1、免疫介导神经系统离子通道病,济南军区总医院神经内科 曹秉振,神经系统离子通道病,遗传性神经系统离子通道病：因遗传致离子通道蛋白异常导致的神经系统疾病，可累及整个神经系统包括脑、脊髓、周围神经、神经肌肉接头、骨骼肌。 临床特点：发作性；出现在生命的某个阶段；多有诱发因素；不 影响神经系统发育。免疫性神经系统离子通道病：因获得性免疫异常，自身抗体作用于电压门控或受体离子通道导致的神经系统疾病。,癫痫偏头痛发作性共济失调（Episodic ataxias，EA）发作性运动障碍：PKD；PNKD；PED；PHD惊跳症,济南军区总医院神经内科,累及中枢神经的离子通道病,神经性肌强直先天性肌无力综合征（C
2、MS）先天性肌强直周期性麻痹短QT（SQTS）和长QT（LQTS）综合征,济南军区总医院神经内科,累及神经肌肉的离子通道病,抗体作为一种诊断标志，本身无致病性：抗Hu、Yo、Ri等。抗体本身具有致病性：抗NMDA 受体抗体副肿瘤介导。非肿瘤介导。,济南军区总医院神经内科,免疫介导的神经系统离子通道病,抗电压门控钙离子通道抗体（VGCC）介导抗电压门控钾离子通道抗体（VGKC）介导3神经节乙酰胆碱受体抗体介导的植物神经病抗兴奋性谷氨酸和氨基丁酸受体抗体介导AQP4抗体介导的视神经脊髓炎（NMO）,济南军区总医院神经内科,免疫介导的神经系统离子通道病,Lambert Eaton 肌无力综合征（LE
3、MS）VGCC介导的小脑性共济失调,济南军区总医院神经内科,一、抗电压门控钙离子通道抗体（VGCC）,Lambert Eaton 肌无力综合征（LEMS）,LEMS是电压门控钾通道（VGCC）抗体介导的神经肌肉传递障碍性疾病。最初的主要症状包括下肢的近端肌无力、短暂的上眼睑下垂。神经电生理检查出现低频递减、高频递增现象。60%的LEMS患者与小细胞肺癌有关。,临床特点,LEMS的诊断常先于肿瘤诊断数月至数年。副肿瘤性LEMS可以和副肿瘤性脑脊髓炎、小脑性共济失调、感觉性周围神经病并存，尤其是在SCLC中。非副肿瘤性的LEMS倾向于慢性进展过程，且伴有其它的自身免疫性疾病。,临床特点,治疗肿瘤有
4、助于改善预后。3,4二氨基嘧啶（3,4-DAP），抑制突触前膜的电压门控的钾离子通道，促进了乙酰胆碱的释放。吡啶斯的明免疫治疗：皮质激素、硫唑嘌呤、血浆置换和静脉使用丙种球蛋。,临床特点,病例摘要,患者，男，25岁，因“进行性四肢无力半个月”于2012年9月5日入院。半个月前患者开始出现活动后双下肢无力，休息后可缓解。双下肢无力逐渐加重，5天后出现双上肢无力，同时出现咀嚼及吞咽食物无力。1周前在当地医院行腰穿脑脊液检查：压力正常，白细胞22106/L，糖、氯化物、蛋白正常。,神经系统查体：神志清，言语清晰，抬头力弱，余颅神经查体未见异常。双上肢肌力级，双下肢近端肌力-级，远端级，肌张力正常，四
5、肢腱反射（+），感觉共济无异常，病理征阴性，颈软，脑膜刺激征阴性。2012-9-7 电生理检查：肌电图无异常；神经传导提示所检运动神经传导诱发电位波幅均降低；重复频率刺激低频递减，高频递增。,肿瘤抗神经系统抗体谱均阴性。肿瘤标志物：CEA, AFP, NSE, CA72-4，CA125，CA199，CA155，CY211，TPSA, FPSA, TPSA/ FPSA均在正常范围。乙酰胆碱受体抗体，乙酰胆碱酯酶抗体，MuSK抗体阴性。VGCC抗体阳性。血清蛋白电泳正常；尿本周氏蛋白阴性。,2012-9-11 肺部CT+增强：右肺炎症并局限性纤维化。腔静脉后，气管右旁肿大淋巴结，未见强化，双侧少量
6、胸腔积液。2012年10月17日行胸腔镜辅助小切口纵膈占位活检术。术后病理结果：纵膈占位查见小细胞癌，免疫组化染色结果：CD56(+),CgA(+)，Ki-67(30%+)。,临床病理诊断 1、Lambert-Eaton肌无力综合征 2、纵膈SCLC,小脑性共济失调是最常见的副肿瘤综合征之一，常与SCLC、妇科肿瘤、乳腺肿瘤和何杰金氏淋巴瘤有关。小脑性共济失调与多种自身抗体有关：抗Hu、抗Yo、VGCC。小脑性共济失调可与LEMS共存。,济南军区总医院神经内科,VGCC介导的小脑性共济失调,先驱症状如病毒感染：头晕、恶心、无力等。快速进展出现共济失调、复视、构音和吞咽障碍。MRI早期正常，但晚
7、期可出现明显的小脑萎缩。病理上浦肯野细胞的广泛丢失，可以伴有小脑皮层、深部核团和下橄榄核的炎症反应。然而抗VGCC阳性的炎性反应要比抗Hu阳性的轻微。,临床特点,切除肿瘤有益改善预后。没有证据表明使用皮质激素、环磷酰胺、他克莫司、丙种球蛋白和血浆置换对神经系统的预后有显著的作用。,临床特点,抗Yo,女，51岁，头晕27天，加重伴呕吐、行走不稳23天。头颅MRI检查未发现明显异常；颈椎MRI示：C2/3、C3/4、C5/6椎间盘轻度突出。胸部CT示：右侧胸腔积液，升主动脉前方软组织密度结节灶，考虑肿大淋巴结；甲状腺MRI：左侧甲状腺占位性病变，考虑甲状腺腺瘤伴出血性可能性大。腰穿检查示压力120
8、mmH20，白细胞2106/L，白蛋白0.458g/L，余正常。,病例摘要,实验室检查：血常规、肝功、甲功、血脂、生化均正常；CEA6.46ug/L（0-5）；CA12-5 42.01U/ml（0-35）；AFP、CA19-9、CA72-4、CA15-3、CY21-1、NSE均正常；CRP 154.9mg/L（0-10）、ESR 58mm/h。肿瘤抗神经系统抗体Hu（+），余均为阴性。,PET-CT（军区总医院）：1.右肺下叶近肺门区占位伴PDG代谢增高，多考虑为右肺癌；右侧胸腔少量积液；2.甲状腺左侧叶囊性低密度影，FDG代谢无升高，考虑为甲状腺腺瘤，请随访；3.前上纵隔小灶性占位病变，FD
9、G代谢无升高，多提示胸腺小腺瘤；4.脾大；5.胆囊炎；6.腰4/5椎间盘突出、脊柱退行性改变；7.脑内形态结构及FDG代谢未见异常。,2010-7-26济南军区总医院肺病理诊断：右下肺近肺门处小细胞癌，周围淋巴组织及纤维组织增生；支气管切缘未见癌；免疫组化染色结果：CD56（+）、CK（+）、Syn（+）、CgA（+）。,获得性神经肌强直Morvans综合征（MoS）VGKC抗体介导的边缘性脑炎VGKC与癫痫和惊跳症,济南军区总医院神经内科,二、抗电压门控钾离子通道抗体（VGKC）,功能上钾通道由4个单位组成的同源四聚体或异四倍体组成，常辅助以亚单位。与神经递质释放、兴奋性调节有关。VGKC广
10、泛的存在于中枢和周围神经系统，Kv1.1和 Kv1.2在郎飞氏结间区的神经轴索上均有表达，在中枢神经系统中主要分布在小脑和海马区。自身抗体与Kv亚单位结合，加速了VGKC的降解而发挥作用。,VGKC自身免疫抗体神经损害的机制,周围神经兴奋性增高状态：肌肉束颤、痛性痉挛、假性肌强直等。肌电图显示自发、重复的、多变的高频运动单位电位，可以被箭毒或神经阻滞剂所阻断。临床可伴发于肿瘤，多见于胸腺瘤，也可见于SCLC、霍奇金淋巴瘤或其它的恶性肿瘤；也可伴发其它的自身免疫性疾病。血浆置换和免疫抑制剂治疗能获得改善，对症治疗可以采用抗癫痫药物。,济南军区总医院神经内科,获得性神经肌强直,一种罕见的出现肌阵挛
11、和中枢神经累及的综合征。周围神经的高兴奋性伴自主神经障碍如多汗、多涎。中枢神经系统障碍如严重的失眠、精神错乱、视幻觉、谵妄和显著的激素昼夜节律紊乱。VGKC可以中重度升高。血浆置换和免疫抑制剂治疗能获得改善。,济南军区总医院神经内科,Morvans综合征,副肿瘤性边缘性脑炎与SCLC密切相关，50%的患者存在抗Hu抗体，Ma2、CV2/CRMP5 和 amphiphysin。VGKC抗体介导的边缘性脑炎30%有潜在肿瘤的可能性。急性或亚急性发病，记忆力减退伴精神混乱，经数天或数周后患者出现癫痫发作，主要是颞叶或顶叶发作。头颅MRI在海马区可以见到高信号。血浆置换和免疫抑制剂治疗能获得改善。,济
12、南军区总医院神经内科,VGKC介导的边缘性脑炎,发作性精神行为异常：短暂的类似烦躁或情绪改变样动作，持续数秒钟。异动症：肢体动作较多，手摸索等。癫痫发作：比较明确的有一次。进行性认知功能下降：记忆力下降、不认识家人、生活不能自理、小便失禁等。顽固性低钠低氯血症。4、5、顽固性低钠低氯血症。,病历摘要：女性，51岁。,抗NMDA受体、抗AMPA1、AMPA2型阴性。抗Hu、Yo、Ri、Ma2/阴性。电压门控性钾离子通道VGKC（CASPR2/转染细胞）、-氨基酸丁酸受体抗体均阴性。电压门控性钾离子通道VGKC（LGI-1/转染细胞）阳性。4、5、顽固性低钠低氯血症。,电解质：钠127mmol/L
13、，氯89mmol/L尿电解质：24小时尿钠493.5 mmol/24h，24小时尿氯504mmol/24h。肿瘤标志物、血常规、肝功、肾功、血脂、血糖、血凝分析、甲状腺功能。肝炎系列、HIV、梅毒抗体均阴性。脑脊液：常规正常，氯110mmol/L，蛋白定量0.63g/L。4、5、顽固性低钠低氯血症。,3天后发作性精神行为异常减少，仍存在全面认知功能障碍。6天后理解力、记忆力及计算力部分恢复，可自行进食，未再出现大小便功能障碍。9天后未再出现发作性精神行为异常，睡眠较前减少，可与人正常交流。14天后恢复到发病前状态，血钠：133.1mmol/L；血氯：氯94.1mmol/L。出院。4、5、顽固性
14、低钠低氯血症。,免疫球蛋白治疗后,在约6%的癫痫患者中发现VGKC抗体阳性。VGKC抗体阳性的患者多为抗药性癫痫，而且多为颞叶起源的复杂部分发作类型。在约1%的惊跳症患者存在VGKC抗体阳性。,济南军区总医院神经内科,VGKC与癫痫、惊跳症,急性、亚急性或慢性起病。可以在数天或数周内进展，持续数月后可以部分的缓解，交感和副交感神经都可累积。临床表现为体位性低血压、出汗功能障碍、口干眼干、性功能障碍、尿潴留、便秘、腹泻、瞳孔对光反射和心率控制障碍。部分病例3神经节乙酰胆碱受体抗体阳性。其它的病例可能与抗Hu和抗CRMP-5抗体有关。,济南军区总医院神经内科,三、3神经节乙酰胆碱受体抗体与自主神经
15、病,抗NMDA受体抗体脑炎抗AMPA受体抗体脑炎GABA受体抗体相关的癫痫,济南军区总医院神经内科,三、抗兴奋性谷氨酸和氨基丁酸受体抗体介导的神经损害,N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)为离子型谷氨酸受体的一个亚型。有NR1、NR2、NR3三种受体亚型，主要分布在海马、大脑皮层、纹状体、丘脑、小脑及脑干的突触后膜上。,济南军区总医院神经内科,抗NMDA受体抗体脑炎,发病前2周有病毒感染样的前驱症状，如头痛、低热、乏力、咳嗽等。精神症状，如淡漠、抑郁、焦虑、恐惧、易激惹、躁狂、偏执、异常行为、妄想、错觉、幻觉。认知功能衰退、癫痫。意识障碍，表现为缄默、无动等。异动症,其中口面部异动症最常见
16、。自主神经功能障碍。中枢性低通气常见，表现为低通气，常需要机械辅助通气。切除肿瘤或免疫球蛋白治疗有显效。,济南军区总医院神经内科,抗NMDA受体抗体脑炎的临床特点,抗NMDA受体抗体检测,2012年7月至2015年7月共检查患者609人，标本数946。确诊抗NMDA受体抗体脑炎31人。男性12例，女性19例。年龄：1-82岁。其中在2例单纯疱疹病毒脑炎，1例拟诊中枢神经脱髓鞘病，1例胶质细胞瘤中观察到抗NMDA受体抗体阳性。,济南军区总医院神经内科,济南军区总院神经内科实验室,男，32岁，为反复发作意识不清、肢体抽搐，伴有视物模糊，精神症状，智能减退5年。,济南军区总医院神经内科,济南军区总医
17、院神经内科,济南军区总医院神经内科,血清和脑脊液抗NMDA受体抗体阳性，诊断MS和抗NMDA受体抗体的脑炎的重叠类型,济南军区总医院神经内科,病例摘要,庄某，女，70岁，因乏力、睡眠增多2月，行走不稳、言语增多及性格改变1月于2012年11月11日入院。1975年因卵巢畸胎瘤行手术治疗。入院查体：神清语利，欣快多语。右眼Horner征，双眼上下视受限，左下肢肌力略差5-级。头颅MRI：右侧内囊、间脑、中脑、桥脑多发异常信号，部分病灶异常强化。,实验室检查,血常规、肝功、生化、肿瘤指标、风湿病系列正常。甲状腺功能：TSH、FT4、FT3正常，甲状腺球蛋白抗体175 IU/ml，甲状腺过氧化物酶抗
18、体131IU/ml。肿瘤抗神经抗体抗Hu、Yo、Ri阴性。腰穿：脑脊液常规正常，蛋白略高，糖、氯正常。甲状腺超声：甲状腺结节性病变、囊性变。,全身PET-CT提示：间脑及中脑密度略减低，FDG代谢增高。双肺CT平扫未见异常。脑电图正常。血清抗NMDA受体抗体阳性。诊断为抗NMDA受体脑炎，给予激素及免疫球蛋白治疗，病情逐渐好转。,免疫球蛋白治疗后（2012.12.04）,2014.1.8：怀疑胶质瘤,2014-2-11放疗后,2014-7-22,图2 正常神经元细胞、正常星形胶质细胞、不同WHO分级星形细胞瘤瘤细胞不同NMDAR1阳性细胞百分比等级的病例比例 注：将NMDAR1阳性的细胞百分比
19、分为1-10%、11-20%、21-40%、41-60%、61-85%、85%六个等级。正常星形胶质细胞及神经元细胞的组织18例，WHO I级星形细胞瘤7例，WHO II级星形细胞瘤12例，III级16例，IV级26例。,AMPA是另一种谷氨酸受体，有GluR1、GluR2和GluR3三种亚型。针对GluR1、GluR2受体的抗体可出现边缘性脑炎的临床特点，多为女性患者，多合并存在肺、乳腺和胸腺的肿瘤。易复发，即便是切除肿瘤后。针对GluR3受体的抗体可导致Rasmussens脑炎。,济南军区总医院神经内科,抗AMPA受体抗体脑炎,GABA受体抗体可以出现在早发、严重的顽固性癫痫患者。患者的M
20、RI和电生理检查均提示边缘叶受累的证据。免疫沉淀法和光谱分析证实存在抗GABA受体抗体与GABA受体的B1亚基结合。50%的患者存在肿瘤，主要是SCLC。切除肿瘤或免疫治疗有效。,济南军区总医院神经内科,与GABA受体抗体相关的癫痫,NMO是以一种选择性累及视神经和脊髓的炎性坏死性疾病。单相或复发缓解的NMO临床均有报道。双侧视神经可以被严重的累及，脊髓的累及有一定的特殊性，常跨越3个以上的节段，表现为肿胀明显。NMO主要发生在青年女性，而且多合并其它的自身免疫性疾病。星形胶质细胞破坏伴有AQP4丧失和体液免疫反应可能是NMO的主要发病机制。,济南军区总医院神经内科,五、AQP4与NMO,病历
21、摘要,患者男性，63岁。农民。主诉：反复视力下降2年余，双下肢麻木伴右侧肢体活动不灵8个月。头颅MRI显示胼胝体、脑干、双侧基底节区多发异常信号，胸髓MRI检查显示T5-10水平异常信号。血清和脑脊液AQP4阳性甲强龙冲击治疗有效。,2013-3-15（头颅MRI，FLAIR序列。患者出现肢体麻木、无力，轻度言语不清）,2013-3-25 （胸髓MRI, T2),T5-10水平异常信号,2013-11-15 （复查头颅MRI ：左侧基底节软化灶，其余病灶大部分消失。 FLAIR序列 ）,2013-11-15 （复查胸髓MRI:无明显异常）,免疫介导的神经系统离子通道病涉及广泛，可以累及周围神经
22、、自主神经及中枢神经系统。与肿瘤密切相关，要首先排查肿瘤的存在。对单基因遗传的神经系统离子通道病的研究有助于理解其病理机制。随着临床免疫工作的开展，将不断有新的自身抗体被发现与免疫介导的神系统离子通道病相关。,济南军区总医院神经内科,小 结,神经重症监护病房（NICU）,神经重症监护病房（NICU）共设有床位24张，监护床位10张,亚监护床位14张.,神经重症监护病房,济南军区总医院神经内科,监护室 医护团队,2014年评为全国首批输注示范病房,2015年通过脑损伤质控分中心评审,济南军区总医院神经内科实验室,李传芬，博士在读，生物学专业，2008年加入实验室，主要负责免疫荧光实验及实验室整体
23、常规工作。,马志红，硕士，生化分子专业，2014年加入实验室，主要负责分子病理诊断。,杨翠玲，本科，临床检验专业，2013年加入实验室，主要负责免疫印迹实验。,焦淑欣，本科，临床检验专业，2010年加入实验室，主要负责神经病理实验。,神经康复中心（病区11层）,济南军区总医院神经内科,神经病理室,神经病理室开展周围神经肌肉活检、骨骼肌活检、腓肠神经活检及皮肤活检。,神经免疫室,神经遗传室,MELAS、CADASIL、CARASIL、DRD,CMT1A、HNPP、SMA、HSP、Wilson、BMD/DMD,Huntington Disease、KennedySCA,济南军区总医院神经内科,谢谢！,
