1、铁和血红素代谢,一 铁代谢一）铁代谢概况铁是血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、铁硫蛋白、过氧化物酶及过氧化氢酶等的重要组成部分。在氧的运输；生物氧化；酶促反应中发挥重要作用。,在酸性pH时，铁为价状态。在中性和碱性pH时，为价状态，此时铁与负电荷原子缓慢形成多核复合体，产生聚集和沉淀，进而引发病理损伤。,二）含铁蛋白,铁可通过原卟啉（protoporphyrin )环与蛋白质结合。亚铁原卟啉复合物叫血红素（heme)，高铁原卟啉复合物叫血色素(hematin)。含血红素的蛋白包括：肌红蛋白（储存氧）；血红蛋白（运输氧）；以血红素为辅基的酶(如过氧化物酶、过氧化氢酶、鸟苷酸环化酶、线粒体细胞色素等)
2、。血红素蛋白在其它章节介绍。,非血红素蛋白包括：铁蛋白；转铁蛋白；许多在活性位点含铁的氧化还原酶类；和铁硫蛋白。,转铁蛋白,血清中与铁转运相关的蛋白质叫转铁蛋白（transferrin)，是一种在肝脏合成的糖蛋白。在一条多肽链中含有两个铁结合位点，价铁与转铁蛋白结合的亲和力高， 价铁不能结合。不同物种中铁与转铁蛋白结合的常数不等，从某种意义上讲，转铁蛋白过量的区域没有游离的铁离子。在正常生理状况下，大概1/9的转铁蛋白分子被铁饱和，4/9半饱和，4/9不含铁。,未饱和的转铁蛋白有助于预防感染。某些微生物如一些嗜盐弧菌（存在于部分牡蛎、贝类中）他们是铁依赖的，在通常情况下不致病。但当人体出现铁超
3、负荷时，血清转铁蛋白被饱和，出现血清游离铁。进食这些食物后，会发生迅速的进行性感染。正常个体进食这些食物，不会有症状。,细菌的生长分泌需要铁。通常转铁蛋白对铁的紧密结合使铁不被细菌利用。但发生酸中毒，pH降低会显著降低转铁蛋白对铁的结合力，较多细菌生长获得所需铁，使个体易发感染。如糖尿病患者易发感染。,转铁蛋白受体（transferring receptor)介导转铁蛋白内化，进入胞内。是一种跨膜蛋白，两个亚基通过二硫键相连成异源二聚体。每个亚基都有跨膜片段和胞外区，胞外区由大概670个氨基酸残基组成，是转铁蛋白（结合有两分子高铁）结合的位点。,1）在酸性溶酶体基质中，转铁蛋白转运的铁离子释放
4、。2）受体脱辅转铁蛋白复合物回细胞表面。3）在细胞表面，脱辅转铁蛋白释放到血浆中重新利用，结合铁。结合受体，重复以上过程。,乳铁蛋白,乳铁蛋白(lactoferrin)有两个金属结合位点，是一种糖蛋白，与铁的结合永远不会饱和。牛奶中含有的铁几乎完全与乳铁蛋白结合。存在于粒细胞中，细菌感染时释放出来。乳铁蛋白有抗菌作用，保护新生儿免受胃肠道感染。微生物需铁，乳铁蛋白通过结合游离铁，从而抑制其生长。大肠杆菌则通过释放竟争性的铁螯合剂，特异性地将铁转运到他们体内，从而能在乳铁蛋白有存在情况下增殖。乳铁蛋白还有利于牛奶中铁的转运和储运。,铁蛋白,铁蛋白是参与铁储存的主要蛋白，由蛋白多肽外壳和中央铁氢氧
5、化物磷酸盐核心组成。脱辅蛋白质即去铁铁蛋白(apoferritin)由亚基和亚基以不同的组合方式的24个亚基组成。同一物种不同组织来源的铁蛋白电泳迁移率不同。有核的血细胞和心脏以亚基为主，肝和脾以亚基为主。大量的铁储存于肝细胞，网状内皮细胞和骨骼肌中。,铁与蛋白结合比率不是恒定的。当铁超负荷时，会超过新合成的去铁铁蛋白的储存能力，在铁蛋白邻近区域出现铁沉积含铁血黄素(hemosiderin)。血浆铁蛋白的浓度低，但与机体铁储存量密切相关。,其它非血红素含铁蛋白,非血红素含铁蛋白还可参与酶促反应，大多参与氧化还原反应。铁氧化还原蛋白(ferredoxin)中的铁需与硫结合，进行电子的传递。,三）
6、铁在小肠中的吸收,铁与大分子的高亲和力，导致很少形成自由铁盐。铁不会在通常的排泄途径中丢失。只能通过不能再利用的组织（表皮、胃肠黏膜）的腐烂完成。健康成年男性每天损失mg，月经、分娩期的妇女丢失更多。,食物的烹调有助于铁与配体的解离；还原剂如维生素，胃内低的pH可将价铁还原为2价铁，有助于铁与配体的解离；提高铁在消化道中的利用率。正常胃功能的缺陷，使铁的吸收大大减少。,铁吸收的主要部位是小肠，尤以十二指肠吸收量最大。吸收形式是游离铁和血红素铁（2价铁）。当以血红素的形式进入时，在黏膜细胞的细胞质中铁从卟啉环上被释放出来。,在管腔表面、细胞质内、黏膜细胞之间和毛细血管床均存在调控铁转运的机制。黏
7、膜细胞去铁铁蛋白的合成是调节铁通过黏膜毛细血管表面转运的机制之一。当机体不需要铁时，大量合成去铁铁蛋白与铁结合，阻止铁向毛细血管床转移。这些铁被排入小肠肠腔，从而不被吸收。当机体铁缺乏时，不合成去铁铁蛋白，也就不阻止铁向体内转运。,四）铁利用的分子调控,铁调控蛋白(iron regulatory ,IRP)：能与某些mRNA的茎环结构特异结合，控制翻译，对铁浓度变化发生反应的蛋白质。在铁代谢中发挥重要作用。分IRP和 IRP。铁反应元件(iron responsive ,IRE)：特异性的mRNA的茎环结构。有七种在铁代谢中发挥作用的蛋白质的mRNA含有IRE。,当细胞铁浓度高时，铁调控蛋白（
8、IRP）具有顺乌头酸酶活性。当细胞铁浓度低时，没有酶的活性，此时该蛋白能够和铁反应元件（IRE）结合。,当细胞铁浓度较低时：）铁调控蛋白（IRP）与转铁蛋白受体mRNA中的铁反应元件（IRE）结合。增强转铁蛋白的受体蛋白的合成。 ）IRP与去铁铁蛋白mRNA中的IRE结合。使翻译速度下降，去铁铁蛋白浓度降低。共同作用的结果：使铁能被增殖细胞利用。,当细胞铁浓度高时，铁调控蛋白（IRP）具有顺乌头酸酶活性。 IRP对IRE结合减少。使增殖细胞摄取的铁减少，铁转而储存于肝脏。 IRP也能对不同的铁浓度发生发应。 IRP能在低氧状态下发挥作用， IRP不能。,铁调素（hepcidin)，能反应机体对
9、铁的需求情况，可能是铁平衡调节的中心。是一种有20个氨基酸残基或25个氨基酸残基的多肽。小鼠敲除铁调素基因后，出现明显的铁沉积和血色素沉着病。,五）铁的分布和动力学,亚铁氧化酶(ferroxidase )也叫血浆铜蓝蛋白ceruloplasmin)、亚铁氧化酶。血清蛋白，是血清中氧化亚铁离子的物质。铁缺乏时，血浆铜蓝蛋白基因转录升高倍.血浆铜蓝蛋白在铁代谢中发挥重要作用。,当铁的丢失超过铁的供应时，会发生一系列生理反应。1 起初，储存的铁被消耗，功能不受影响。主要是肝脏和骨髓铁存储的减少，血浆中的铁蛋白减少比较微小。,随着铁缺乏加深。红细胞形态改变，血红蛋白下降。机体为适应这种铁缺乏状态，要从
10、胃肠道吸收更多的铁，所以血清总转铁蛋白水平升高。铁缺乏状态的一个灵敏指标是血清转铁蛋白的铁饱和度（正常为21-50）。下降。此时为铁缺乏。在铁缺乏严重并不进行有效治疗时可发展到第三期。含铁酶活性的缺乏对代谢产生显著影响。,铁超负荷，铁含量达100g。原发性的血色素沉着病(idiopathic hemochromatosis)，男性常见，铁的吸收异常增多，血清转铁蛋白完全被铁饱和。肝胰和心脏中铁的沉积导致肝硬化糖尿病和心脏衰竭。可定期抽取外周血，清除过量铁。地中海贫血，需终生输血，导致铁大量沉积。治疗需用铁螯合剂如去铁胺，使结合的铁从尿液中排出。,二血红素的代谢,一）血红素的合成体内除成熟红细胞
11、外各组织都可以合成血红素，主要在肝脏和骨髓中。血红素是一个大的平面分子由一个铁和四个吡咯环原卟啉组成。整个结构具协同性，为最稳定的复合物之一。,血红素合成的原料：甘氨酸琥珀酰oA和亚铁离子。合成过程：起始一个和最后三个反应在线粒体上进行，其它反应在胞质中进行。, -氨基乙酰丙酸合酶(- aminolevulinic acid,ALA)是血红素合成的限速酶，受血红素反馈抑制，辅酶为磷酸吡哆醛。该酶在胞质中合成。在胞质中，各亚基处于未折叠状态，末端有碱性信号序列引导该酶进入线粒体，需有ATP和伴侣蛋白。在线粒体基质中，末端碱性信号序列被金属依赖的蛋白酶剪切。并进行正确折叠，成有活性ALA合酶,氨基
12、乙酰丙酸脱水酶（aminolevulinic acid dehydratase) ALA脱水酶 该酶位于细胞质中，催化两分子的ALA聚合成卟吩胆色素原(porphobilinogen)。是一种含锌酶类，对铅的抑制作用相当敏感，铅中毒的一个特征就是ALA升高，而不伴有胆色素原升高。,卟吩胆色素原脱氨酶(porphobilinogen deaminase)该酶位于细胞质中，又叫尿卟啉原共合成酶。催化4分子胆色素原脱氨缩合生成一分子的中间体卟啉原。,尿卟啉原共合成酶(uroporphyrinoge synthase)该酶位于细胞质中。在一般情况下，该酶活性很高，催化中间体卟啉原生成尿卟啉原。若发生异
13、常该酶无活性，卟啉原不稳定，尤其在光照条件下，会通过非酶的方式转化为稳定的卟啉产物尿卟啉原 。在正常生理情况下，尿卟啉原合成是主要途径，在某些病理情况下，尿卟啉原合成受阻，生成较多的尿卟啉原 。正常生理情况下，两者比例是10000,卟啉病(porphyrias)卟啉代谢紊乱在临床上叫卟啉病，不同卟啉病的表现可以反映出血红素合成的受调控过程。红细胞生成性卟啉病：有显著表皮光敏反应，尿卟啉原共合成酶异常所致。,尿卟啉原脱羧酶(uroporphyrinogen decarboxylase)该酶位于细胞质中。作用于尿卟啉原，形成粪卟啉原。该酶催化尿卟啉原的型和型异构体，使其转变为相应的粪卟啉原异构体。
14、迟发性皮肤卟啉症(porphyria cutaneatarda)：表现为皮肤光敏感增强，是由于该酶活性降低50%所致。,粪卟啉原氧化酶(coproporphyrinogen oxidase)是一种线粒体酶。只对型粪卟啉原有作用，对型粪卟啉原没有作用。 型粪卟啉原进入线粒体，被转变为原卟啉原。该酶缺乏导致遗传性粪卟啉病(hereditary coproporphyria),初卟啉原氧化酶(protoporphyrinogen oxidase)也叫原卟啉原氧化酶。是一种线粒体酶。产物原卟啉。,亚铁螯合酶(ferrochelatase)也叫血红素合成酶。是一种线粒体酶。在有还原性物质存在情况下，将铁
15、插入原卟啉。该酶含铁硫蛋白，对重金属尤其是铅敏感。,二）血红素的分解胆色素(bile pigment)是体内铁卟啉化合物(血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶，约70来自衰老红细胞中血红蛋白)的主要分解代谢产物。包括胆红素、胆绿素、胆素原和胆素等。,胆红素的生成过程,血红素由单核吞噬细胞系统细胞微粒体中，血红素加氧酶（）催化。在有氧和NADPH的存在下，生成水溶性胆绿素。胆绿素进一步在胆绿素还原酶催化下生成胆红素。胆红素亲脂疏水，易自由通过细胞膜进入血液。敏感区是大脑。,HO对机体的保护作用是通过产物CO与胆红素来实现的胆红素是人体强力的内源性抗氧化剂，是血清抗氧化的主要成分，
16、可有效地清除自由基。胆红素抗氧化作用通过胆绿素还原酶的循环实现。胆红素氧化成胆绿素，胆绿素在胆绿素还原酶催化下，利用NADPH再还原成胆红素。该循环可使胆胆红素作用增大1万倍。,一氧化碳和胆绿素是血红素加氧酶的被动产物。该一氧化碳是体内一氧化碳唯一的内生性来源，是一种血管舒张剂，对中风等有保护作用。胆绿素是一种抗氧化剂，有细胞保护作用。胆红素在水中溶解性很低，胆红素过量对人体有害。游离胆红素可向膜脂转移，引起细胞毒性，敏感区是大脑。,胆红素在血液中的转运运输形式： 胆红素清蛋白复合体意义：增加胆红素在血浆中的溶解度，限制胆红素自由通过生物膜产生毒性作用。,胆红素在肝中的转化,摄取 胆红素可以自
17、由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进入肝细胞。然后在胞浆与配体蛋白结合，转运到滑面内质网。,产物 主要为双葡萄糖醛酸胆红素，另有少量单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素。,转化 结合反应（主要结合物为UDP葡萄糖醛酸）,排泄 结合胆红素从肝细胞毛细胆管排泄入胆汁中，再随胆汁排入肠道。,结合胆红素：与葡萄糖醛酸结合的胆红素称为结合胆红素，又称直接胆红素。,游离胆红素：未与葡萄糖醛酸结合的胆红素称为游离胆红素，又称间接胆红素。,经肝细胞转化,未经肝细胞转化,两种胆红素性质比较 游离胆红素 结合胆红素 血胆红素 常见其他名称 间接胆红素 肝胆红素 游离胆红素 直接胆红素与葡糖醛酸 未结合 结合
18、与重氮试剂反应 慢、 间接 快、 直接在水中的溶解度 小 大透过细胞膜的能力 大 小通过肾脏随尿排出 不能 能,结合胆红素,胆素原,肠 菌,葡萄糖醛酸,胆素,游离胆红素,胆红素在肠道中的变化,粪便中排出,胆素原的肠肝循环,肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环。,正常血清胆红素浓度116mol/l (0.1 1mg/dl)4/5为游离胆红素，其余为结合胆红素,高胆红素血症,体内胆红素生成过多，或肝摄取、转化、排泄过程发生障碍等因素引起血浆胆红素浓度升高。,胆红素的异常代谢 黄疸 黄疸：巩膜、粘膜、皮肤黄染现象。黄疸血清胆红素总量
19、： 2mg/100ml 显性黄疸 2mg/100ml 隐性黄疸,黄疸,按血清胆红素的来源溶血性黄疸 (hemolytic jaundice)肝细胞性黄疸(hepatocellular jaundice)阻塞性黄疸(obstructive jaundice),原因：由于红细胞在单核-吞噬细胞系统破坏过多，超过肝细胞的摄取转化和排泄能力，造成血清游离胆红素浓度过高所致。,溶血性黄疸 肝前性黄疸,原因：各种原因引起胆道阻塞，胆汁排泄通道受阻，使胆小管和毛细血管内压力增大破裂，致使结合胆红素逆流入血, 造成血清胆红素升高。,阻塞性黄疸 肝后性黄疸,原因：由于肝细胞破坏，其摄取转化和排泄 胆红素能力降低。,肝细胞性黄疸,各种黄疸时血、尿、粪中某些指标的改变,
