1、四川省人民医院临床药学科-真菌感染 Seminar,侵袭性真菌感染发生呈增多趋势,美国卫生统计中心资料显示：感染性疾病死亡病例中真菌感染致死率从1980年的第10位上升至1997年的第7位。对美国500家非联邦急救医院组成的NHDS中1979-2000年间发生的脓毒血症进行病原学分析显示：真菌病例增加了207%。澳大利亚的一项研究显示：2001年血培养念珠菌阳性率为0.27/1000病人, 2006年上升至0.77/1000病人。新加坡多家医院血液科的多中心研究显示：从2007年到2010年，血液科IFI发病率保持增加，AML患者9.7%，ALL患者3.9%，HSCT患者达到了16.1%。,C
2、ID 2001; 33:6417N. Engl. J. Med. 2003; 348:15461554.Clin Microbiol Infect 2007; 13: 10721076BMC research Notes 2011,4:42,导致真菌感染发生率上升的因素,更复杂的医疗干预措施，如移植，插管，机械通气等更多的化疗 (细胞毒性治疗)更多的免疫抑制治疗更多地使用广谱抗生素患者年龄增高高危患者增多 诊断技术提高支持治疗技术的改进，导致其它病因死亡率的下降,系统性抗真菌药物,Cold Spring Harb Perspect Med 2014;4:a019703,多烯类,三唑类,棘白菌素
3、类,Topics,棘白菌素类药物的比较唑类药物有何不同？系统性抗真菌药物的指南推荐及临床应用,棘白菌素类药物的比较,Agenda,理化性质PKPD抗真菌谱及抗真菌活性批准适应症与指南推荐药物安全性及相互作用,化学结构,阿尼芬净,卡泊芬净,米卡芬净,三种药物具有不同的侧链，侧链是药物脂溶性、溶解性、抗菌活性及毒性的关键决定簇* 。,Caspofungin. Whitehouse Station: Merck 46:485-7,构效关系,药学进展 2005 年第29 卷 第10 期 ：440-447,嵌入细胞膜的磷脂双分子层,与-1,3-D-葡聚糖合成酶以氢键结合，非竞争性抑制该酶,构效关系,NR
4、：增加稳定性OH：酸碱条件下，母核重排，失去抗菌活性,碱性基团增加抗菌活性,药学进展 2005 年第29 卷 第10 期 ：440-447,均为长侧链或芳香环-抗菌活性强,均不会阻碍氢键形成,理化特征,Caspofungin. Whitehouse Station: Merck & Co. Inc., 2009 JulAnidulafungin. New York: Pfizer, 2009 JunMicafungin. Deerfield: Astella Pharma US, Inc., 2008 Jan,Agenda,理化性质PKPD抗真菌谱及抗真菌活性批准适应症与指南推荐药物安全性及相
5、互作用,PKPD参数,Caspofungin. Whitehouse Station: Merck & Co. Inc., 2009 JulAnidulafungin. New York: Pfizer, 2009 JunMicafungin. Deerfield: Astella Pharma US, Inc., 2008 Jan,*90%原型米卡芬净通过胆汁排泄,Pharmacology 2006;78:161177,剂量推荐（成人）,Adapted from caspofungin US/EU/CN Prescribing Information; micafungin US/EU/CN
6、 Prescribing Information; anifungin US/EU Prescribing Information,剂量推荐（儿童）,Adapted from caspofungin US/EU/CN Prescribing Information; micafungin US/EU/CN Prescribing Information; anifungin US/EU Prescribing Information,肝功能不全患者用药剂量调整,肝功能不全（脂肪肝、慢性肝炎、肝硬化等）,肝酶活性降低,代谢减缓,T1/2延长暴露增加,血浆蛋白浓度降低,游离态药物增多,代谢排泄加剧
7、暴露减少,胆管闭塞症,胆汁排泄受阻,药物代谢动力学 王广基主编 2005年版,肝功能不全患者用药剂量调整,Mistry et al. J Clin Pharmacol 2007,150mg caspofungin safety and efficacy are comparable to standard dose, clinicians may feel that a dosage reduction is unnecessary. Unfortunately, caspofungin pharmacokinetics has not been evaluated in patients w
8、ith severe liver disease.,In fact, drug exposure decreased in patients with severe liver dysfunction in these (micafungin ) studies.,Curr Fungal Infect Rep (2010) 4:120128,Adapted from caspofungin US Prescribing Information; micafungin US Prescribing Information,Agenda,理化性质PKPD抗真菌谱及抗真菌活性批准适应症与指南推荐药物
9、安全性及相互作用,棘白菌素抗菌谱,白色念珠菌,光滑念珠菌,近平滑念珠菌,热带念珠菌,克柔念珠菌,高里念珠菌,葡萄牙念珠菌,黄曲霉菌,烟曲霉菌,土曲霉菌,黑曲霉菌,构巢曲霉菌,假热带念珠菌,白色念珠菌属,非白色念珠菌属,曲霉属,广谱体外抗真菌活性，覆盖念珠菌和曲霉菌。棘白菌素类抗菌谱相同。,Bartizal K, Gill CJ, Abruzzo GK et al Antimicrob Agents Chemother 1997;41:2326-2332Wingard JR, Leather HL.Oncology 2001;15(3):351-364,体外抗念珠菌活性,Pfaller MA.
10、JCM 2008. 46(8):26202629,总共 5,346 株念珠菌分离株,体外抗近平滑念珠菌活性,CID 2009:48 (1 March)：504-535,2009IDSA念珠菌病指南,棘白菌素对近平滑念珠菌药敏检测（体外实验）,Spreghini et al. J Antimicrob Chemother. 2012 May 25.,P0.05,P0.05,P0.05,棘白菌素对近平滑念珠菌药敏检测（体内，动物模型实验）,Spreghini et al. J Antimicrob Chemother. 2012 May 25.,仅卡泊芬净能在5 和10 mg/kg/day 的剂量
11、下显著降低近平滑的肾脏真菌负荷。,棘白菌素对光滑念珠菌药敏检测（体外实验）,.Antimicrob. Agents Chemother. 2012, 56(3):1215. DOI: 10.1128/AAC.05872-11,P0.05,P0.05,棘白菌素药物对光滑念珠菌Shoulder Effect,Antimicrob. Agents Chemother. doi:10.1128/AAC.00621-11,米卡芬净的肩膀效应最明显。,200mg/kg米卡芬净仅能起到抑菌效果。杀菌效应只有当米卡芬净达到 400 and 800 mg/day时才会出现。因此，米卡芬净若要产生杀菌效果，使用剂
12、量必须超出常规剂量。,Antimicrob. Agents Chemother. doi:10.1128/AAC.00621-11,Agenda,理化性质PKPD抗真菌谱及抗真菌活性批准适应症与指南推荐药物安全性及相互作用,米卡芬净由于具有发生肝脏肿瘤的风险，欧盟建议只有在其他抗真菌药物不适合的情况下才能够使用。,Adapted from caspofungin US/EU Prescribing Information; micafungin US/EU Prescribing Information,国外批准适应症,中国批准适应症,卡泊芬净：,卡泊芬净治疗侵袭性念珠菌病及食道念珠菌病.,米
13、卡芬净：,Adapted from caspofungin China Prescribing Information; micafungin China Prescribing Information,死亡率与抗真菌治疗起始时间的关系,Garey et al. CID 2006; 43（1）: 25-31.,抗真菌治疗起始时间,死亡率（%）,P=.0009,美国多中心回顾性分析：入组230名IFI患者，研究治疗起始时间与愈后之间的关系。证实延迟治疗可导致死亡率的直接上升。早期治疗可为患者buy time，争取救治的空间,经验性治疗的必要性,经验性治疗适应症,Adapted from casp
14、ofungin US/EU/CN Prescribing Information; micafungin US/EU/CN Prescribing Information; anifungin US/EU Prescribing Information,指南推荐-经验治疗（粒缺患者）,CID 2008:46 (1 February) 327 Clinical Infectious Diseases 2009; 48:50335 Clin Microbiol Infect 2012; 18 (Suppl. 7): 5367Bone Marrow Transplantation (2011) 46
15、, 709718 National comprehensive cancer network,确诊曲霉感染适应症,Adapted from caspofungin US/EU/CN Prescribing Information; micafungin US/EU/CN Prescribing Information; anifungin US/EU Prescribing Information,指南推荐-侵袭性曲霉病的治疗,*基于卡泊芬净一线治疗IA的两个研究，推荐级别由CIII提升到CII,CID 2008:46 ： 327-360 Ann Hematol (2009) 88:97110
16、Bone Marrow Transplantation (2011) 46, 709718,确诊侵袭性念珠菌病适应症,Adapted from caspofungin US/EU/CN Prescribing Information; micafungin US/EU/CN Prescribing Information; anifungin US/EU Prescribing Information,指南推荐-侵袭性念珠菌病,Clinical Infectious Diseases 2009; 48:50335 Clin Microbiol Infect 2012; 18 (Suppl. 7
17、): 5367Bone Marrow Transplantation (2011) 46, 709718 National comprehensive cancer network Ann Hematol (2009) 88:97110,儿童适应症,Adapted from caspofungin US/EU/CN Prescribing Information; micafungin US/EU/CN Prescribing Information; anifungin US/EU Prescribing Information,指南推荐-儿童,IDSA：同样的推荐给药方案适用于儿童,Bon
18、e Marrow Transplantation (2011) 46, 709718Clin Microbiol Infect 2012; 18 (Suppl. 7): 3852中华儿科杂志，2009，47（2）：96-98,预防治疗适应症,Adapted from caspofungin US/EU/CN Prescribing Information; micafungin US/EU/CN Prescribing Information; anifungin US/EU Prescribing Information,Jo-Anne H, CID2004：米卡芬净VS氟康唑RCT研究，主
19、要临床终点：在治疗结束时没有拟诊/临床诊断/确诊IFI的发生；在治疗结束4周内没有临床诊断/确诊IFI的发生。结果显示：米卡芬净vs氟康唑：80.0%VS73.5% (95%CI: 0.9 12.0),CID 2004:39：1407-1416,指南推荐-预防,CID 2008:46 (1 February) 327Clinical Infectious Diseases 2009; 48:50335Bone Marrow Transplantation (2011) 46, 709718National comprehensive cancer network,Agenda,理化性质PKPD
20、抗真菌谱及抗真菌活性批准适应症与指南推荐药物安全性及相互作用,药物安全性,米卡芬净上市后安全性调查(2002.12-2005.11 日本）,卡泊芬净15年临床研究安全性回顾(1995-2010 全球）,共调查1074例使用米卡芬净的患者。,共囊括1951例参与卡泊芬净临床研究的患者。,A.L. Ngai et al. Int J Antimicrob Agents (2011) Tomoko Hanadate J Infect Chemother (2011) 17:622632,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2010, 54(6):240924
21、19,因不良反应中止治疗,1989-2009年，共39个研究，共涉及8745患者Meta分析由于不良反应导致治疗中断的比例最高的药物为伊曲康唑和AmB制剂，比例最低为氟康唑、米卡芬净和卡泊芬净；,药物安全性,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2010, 54(6):24092419,1989-2009年，共39个研究，共涉及8745患者Meta分析由于肝酶升高导致治疗中断的比例最高的药物为及伊曲康唑和米卡芬净，比例最低为卡泊芬净、 AmB制剂和氟康唑,*NA=Not available,药物安全性,因肝酶升高中止治疗,米卡芬净肝毒性机制,NTCPBS
22、EP是米卡芬净胆汁排泄的主要载体转运蛋白。载体转运蛋白异常是导致米卡芬净在大鼠/人体肝细胞毒性的可能原因。,DRUG METABOLISM AND DISPOSITION Vol. 38, No. 10:1848-1856,特别注意：米卡芬净欧盟说明书黑框警告,在米卡芬净使用的过程中需要密切监测肝功能的变化： 推荐进行ALT/AST监测。对于有严重肝脏损害和慢性肝功能不全的患者，米卡芬净需要谨慎使用。这一警告是基于米卡芬净的在大鼠动物试验中出现了肝细胞肿瘤，肿瘤发生率提高了3倍，而其使用剂量在临床使用剂量范围之内。,Adapted from Micafungin Prescribing Inf
23、ormation.,米卡芬净诱导肝脏肿瘤的机制,MYCAMINE (micafungin) Prescribing Information, Astellas Pharma GmbH.,米卡芬净,COMT,代谢产物,邻苯二酚-雌激素(CEs),COMT,(2-OHE2) & (4-OHE2),代谢产物,竞争COMT,邻苯二酚-雌激素(CEs),雌激素诱导的肿瘤,J Antimicrob Chemother 2012; 67: 422429,米卡芬净诱导肝脏肿瘤的机制,在动物实验中，仅雌性动物在长期使用米卡芬净后导致肿瘤。卡泊芬净和阿尼芬净由于缺乏邻苯二酚基团，不经COMT代谢。,Julius
24、JM et al. J Antimicrob Chemotherapy. 2011;10.1093.,米卡芬净,卡泊芬净,阿尼芬净,CANCIDAS (caspofungin) Prescribing information, Merck & Co.MYCAMINE (micafungin) Prescribing Information, Astellas Pharma GmbH.ERAXIS (anidulafungin), Prescribing Information, Pfizer Ltd.,特别注意：免疫性溶血,51岁日本男性患AML,基于影像学证据,免疫性溶血继发肾衰竭,62岁日
25、本男性患MDS,胸部浸润及发热抗生素3D无效,米卡芬净,免疫性溶血继发肾衰竭,米卡芬净,Nanri T et al, Int J Hematol. 2009. 89(2):139-41,60岁日本男性行HSCT,米卡芬净预防,免疫性溶血继发肾衰竭,Leukemia Research 34 (2010) e60e61,将两位患者的血清与伏立康唑、卡泊芬净混合不会导致阳性溶血反应。免疫性溶血的发生机制证实为药物与红细胞形成的免疫复合物所导致。抗体检测结果证实为米卡芬净特有抗体，不与卡泊芬净交叉反应。米卡芬净停药恢复后，再次使用米卡芬净导致结节再度出现。在健康志愿者身上也发生过1例相同报道。,1 建
26、议与利福平合用时将卡泊芬净调整至 70 mg/d。 2 与麻醉剂合用需谨慎。,Adapted from Caspofungin US Prescribing Information; Micafungin US Prescribing Information; Anidulafungin US Prescribing Information.J Clin Pharmacol 2005; 45: 954-60,棘白菌素的药物相互作用,36.卫生部抗菌药物临床应用监测网药品字典及DDD值,常用抗真菌药物的DDD数,卡泊芬净DDD数小，有利于控制医院抗菌药物使用强度,结论,卡泊芬净具有最大的患者使用数据.可用于成人及儿童经验性治疗、曲霉感染、念珠菌感染治疗，耐受性良好。被各大指南作为经验性治疗的A-I级推荐药物。米卡芬净在中国适应症为确诊念珠菌和曲霉感染的治疗。缺乏经验性治疗以及预防适应症。在欧美缺乏曲霉感染治疗的适应症。由于具有肝脏毒性的风险，其使用受到限制。由于适应症有限，阿尼芬净的使用受限。,Thank you!,
