1、第二章 蛋白质与非蛋白含氮化合物的代谢紊乱,Protein and non-protein nitrogen compound metabolic disorders,第一节,体液蛋白质及其代谢紊乱,第二节 氨基酸代谢紊乱,四、含硫氨基酸代谢紊乱,含硫氨基酸包括：甲硫氨酸、半胱氨酸(同型半胱氨酸)和胱氨酸。胱氨酸是两个半胱氨酸脱氢后以二硫键结合而成。同型半胱氨酸 (homocysteine, HCY) 比半胱氨酸多一个亚甲基 (-CH2),是甲硫 氨酸代谢的中间产物。,（一）含硫氨基酸的正常代谢,SAM(S-腺苷蛋氨酸)是一种一碳单位衍生物，携带的一碳单位是甲基。 SAM为体内甲基的直接供体。
2、,有关甲硫氨酸和同型半胱氨酸的代谢循环见图示。,S-腺苷蛋氨酸循环 (methionine cycle),近年来，许多流行病学与临床研究发现，HCY水平升高是动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS) 性血管病的危险因素。HCY水平的检测已广泛应用于心脑血管病的临床诊治与研究。,1969 年Mccully 从遗传性同型半胱氨酸尿症死亡儿童尸检中发现, 其体循环内存在广泛的动脉血栓形成及动脉粥样硬化（AS）的病理表现，由此提出高同型半胱氨酸血（hyperhomocysteinemia,HCY） 可导致动脉粥样硬化性血管性疾病的假说。,同型半胱氨酸的额外亚甲基使硫醇基更接近羧基，令它能
3、起动化学反应形成一个五元环，称为同型半胱氨酸硫内酯。当氨基酸正常地与它的毗邻形成一个肽键就会产生这种反应。同型半胱氨酸所以是不适合与蛋白质混合，这是因含有同型半胱氨酸的蛋白质会自行分解。,含硫氨基酸代谢紊乱最多见的是同型胱氨酸尿症，该症患者先是同型半胱氨酸增加，随之引起同型胱氨酸增加，因此，同型半胱氨酸代谢紊乱与同型胱氨酸尿症密切相关。,Hcy 是一种含巯基的氨基酸，主要来源于饮食摄取的蛋氨酸，是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中一个重要的中间产物，其本身并不参加蛋白质的合成。,Hcy有两条代谢去路：,1.在体内，约1/2 的Hcy 走S-腺苷蛋氨酸循环。即在蛋氨酸合成酶（MS）的作用下，与甲基四氢叶
4、酸生成蛋氨酸和四氢叶酸；2.其余约1/2 的Hcy 通过转硫基途径，即Hcy 与丝氨酸在胱硫醚合成酶（CBS）作用下形成胱硫醚，胱硫醚的去路：一、在胱硫醚裂解酶的作用下形成半胱氨酸，最后生成酮酸、硫酸和水，此过程需维生素B6 为辅酶及丝氨酸羟甲基转移酶，二、生成同型丝氨酸。,（二）同型半胱氨酸代谢紊乱,任何原因引起正常的两条代谢途径障碍时，升高的Hcy 被迫走不正常的路：在氨基酰-tRNA 合成酶的作用下，生成同型半胱氨酸硫内酯（HTL），HTL 属一种环硫酯，与 Hcy都可直接或间接导致血管内皮细胞损伤，促进血管平滑肌细胞增殖，影响低密度脂蛋白的氧化，增强血小板功能，促进血栓形成。,同型半胱
5、氨酸水平升高与遗传因素和营养因素有关。此外，体内HCY水平与微量营养素的摄入有关，研究表明，血浆维生素B6、B12和叶酸水平越低，其HCY水平就越高。,1. 同型半胱氨酸与心血管疾病血液HCY浓度增加常与同型胱氨酸尿症相伴行，并与性别和年龄有关。如男性体内比女性高，但绝经后妇女有明显上升趋势；随年龄增长，血液HCY有增长趋势，女性尤为明显。肾功能衰竭者HCY浓度较高。HCY的正常血浆浓度约为10mol/L。,血液HCY增加时，心血管疾病的危险性也增加，可能与以下因素有关：(1) 同型半胱氨酸内酯化合物形成 因为血液HCY增加可以自发巯基内酯化合物，除前述作用外，还可 可与反式视黄酸共同引起血小
6、板凝集； 引起血栓素 (TXB2) 以及PGF1的形成，从而促进血凝块的形成，引起临床上常见的梗塞性疾病； 可与LDL形成复合体，随后被巨噬细胞吞噬，转变为泡沫细胞，堆积在动脉内 参与形成粥样硬化斑块。,(2) HCY氧化 HCY会发生自发氧化，形成超氧化物和过氧化氢，因而导致内皮细胞的损伤和LDL的氧化并可造成血管平滑肌持续性收缩，引起缺氧、加速动脉粥样硬化。,2. 同型胱氨酸尿症当同型半胱氨酸形成胱硫醚、或再甲基化形成甲硫氨酸的途径受阻时，体内的HCY增多，随之，血液同型胱氨酸浓度升高，导致同型胱氨酸尿症。根据HCY代谢紊乱的不同，同型胱氨酸尿症由以下几种原因引起：,(1) 胱硫醚-合成酶
7、缺乏发病率约为1/20，约有半数的病人在其肝、脑、白细胞和培养的成纤维细胞中测不出此酶，其余一半病人的酶活性也只有正常人的1%5%。,病人血浆同型胱氨酸可达12.3mmol/L，甲硫氨酸也明显增高，尿中排除同型胱氨酸。多数病人有智力发育不全、骨骼畸形、动脉粥样硬化等。,(2) 甲硫氨酸合成酶缺乏甲硫氨酸合成酶即N5-甲基四氢叶酸转甲基酶。患者血浆和尿中同型胱氨酸和胱硫醚升高，但血浆甲硫氨酸降低。,(3) 食物营养缺乏 维生素B6是胱硫醚-合成酶的辅酶，维生素B12是甲硫氨酸合成酶的辅酶，而N5甲基四氢叶酸则是体内甲基的间接供体，因此维生素B6 、B12和叶酸的缺乏也会导致同型胱氨酸尿症。,目前
8、国内外逐渐把血浆HCY水平检测作为心脑血管病临床常规检查指标。特别是对于那些血脂正常、胆固醇又不高的人群；有严重动脉粥样硬化(AS) 性疾病和家族史人群；有早期 （50岁）CHD（冠心病）、脑血管或外周血管病症状的人群，应进行血浆HCY检测。,HCY水平与神经管畸形、肾功能损害、甲状腺功能低下、糖尿病、妇女绝经期后血管并发症发生、免疫性疾病、肿瘤（如肺癌、子宫癌、直肠癌等）及老年性痴呆等都有一定的关联性。,值得注意的是一些药物，如服用氨甲喋呤、氨茶碱、苯妥英钠等人群中，HCY升高的比例较高，有进一步引发血管疾病的可能，需要联合考虑。,3. 人体如何调节HCY水平？在正常情况下，过量的HCY会很
9、快被清除，通过维生素的协助（如B6、B12、叶酸等），HCY会在肝脏中转变成人体所需的氨基酸或降解排泄。,4. HCY测定方法： 高效液相色谱法 (HPLC) 放射酶免疫分析法 荧光偏振免疫分析 (FPLA),一般情况，升高的HCY水平很容易进行控制，简单的方法就是保持均衡饮食，多吃绿叶蔬菜、橘类水果、豆类、鱼类、强化谷类和燕麦食品等或向医生咨询。,一般推荐禁食1214小时，抽取静脉血，用EDTA-K3（或肝素）抗凝，立即置于冰箱，并在4小时内分离血浆。如果不能冷藏，应在1小时内及时分离血浆并进行测定。,EDTA (Ethylene Diamine Tetraacetic Acid)乙二胺四乙酸,空腹血浆参考值：515mol/L。高于上限值称为高HCY血症。根据血浆HCY水平可将高HCY血症分为3型： 轻度 (1630mol/L) 发病率占人群的 5%7% 中度 (31100mol/L) 重度 (100mol/L) 少见,End,
