有的悲剧。人们不应该忘记一句老话：凡药都有三分毒。切忌对药物、尤其是化学药物的随意滥服。,There is no safe drug, but safe doctor,后遗效应(residual effect) 停药以后血药浓度已降至 阈浓度以下时残存的药理效应。停药反应(withdrawal reaction, 反跳反应rebound reaction), 停药以后原有疾病加重或加剧。变态反应 (allergic reaction) 机体接受药物刺激后发生的不正常的免疫反应,也称 过敏反应(hypersensitive reaction)。
40、 与过敏体质有关；与原有效应无关；反应严重程度差异大；停药后可消失。,特异质反应(idiosyncrasy) 患者对某些药物所产生的遗传性异常反应, 反应性质可能与常人不同,与药物固有药理 作用一致；药理性拮抗剂有效；反应严重程度与剂量成比例；不是免疫反应,与遗传缺陷所致。 琥珀胆碱 先天血浆胆碱酯酶缺乏 中毒,一、药物的剂量效应关系(dose-effect relationship),剂量 效应关系 D E 浓度效应关系(concentration-effect relationship),第二节 药物剂量与效应关系,量效曲线(dose- effect curve)效应强度为纵坐标，药物剂量
41、或浓度为横坐标。,量反应（graded response）药理效应呈连续增减的 变化，可用具体数值或最大反应百分率表示。心率 快慢、血压高低、尿量多少等。,Continuous scale (dose effect)Measured in a single biologic unitRelates dose to intensity of effect,all-or-none pharmacologic effectPopulationsRelates dose to frequency of effect,质反应（quantal response） 药理效应只能有效 或无效、全或无、阳性或阴
42、性表示，如死亡 存活、惊厥与不惊厥。,Concentration-effect relationship,inflection,linear scale,slope,rectangular hyperbola,sigmoid shape,（一）量反应的量效曲线,最小有效浓度（minimum effective concentration MEC），最小有效剂量（Minimum effective dose），阈剂量或浓度Threshold dose orconcentration ；效能（efficacy）也称最大效应(maximal effect, Emax)半最大效应（或半效能）浓度（EC
43、50)；效价强度（ potency )； 斜率（slope） 较陡-剧烈；平坦-温和,量反应的量效曲线特定位点,A、B、C、D四种利尿药药物的效能与效价比较,环戊噻嗪,氢氯噻嗪,呋塞米,氯噻嗪,ED50,slope,Variability,（二）质反应的量效曲线,质反应的量效曲线特定位点,半数有效量ED50 （median effective dose）ED95半数致死量LD50 （median lethal dose ） 5%致死量（LD5）,治疗指数 therapeutic index (TI) TI = LD50 / ED50 安全范围（margin of safety）LD5与ED95 -间距离可靠安全系数: CSF=LD1 /ED99,（三）药物的安全性评价,1878-1905 Langley receptive substance1908 Paul.Ehrlich receptor1926 Clark A.J 提出了受体与药物相互作用假说-占领学说；速率 学说、二态模型学说。,
