1、保肝药物在肿瘤化疗中应用的必要性,0,药物性肝损伤(DILI)的流行病学,美国在新英格兰杂志报道：占住院肝病患者的2%-5%占成人肝病患者的10%占暴发性肝衰竭的25%-50%,Victor J. Navarro, N Engl J Med 2006;354:731-739,我国：占住院肝病患者的1%-5%占急性肝炎患者的10%占暴发性肝炎患者的12.2%,临床医师新的执业风险之一,中国DILI数据-抗肿瘤药物居第5位,汇总1994-2011年公开发表的279项中国DILI研究论文共纳入24112例患者，系统分析了中国DILI的药物构成状况,Eur J Gastroenterol Hepato
2、l. 2013; 25:825-829,最常见的五类药物依次为： 1、抗结核药 31.3% 2、中草药 18.6% 3、抗生素 9.7% 4、非甾体抗炎药 7.6% 5、抗肿瘤药 4.7%,抗肿瘤药物与急性肝衰竭,2002年，美国，DILI已取代HBV感染成为引起ALF的第一病因【1】,1 Ann Intern Med 2002; 137(12): 947-54 2 J Clm Pharmacol. 2013; 53(4): 435-43,2013年回顾分析38个国家， 6370例肝衰竭患者 结果显示：DILI引起的ALF的药物中，抗肿瘤药物位居第2位（11.9%）【2】,导致 DILI的常见
3、抗肿瘤药物分类,4,2014年肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识,DILI的治疗原则,及时停用可疑的药物正确使用抗炎、护肝、解毒的药物同时治疗肝基础疾病和感染性疾病积极改变饮食结构护肝疗效不佳或肝衰时，请肝科医师会诊,5,预防药物性肝损伤的原则及相关判断标准,6,护肝药物的预防使用,已有国内多个小样本、非随机的临床结果肯定护肝药物可以预防抗肿瘤药物导致的DILI，但循证医学证据级别有待于进一步提高建议对于合并基础肝病、既往抗肿瘤药物肝毒性明显或用药剂量较大的患者，抗肿瘤治疗的同时除了密切监视肝脏血清学指标以外，可酌情合用抗炎、解毒、护肝药物，以期达到预防性护肝确保治疗顺利完成的目的,7,2014
4、年肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识,预防肿瘤药物相关性肝损伤的原则,8,2014年肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识,药物性肝损伤诊断,DILI（Drug-Induced Liver Injury）:药物或其代谢产物直接（间接）损伤肝细胞，或诱发过敏反应所引起的肝脏损伤急性90%以上，3个月为界。慢性不足10%多发生于给药后5-90天，少数胆汁淤积型延迟（1年）,9,药物性肝损伤诊断,DILI的临床表现：少数有非特异性症状；症状明显者多为重症DILI的生化指标：谷丙转氨酶（ALT）：HC主要指标，用于调整和监测药物用量谷草转氨酶（AST）：ALT的补充检查指标，不能单独使用碱性磷酸酶（ALP）：
5、胆汁型和重型DILI的特异性参考指标总胆红素（TB）：反应肝细胞损伤、预后和分型的重要指标,10,药物性肝损伤诊断,时序关系：与DILI发病规律相一致的潜伏期初次用药后5-90天发病，HC15天，CS/MIXED 30天（特异质反应和慢代谢药物除外）停药后肝脏生化指标恢复：HC：8天内下降50%（高度提示）， 30天内下降50%（提示）； CS/MIXED：180天内下降50% （提示）有肝损伤的报告：药物说明书，或查阅药监部门的信息有报告排除其他疾病和药物所致：HBV、脂肪肝、酒精性等再次用药反应阳性：有相同用药史或再次用药出现2倍酶升高,11,符合+ + ，或前三项有两项符合，加上第项，即
6、可确诊DILI,需要进行保肝治疗的高危人群,12,DILI的高危人群,年龄是5-Fu毒性的独立危险因素：小儿血液病肝损害发生率高于成人，急性小儿白血病肝损害发生率达到45%KPS评分的高低与肝毒性密切相关：柔红霉素，随鼠龄增加肝脏清除率和心脏毒性增加女性患者发生急性肝衰竭的危险因素高于男性：由药物导致自免肝只发生于女性，女性患者随年龄增加肝脏对其清除能力下降，如蒽环类药物、5-Fu等肥胖或脂肪代谢异常、营养不良等,13,合并基础疾病,病毒性肝炎是化疗患者治疗中转氨酶增加的独立危险因素乙肝病毒感染的肿瘤患者肝功能损害发生率增加肿瘤合并乙肝占10%以上，化疗后肝损伤发生率35-65%乙肝病毒再激活
7、定义：抗肿瘤治疗中（或紧随其后）HBV DNA升高10倍以上或绝对值达到109拷贝/ml活动性HBV感染者化疗后慢性活动性肝病恶化为爆发性肝炎、肝衰竭，5%以上患者死于肝衰竭非酒精性脂肪肝是发生DILI的独立危险因素肿瘤累及肝脏、原发性肝癌、糖尿病、肾脏疾病等,14,药物相互作用,药物副作用发生率随所用药物的数量呈指数型增长联合化疗、止吐药等辅助治疗用药多：中药和中成药、抗糖尿病药、治疗高血压药、解热镇痛药等药物相互作用抑制肝脏解毒功能导致药效/毒性增加CYP450 3A4与多种化疗药物代谢相关抗微生物药多为CYP450 3A4抑制剂二者合用导致化疗药物毒性增加，主要表现为肝脏毒性,15,基因
8、多态性,药物代谢相关基因变异可能影响药物代谢导致毒性增加，尽管发生率相对低，但是往往导致致命性肝损伤N-乙酰基转移酶2（NAT2）和谷胱甘肽-S-转移酶（GST）基因多态性是DILI主要易感因素NAT2可导致快速和慢速乙酰化肝毒性，引起DILI，甚至肝癌美国，每年有120人死于因特异体质（Idiosyncratic）接受常规剂量药物发生的急性肝损伤,16,GSH等抗氧化剂对肿瘤放化疗效果的影响,方法： 以抗氧化剂、维生素、化学治疗和放射治疗为关键词，收集1965-2003年 MEDLINE &CANCERLIT收录的文献结果： 共检索到相关研究280个，其中50个临床实验；有5081名患者在进
9、行治疗时辅助给予GSH等抗氧化剂治疗,PART: Altern Ther Health Med,2007;13(1):22-8PART: Altern Ther Health Med,2007;13(2):40-7,实验结果,Head neck, 1994;16(4):331-339 Oncol, 1999;57(2):115-20 J Clin Oncol, 1995;13(1):26-32 Tumori,1990;76(6):590-594 Ann Oncol,1993;4(1):55-61 Ann Oncol,1992;3(2):117-121 Tumori,1987;73(4):337-340,CFDA批准的古拉定在肿瘤领域的适应证,用于酒精、病毒、药物及其他化学物质导致的肝损伤的辅助治疗用于电离射线所致治疗性损伤的辅助治疗,资料来源：古拉定药品说明书,古拉定在肿瘤放化疗中的用法用量,化疗辅助： 首次给药剂量1500mg/m2，溶于100ml生理盐水或5GS，15分钟内静脉输注； 环磷酰胺治疗后，应立即静脉输注。放疗辅助： 放疗结束后输注，剂量1500mg/m2 。,资料来源：古拉定药品说明书,21,
