1、THY/2014/SL02V1,儿童Graves病治疗策略,1,2,内 容,2,儿童Graves病概述儿童Graves病治疗策略ATD治疗的药物选择？ATD治疗的疗程？儿童GD：应警惕T3型GD的可能性,儿童甲状腺毒症的原因,Graves病新生儿自身免疫性甲状腺功能亢进症亚急性或慢性甲状腺炎自主功能性甲结节,3,Graves病：Graves Disease（GD）,儿童GD：具有典型甲亢症状和体征,甲状腺功能亢进的典型症状和体征学习成绩下降身高增长速度加快，伴随骨龄超前，骨龄超前和甲状腺功能亢进症的病程相关,TSH较低或未检测到FT4和FT3水平升高：变化明显TSH受体抗体：滴度变化明显,4,
2、临床表现及体征,生化指标,身高（cm）,年龄（岁）,TSH：促甲状腺激素 FT4：游离甲状腺激素 FT3：游离三碘甲腺原氨酸,儿童GD病的治疗,从药物到手术,6,当今儿童GD治疗策略？,多数患儿初始治疗选择ATD治疗，然而ATD持续时间尚存争议2年ATD治疗后，达到长期缓解的患者不足30%,优化治疗：口服药物,6,7,ATD的优势与不足,下丘脑-垂体-甲状腺轴可恢复正常的反馈机制药物治疗期过后无需再行药物干预,优势,ATD治疗达到缓解所需要的时间相当长相当比例的ATD治疗患儿得不到缓解,7,不足,ATD:抗甲状腺药物,8,ATD的常见轻微不良反应发生率为1-5%,ATD:抗甲状腺药物MMI:甲
3、巯咪唑（Methimazole）PTU:丙基硫氧嘧啶（Propylthiouracil）ANCA：抗中性粒细胞胞浆抗体（antineutrophil cytoplasmic antibodies）,8,3.Franklyn JA, Boelaert K. Lancet. 2012, 379(9821):1155-66.,9,2011 ATA/AACE甲亢指南: PTU不应作为儿童GD一线药物,绝不应将PTU用作儿童GD治疗一线药物特殊情况下，才考虑使用PTU，例如对MMI过敏患者的术前准备，或者妊娠期当前服用PTU的患儿应停药并选择其它治疗。原因：PTU治疗儿童GD可致严重肝损害（遭FDA警告
4、）及血管炎,9,ATA:美国甲状腺学会（ American Thyroid Association） PTU:丙基硫氧嘧啶（Propylthiouracil）AACE: 美国内分泌医师协会(American Association of Clinical Endocrinologists)FDA：美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration）,5.Bahn RS, Burch HB, Cooper DS, et al. Endocr Pract. 2011, 17(3):456-520.,10,基于上述，2011 ATA/AACE甲亢指南:所有行ATD治疗的
5、患儿均应给予MMI,10,MMI常用剂量为0.2-0.5mg/kg/d，范围为0.1-1mg/kg/d给药注意事项： -使用低剂量（低剂量ATD且不同时服用L-T4） -避免中断和更换药物(如应避免高剂量ATD和L-T4治疗) -密切监测甲功和不良反应：1次/3-4月,5.Bahn RS, Burch HB, Cooper DS, et al. Endocr Pract. 2011, 17(3):456-520.,11,既往回顾性研究：GD患儿ATD治疗或需更长时间,儿童：ATD治疗周期比成人长以往研究表明：2年ATD治疗的缓解率约为25%,11,6.Lippe BM, Landaw EM,
6、Kaplan SA. J Clin Endocrinol Metab. 1987, 64(6):1241-5.,多项回顾性研究：GD患儿ATD治疗后缓解率：13-86%,12,13,FNN研究：探索预测ATD治疗复发/缓解模式,法国研究者为探索GD患者ATD治疗后复发/缓解预测因子，在1997-2002年间进行了多中心、观察性、前瞻性队列研究。研究对象：154位儿童GD患者（18岁），所有患者初始治疗接受3个疗程ATD治疗，为期2年。复发定义：TSH21pmol/L或FT311pmol/L。,13,FNN:法国国家登记网( French nationwide network),2.Kaguel
7、idou F, Alberti C, Castanet M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008 , 93(10):3817-26.,14,FNN研究：为期2年的ATD治疗后，停药1年时累积复发率达59%,累积复发率：复发定义：TSH21pmol/L或FT311pmol/L。停药1年时为59%，第2年为68%。,累积复发率（%）,ATD停药时间（月）,14,2.Kaguelidou F, Alberti C, Castanet M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008 , 93(10):3817-26.,FNN:法国国
8、家登记网( French nationwide network),15,FNN研究：ATD治疗后疾病复发风险分层,ATD治疗后疾病复发风险预测评分,15,基于复发风险预测评分的风险分层,2.Kaguelidou F, Alberti C, Castanet M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008 , 93(10):3817-26.,FNN研究：复发风险预测模型：高危组累积复发率高,ATD停药时间（月）,累积复发率（%）,高危组：8-11分,中危组：4-7分,低危组：0-3分,16,2.Kaguelidou F, Alberti C, Castanet M
9、, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008 , 93(10):3817-26.,17,FNN研究：复发风险高的患儿应及早明确治疗方案,但是，理论上放射性碘治疗有导致甲状腺癌的风险，5岁以下的患儿应谨慎或避免行放射性碘治疗。,17,高危复发患儿（评分8）占15%高危复发患儿应及早明确治疗方案,2.Kaguelidou F, Alberti C, Castanet M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008 , 93(10):3817-26.,18,FNN研究再分析：观察ATD治疗的长期疗效,一项前瞻性、多中心队列研究观察GD患
10、儿接受ATD治疗的效果及其影响因素。研究对象：共纳入1997至2002年间诊断为GD患儿154名，所有患儿均接受咪唑类药物治疗3个疗程，至少2年。治疗决策：ATD依从性差、甲亢复发和发生严重不良反应患儿转做激进治疗，即甲状腺切除术和131I治疗。,18,10.Lger J, Gelwane G, Kaguelidou F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012, 97(1):110-9.,FNN:法国国家登记网( French nationwide network),19,FNN研究再分析：GD患儿ATD治疗8-10年后方可获长期缓解,ATD治疗停药后半数患
11、儿均达到缓解。GD患儿ATD治疗8-10年后方可获得长期缓解。,19,20,多项研究小结：与结局不独立相关的因素,局限性-尚未分析的重要因素：ATD停药时TRAb水平和遗传因素-部分处于缓解期的患者在停用ATD18个月后，可能出现复发 -忽略了部分存在自身免疫性疾病的患者，有些自身免疫性疾病成年后方被发现,20,年龄、种族、体重指数初始病情较重青春期发育有无甲状腺肿及大小甲亢家族史诊断时TRAb水平,与治疗结局不独立相关的因素,10.Lger J, Gelwane G, Kaguelidou F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012, 97(1):110-
12、9. 11.Kinjo Y, Takasu N, Komiya I, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002, 87(6):2593-6. 12.Hsiao JY, Hsieh MC, Tien KJ, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007, 92(8):3197-201.,横断面回顾性研究：血清TSAb水平与GD严重程度及腺外表现密切相关,美国研究者为探索TSH刺激性抗体（TSAb）与儿童Graves病严重程度的相关性，进行了一项横断面回顾性研究。研究对象：共纳入422份血清样本，其中Graves病患儿157例，对照组为1
13、01名其他甲状腺或非甲状腺自身免疫性疾病患儿，50名健康儿童。与单纯Graves甲亢者相比，合并Graves眼病患儿TSAb水平显著更高。经过中位时间为3年的ATD治疗，单纯Graves甲亢组的TSAb水平下降69%，合并Graves眼病组下降20%（P0.001）。,21,13.Diana T, Brown RS, Bossowski A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014, 99(5):1648-55.,22,儿童GD：应警惕T3型GD的可能性,22,23,儿童GD可能出现T3型GD,血清T4水平恢复正常甚至降至更低水平后，持续TSH抑制和甲亢的临床
14、表现使得血清T3水平升高这些患者需要服用更高剂量的ATD,23,15.Matsumoto C, Ito M, Yamada H, et al. Eur J Endocrinol. 2013,168(2):137-44.,24,T3型GD确诊率：随着治疗持续时间逐渐升高,一项大学附属医院的观察性研究中，共纳入60名Graves病患儿。与典型的Graves病相比，T3-P-GD确诊患儿的典型临床特征：血清TRAb水平更高、血清FT3和FT4水平更高、甲状腺增大明显。,T3型GD几率,观察时间（月）,13% GD患者发展为T3型GD,24,16.数据来自J Harvengh 等的研究。,25,T3型
15、GD：将血清FT4/FT3保持在较低水平，所需的ATD剂量更高,强调Graves患者检测血清FT3水平的必要性，尤其是甲亢持续存在的TSH抑制患者。,25,T3型GD患者TRAb水平更高,T3型GD患者ATD需求量显著更高,ATD剂量（mg/kg/d）,随访时间（月）,血清TRAb水平（IU/l）,随访时间（月）,16.数据来自J Harvengh 等的研究。,前述观察性研究小结,T3型GD的临床特征：血清TRAb水平高确诊时血清FT3和FT4水平升高甲状腺肿大随访期FT4/FT3比例低于普通GD患儿T3型GD患者所需ATD剂量更高上述结果表明，GD患儿尤其是有持续甲亢症状和TSH抑制的患者，
16、需监测血清FT3水平。,16.数据来自J Harvengh 等的研究。,26,T3型GD患儿是否可选择更激进的治疗？,27,应与患儿及其家长仔细沟通后制定治疗方案，选择最合适的治疗方式，长期ATD治疗或更激进的治疗，如131I治疗和甲状腺切除术,5.Bahn RS, Burch HB, Cooper DS, et al. Endocr Pract. 2011, 17(3):456-520.,28,T3型GD小结,T3型GD患者长期缓解率是否更低尚未可知应与患儿及其家长仔细沟通后制定治疗方案，选择最合适的治疗方式，长期ATD治疗或更激进的治疗，如131I治疗和甲状腺切除术需进行大型前瞻性随机研究
17、评估T3型GD患儿的长期生活质量,28,29,儿童GD治疗要点,甲硫咪唑（MMI）是儿童Graves病的首选治疗药物，药物耐受性强检测不到TSH且FT4水平正常或较低时应检测FT3，T3型GD患者ATD需求量更高儿童Graves病ATD治疗2年后，缓解率仅为30%延长ATD治疗时间可以降低复发风险，缓解率上升至50%需明确告知患儿家长ATD治疗的获益与风险并不确定，ATD治疗后，他们有权选择更激进的治疗方式,29,30,儿童GD诊治策略,30,31,总结,强调延长ATD治疗时间来维持甲功正常的重要性，最大程度减轻甲状腺自身免疫并降低GD复发 ATD治疗是否持续2年以上，仍需进一步临床试验 ATD治疗持续2-6年，取决于诊断时病情严重程度应通过患者教育提高治疗依从性，进而优化长期治疗筛查其它自身免疫性疾病很重要治疗策略需经不同患者队列验证,31,32,谢 谢！,32,
