1、,常用抗生素临床应用,问 题,越新越好越广越好,给药方式剂量疗程,“预防”,内容,合理应用抗生素的相关概念常用抗生素的作用特点合理应用抗生素的保证因素我院抗生素使用存在主要问题,合理使用抗生素的概念,首先要有明确的诊断 要掌握抗生素的抗菌谱 根据致病菌的敏感度选择抗生素 根据患者的具体情况选择抗生素 根据抗菌药物的药动学特点选择抗生素 严格掌握适应症，避免滥用 正确的给药方案,-抗菌药物临床应用指导原则,机 体,药 物,细 菌,流行情况病原菌耐药性产酶,图：合理用药应掌握的信息,机体状态（免疫器官功能）感染部位、病情程度,药效学时间/浓度依赖型杀菌剂/抑菌剂组织渗透抗菌时效,药代动力学吸收、分
2、布、代谢、排泄给药方案,抗菌药物可被分为2大类，即浓度依赖型和时间依赖型,根据PK/PD理论,浓度依赖性抗菌作用,1、药物抗菌活性随药物浓度增加而增加即在一定范围内药物浓度愈高，杀菌活性愈强。 临床用药目的：取得抗生素 Cmax/MIC 10或AUC24/MIC1252、这类药物包括：氨基苷类、喹诺酮类、阿奇霉素、二性霉素B、甲硝唑,时间依赖性抗菌作用,抗生素的抗菌作用与药物浓度关系不密切，而与抗生素浓度维持在细菌MIC之上有关。临床用药目的在于维持药物浓度在细菌MIC之上一定时间，一般为40%给药间歇以上。这类药物包括：-内酰胺类、红霉素、克拉霉素、林可霉素,时间依赖性,抗生素的血药浓度超过
3、MIC4倍以上时，其杀菌活性即处于饱和，血药浓度再增高也不会继续增加多少杀菌作用，当血药浓度低于MIC时，细菌很快继续生长。最佳用药方案尽可能增大接触时间。,依据PK/PD抗菌药物分类,浓度依赖性,时间依赖性,与时间有关，但抗菌活性持续时间较长,对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度,抗菌作用与同细菌接触时间密切相关,时间依赖且PAE或T1/2较长,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、两性霉素B,多数-内酰胺类、大环内酯类、林可霉素类,阿奇霉素、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药,主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC,主要参数 TMIC,主要参数 AUC/MIC,常用抗生素的作用特点,常用抗菌
4、药物,-内酰胺类氨基糖苷类喹诺酮类大环内酯类糖肽类硝基咪唑类,青霉素类抗生素1. 青霉素G2. 苯氧青霉素（包括青霉素V等）3. 耐酶青霉素（甲氧西林、苯唑西林等）4. 广谱青霉素（氨苄西林、阿莫西林等）5. 抗假单胞菌青霉素（羧苄西林、磺苄西林、呋苄西林、替卡西林、哌拉西林等）6. 主要作用革兰氏阴性杆菌的青霉素（美西林、替莫西林等）,青霉素类特征与临床应用价值,特征：抑制细菌细胞壁合成；杀菌剂；时间依赖性；非限制使用；无论采取何种给药方式，使用前必须询问过 敏史，并行青霉素皮肤试验。临床应用：根据各自的抗菌特点,临床常用青霉素类药物,青霉素G（Penicillin G）抗菌谱： G球菌(链
5、球菌、敏感葡萄球菌） G球菌(脑膜炎、淋病奈瑟菌) 其它：白喉杆菌、螺旋体、梭状芽孢杆菌等。适应症： 敏感菌所致的急性感染，如败血症、肺炎、脑膜炎、咽炎、扁桃体炎、中耳炎、猩红热、丹毒等。,苯唑西林（Oxacillin）抗菌谱： 有效对抗产青霉素酶的金黄色 葡萄球菌。适应症： 应用于产酶葡萄球菌所引起的感染； 临床试验室筛查MRSA（耐甲氧西林的葡萄球菌）,临床常用青霉素类药物,临床常用青霉素类药物,阿莫西林（Amoxicillin）抗菌谱： G球菌(链球菌、敏感葡萄球菌) G球菌(脑膜炎、淋病奈瑟菌) G杆菌(流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、沙门氏菌、志贺氏菌、变形杆菌等)适应症： 敏感菌所致的急
6、性感染,临床常用青霉素类药物,哌拉西林（Piperacillin）抗菌谱： G球菌(链球菌、敏感葡萄球菌) G菌* (大肠埃希菌、变形杆菌、肺炎克雷白菌、 假单胞菌属、肠杆菌属、不动杆菌属、淋 病奈瑟菌、嗜血杆菌属等)某些厌氧菌对草绿色链球菌，屎肠球菌，ESBL的杆菌作用弱。 哌拉西林他唑巴坦（8:1）3.375g，q6h或4.5g，q8h（4:1）2.5g，q12h,使用注意事项,过敏反应：必须询问有无青霉素类过敏史， 须先做青霉素皮肤试验。必须现用现配中枢神经系统反应(青霉素脑病)：全身应用大剂量青霉素可引起腱反射增强、肌肉痉挛、抽搐、昏迷等,此反应易出现于老年和肾功能减退患者。青霉素不用
7、于鞘内注射。青霉素钾盐不可快速静脉注射。根据肾功能调整药物剂量。,头孢菌素类,头孢菌素类根据抗菌谱、抗菌活性、对-内酰胺酶的稳定性，可分为五代。,头孢菌素类 抗G+球菌 抗G-杆菌 酶稳定性第一代头孢菌素（） 头孢唑啉（） 头孢硫脒第二代头孢菌素 头孢呋辛第三代头孢菌素 头孢噻肟 头孢曲松（罗氏芬） 头孢哌酮 头孢他啶（复达欣）第四代头孢菌素 头孢吡肟（马斯平）,1.抗菌谱： 前三代对G+菌的抗菌力一代不如一代， 对G-菌的抗菌力则一代比一代强。 第四代对G+和G-菌作用都很强。2.酶稳定性：对-内酰胺酶一代比一代稳定。3.肾毒性：对肾的毒性一代比一代低。（头孢噻吩）4.脑脊液浓度：头孢曲松最
8、高。,头孢菌素作用特点,稳定性，蛋白结合率,肠杆菌科绿脓耐酶排泄其他头孢噻肟+耐肾肝内代谢头孢哌酮+耐肝胆，肾出血倾向头孢曲松+ +耐肝胆，肾头孢他啶+耐肾头孢唑肟 + + 耐 肾,t1/2为7-8h,入csf多,脑膜炎症时入csf,免疫缺陷者感染,第三代代表药物：头孢曲松：半衰期长，是三代头孢菌素中唯一的一种长效制剂。头孢他定：目前临床应用的头孢菌素中对绿脓杆菌活性最强者。头孢哌酮：对大肠杆菌高度亲和力，胆汁浓度高,头孢哌酮引起出血,具有N-甲基四氮唑侧链。影响维生素K的合成，吸收可造成PLT的降低具有该基团的抗菌药物： 头孢哌酮，头孢美唑，头孢米诺，头孢孟多,头孢哌酮的分布,正常情况下：胆
9、道浓度高肝胆疾病状态下：降低！,转运体的缺乏,1. 过敏反应皮疹（斑丘疹）最常见速发性过敏反应：过敏性休克、哮喘及荨麻疹。过敏性休克与青霉素类相似，对头孢菌素过敏者，绝大多数对青霉素过敏。注意： 对青霉素类过敏或过敏体质者慎用，如需皮试，应严格执行。如发生过敏性休克，参照青霉素休克处理方法进行抢救,头孢菌素类不良反应,2. 肾脏毒性 第一代与高效利尿药、氨基苷类抗生素合用，可相互间显著增强肾毒性，慎用！ 第一代头孢噻吩(先锋霉素I)、头孢噻啶 (先锋霉素II)等可引起急性肾功能不全、肾小管坏死、肾坏死,头孢菌素类不良反应,3. 双硫仑（disulfiram）样反应 应用某些含硫甲基四氮唑基团的
10、头孢菌素（头孢孟多，头孢哌酮）或头霉素类（头孢美唑）期间饮酒（即使量很少），因该基团可抑制乙醛（乙醇）脱氢酶，使体内乙醛蓄积而产生难受的“宿醉样”现象，与应用于戒酒的药物“戒酒硫”产生的反应相似，又名戒酒硫样反应。,头孢菌素类不良反应,4. 胃肠道反应及菌群失调 大剂量长期应用可致菌群失调，引起二重感染，如伪膜性肠炎、念珠菌感染等5. 凝血功能障碍 因菌群失调致Vit K缺乏，凝血因子合成障碍，凝血功能障碍，可导致严重出血6. 其它： 肝脏毒性，造血系统毒性,头孢菌素类不良反应,代表药物：头孢西丁 头孢美唑 头孢米诺 头孢替坦 头孢拉宗,头霉素,抗菌特点： 二代头孢 + 抗厌氧菌,对需氧菌 +
11、 + 对厌氧菌 + + 对脆弱类杆菌 + + 对酶 稳定 稳定 半衰期 1h 1h CSF + 剂量,头孢西丁 头孢美唑,常用剂量为一次1-2g,Q6h-Q8h. 严重感染：2g,Q4h或3gQ6h, 一日总剂量不宜超过12g,常规：每日剂量1-2g，分2次给药。重度感染：每日剂量可酌情递增至4-6g，分2-4次给药,单环-内酰类,氨曲南仅作用于革兰氏阴性杆菌，且对ESBL无效！成人用法用量：尿路感染：0.5g或1g，间隔8或12小时中重度感染： 1g或2g，间隔8或12小时危及生命或铜绿假单胞菌感染： 2g，6或8小时,特点： 1 抗菌谱广，对 G 、G 菌、厌氧菌作用显著； 2 对 内酰胺
12、酶高度稳定； 3 对金属酶不稳定。适应症 1 、 用于重度细菌感染； 2、 多重耐药株感染； 3、 医院获得性肠杆菌属细菌感染； 4 、 免疫低下者感染。,碳青霉烯类,亚胺培南（Imipenem）体内易被肾去氢酞酶水解灭活，故需与抑制剂-西司他汀合用（泰能）；抗菌谱广；屎肠球菌、嗜麦芽窄食单胞菌、黄杆菌属等由于产生金属酶、MRS因靶位改变对本药耐药；临床适用于各种敏感菌所致的危重感染。尤其适用于产ESBL或AmpC酶耐药细菌感染。,碳青霉烯类,亚胺培南/西司他丁,碳青霉烯类,美洛培南（Meropenem），美平1、1位上带有甲基，对肾脱氢肽酶稳定，可单独使用；2、抗生素后效应（PAE）3、对葡
13、萄球菌活性稍弱于泰能，对肠杆菌作用强；4、屎肠球菌、嗜麦芽窄食单胞菌、黄杆菌属等由于产 生金属酶、MRS因靶位改变对本药耐药；5、临床适用于各种敏感菌所致的危重感染。尤其适用 于产ESBL或AmpC酶耐药细菌感染。,美罗培南,多数为时间依赖性抗生素。 对革兰阳性菌有一定PAE，对革兰阴性菌没有PAE。TMIC对治疗效果有较好预见作用。当药物浓度低于MIC时，细菌很快恢复生长。5. 半衰期普遍较短，需多次给药。不良反应不一定与恒定血清或组织浓度有关。,-内酰胺类药效学特点,氨基糖苷类,对肠杆菌科和葡萄球菌属细菌有良好抗菌作用，但对铜绿假单胞菌无作用，如链霉素、卡那霉素。对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞
14、菌等革兰阴性杆菌具强大抗菌活性，对葡萄球菌属亦有良好作用，如庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、依替米星。,对目前品种的简要评价链霉素仅用于结核病，布氏杆菌病。新霉素不能用于非肠道给药核糖霉素仅用于轻、中度感染小诺霉素卡那霉素趋于少用庆大霉素偏于滥用，有逐渐被取代趋势托布霉素曾考虑为精选药物阿米卡星对耐药菌有重要价值西梭霉素没有突出的价值奈替米星是目前推崇的药物福提米星降低耳、肾毒性有较大突破达地米星,共性：1. 水溶性好，稳定，胃肠道吸收差。2. 广谱，某些品种对结核、绿脓杆菌有效。3. 对链球菌、肠球菌、厌氧菌无效。4. 抑制蛋白质合成。5. 部分交叉耐药，耐药株中奈替米星有1/3敏感
15、。6. 不同程度肾、耳毒性及神经肌肉阻滞作用。,氨基糖苷类初期应用原则,避免过高的血药峰浓度（毒副反应） 维持一定的血药谷浓度（疗效） 峰浓度/谷浓度之差较小，临床应用难于掌握,CmaxEfficacy,CminToxicity,氨基糖苷类研究进展,PK/PD类型 浓度依赖型抗生素 Cmax/MIC 达到 8-12，可达到90以上的有效率。1日1次给药可以达到较高的Cmax，使药物的抗菌活性增加。,氨基糖苷类研究进展,具有确切的PAE 与药物浓度呈正相关，1日1次给药可以增加药物浓度，延长 PAE； 与细菌种类有关； 与暴露时间有关； 与抗生素活性有关； PAE一般为2-4h（0.5-8h）。
16、,氨基糖苷类研究进展,适应性耐药细菌暴露于氨基糖苷类药物后，很快出现的杀菌作用暂时的、可逆的不应答现象，主要见于革兰阴性菌。一般给药2h出现，6-16h耐药性最高，24h部分恢复，40h完全恢复， 采用1日1次给药方案，再次给药时细菌敏感性已恢复，可获良好疗效。,氨基糖苷类研究进展,氨基糖苷类毒性损害 机制：氨基糖苷类在上皮细胞溶酶体内积聚，形成髓样体，抑制磷脂酶与神经鞘磷 脂酶。 预防关键：减少药物进入耳肾细胞内。 研究显示，耳肾细胞摄取氨基糖苷的过程具有饱和性， 故1日1次给药不会增加耳肾细胞内的药物累计。,浓度依赖性抗生素Cmax/MIC,确切的PAE,反复给药适应性耐药,毒性不增加,O
17、NCE-DAILY1.提高疗效2.不增加不良反应3.药物经济与依从,氨基糖苷类 ONCE-DAILY指针,氟喹诺酮类,优点：（1）抗菌谱广，抗菌活力强，（2）多数半衰期长，组织体液浓度高，（3）多数有口服和静脉制剂，适合序贯疗法，（4）具有明显PAE，（5）与其他抗菌药物无明显交叉耐药，（6）产品价格低于其他半合成抗生素。,常用品种名称 药效学特点第三代 对G-杆菌具强大抗菌活性，对G+球菌亦有良好作用 培氟沙星 半衰期较长，可透过血脑屏障 氧氟沙星 口服吸收好，抗菌活性强 环丙沙星 抗菌活性强于氧氟沙星，对PAE作用最强 左氧氟沙星 抗菌活性强于氧氟沙星 司帕沙星 对G+球菌、衣原体、支原体
18、及分枝杆菌的作用加强第四代 对G+球菌和厌氧菌的抗菌活性得到增强 格帕沙星 对耐青霉素肺炎链球菌的作用增强 加替沙星 对血糖的影响 莫西沙星 抗菌活性强于左氧氟沙星，肝脏代谢,喹诺酮类,新大环内酯类抗生素,与红霉素相比，其抗菌谱没有明显扩大，但因药代动力学改善而使副作用减少。细胞及组织穿透力强，组织中的浓度高于血药浓度，细胞内浓度高于细胞外，适用于支原体、衣原体、军团菌等在细胞内繁殖的病原体。,阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素,新大环内酯类抗生素,大环内酯类药物亦可用来治疗由弓形体、肺孢子虫、非结核分支杆菌等条件致病菌引起的感染。大环内酯类药物的其它作用引人瞩目：对肺纤维化有抑制作用；对支气管哮喘
19、有一定的治疗作用；对细菌生物被膜有抑制与破坏作用；对弥漫性泛细支气管炎有特殊的治疗作用。,7/18/2018,如何选用抗生素？,合格的送检标本,病原学治疗 送检标本： 粪便 感染性腹泻 尿液 尿路感染 脑脊液 颅内感染 血液 菌血症 骨髓液 菌血症 脓汁 体表的化脓性感染及手术过程中获 得的有关化脓性感染标本 引流液、灌洗液 相关部位感染 留置体内的血管 相关部位感染 导管等,抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订,根据病原菌、感染部位、感染严重程度和患者的生理、病理情况制订抗菌药物治疗方案，包括抗菌药物的选择抗菌药物的选用剂量给药次数给药途径疗程联合用药,7/18/20
20、18,中华医学会呼吸病学分会 中华结核和呼吸杂志 2006；29（10）：651655,抗菌素的选择-CAP国内指南,7/18/2018,抗菌素的选择-CAP国内指南,7/18/2018,抗菌素的选择-国内指南,7/18/2018,抗菌素的选择-国内指南,7/18/2018,呼吸道炎症时抗生素痰/血浓度,给药剂量,按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药较大剂量（治疗剂量范围高限）：重症感染（如败血症、感染性心内膜炎等）和抗菌药物不易达到部位的感染（如中枢神经系统感染等）较小剂量（治疗剂量范围低限）：单纯性下尿路感染，由于多数药物尿药浓度远高于血药浓度。,最佳剂量,ATS/IDSA. Am J Res
21、pir Crit Care Med 2005;171:388-416,给药途径,轻症感染应选用口服吸收完全的抗菌药物。重症感染、全身性感染患者初始治疗应予静脉给药，病情好转应及早转为口服给药。抗菌药物的局部应用宜尽量避免：皮肤黏膜局部应用抗菌药物在感染部位不能达到有效浓度，反易引起过敏反应或导致耐药菌产生，因此局部应用只限于少数情况。,给药次数,青霉素类、头孢菌素类和其他内酰胺类、红霉素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日多次给药。氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次(重症感染者例外)。,疗 程,抗菌药物疗程因感染不同而异一般感染宜用至体温正常、症状消退后7296小时，特殊情况，妥善处理。败血
22、症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌病、结核病等需较长的疗程方能彻底治愈，并防止复发。,联合应用,联合用药的目的是发挥药物的协同作用，以增强疗效，扩大抗菌范围，延续或减少抗药性的产生，降低毒副作用。但不合理的联合用药，不仅不能达到上述目的，反而增加不良反应的发生率， 所以联合用药必须有明确的指征。,(1)联合用药的指征病因不明的严重感染，用单一药物难于控制病情者，如败血症、亚急性细菌性心内膜炎等。单一药物不能控制的严重混合感染，如慢性 尿路感染、腹膜炎、严重的创伤感染等。长期使用一种抗菌药，细菌易产生耐药者如治疗结核病常用链霉素异烟肼。
23、,抗菌药物不易渗入感染病灶部位时 如：青霉素 SD 治疗流行性脑脊髓膜炎 青霉素 克林霉素/喹诺酮类治疗骨髓炎。单一抗菌药不能有效控制的感染 如：青霉素和链霉素联合治疗肠球菌感染。,为了防止二重感染 在使用广谱抗生素的后必要时加用抗霉菌药物治疗，以减少二重感染的机会。为了减少不良反应 如：两性霉素B+氟胞嘧啶联合治疗深部真菌感染时，可使前者用量减少，从而减少毒性反应。,(2)联合用药的注意事项, 联合用药时应注意药物之间的理化性质、药效学，药动学之间的配伍禁忌与相互作用 联合用药仅适用于少数情况，且一般二药联合即可，无需三药或四药联合联合用药应有明确的针对性，防止盲目的组合,联合用药应有明确的
24、针对性，防止盲目的组合,抗菌药物大致分为4大类： I 类：繁殖期或速效杀菌剂，如-内酰胺类。类：静止期或慢效杀菌剂，如氨基糖苷类类：速效抑菌剂，如四环素类、大环内酯类、氯霉素等类：慢效抑菌剂，如磺胺类。,协同作用（青庆） 类引起细胞壁缺损，有利于类药物进入细菌 细胞内作用于靶位。拮抗作用（青红或青+氯） 类因快速抑制细菌细胞内蛋白合成，使细菌处于静止状态，致使作用于细菌繁殖期的类药物杀菌作用减弱，而出现拮抗作用。,相加作用（青磺胺）相加或增强作用（庆红） 毒性增加（庆磺胺）相加作用（氯SD） 注：1、抗菌谱一致的同一类药物，一般不作联用，如氨基糖苷类药物之间。 2、作用机制（靶点）相似的药物不
25、能合用，如氯霉素、大环内酯类、林可霉素类等出现竞争性拮抗（50S亚基）,耐药性,抗菌作用,致病作用,机体,抗菌药,病原体,宿主、抗菌药与病原体间的相互作用,抗病能力,体内过程,防治作用与不良反应,五、强调综合治疗提高机体抵抗力,综合治疗措施注意饮食和休息；维持水、电解质和酸、碱平衡；改善微循环，补充血容量；治疗原发病和局部病变等。,我院存在的不合理应用问题,1、用药指证不明确。诊断：肺癌处方：头孢呋辛钠1.5g ivgtt bid（未书写皮试结果）,2、联合用药不合理。苯唑西林联合头孢曲松用药。两者同为-内酰胺类抗生素，作用机制均为细菌的细胞壁，作用靶位相同，联合用药竞争同一作用位点，无协同作
26、用。 如需联合，-内酰胺类可联合氨基糖苷类或联合喹诺酮类，如头孢曲松联合左氧氟沙星，或氨曲南联合阿米卡星等。,3、超说明书用法用量 如：头孢曲松2.0g ivgtt q8h ，即一天剂量为6g，而说明书推荐，普通感染2.0g qd（因头孢曲松半衰期较长为t1/2约8h），严重感染 2.0g bid，最高剂量一日4g。,4、用药选择不合理。 患者，男，16岁：2014年04月01日 行“包皮包块切除+阴茎包皮整形术”，术前使用盐酸左氧氟沙星注射液进行手术感染预防。扣分理由：盐酸左氧氟沙星禁用小于18岁患者。,5、医嘱和病程记录不符合。 医嘱见头孢西丁2.0g q6h，病程记录见头孢西丁2.0g
27、bid。扣分理由：医嘱和病程记录不符合。,6、药物选择不合理。 左氧氟沙星主要以原型经尿液排出，在胆汁的浓度很低。患者诊断为急性胆囊炎，感染常见致病菌为阴性杆菌和厌氧菌，应选择如胆汁浓度较高的药物如：头孢他啶、头孢曲松、头孢哌酮，同时可联合甲硝唑等厌氧菌。,7、更换药品不合理。 头孢呋辛使用8天后疗效较差更换为头孢孟多。两者同为二代头孢，体内药代动力学及抗菌活性相似，固此次更换抗生素不合理。,8、给药次数不合理头孢呋辛1.5g qd,每日给药次数不合理。该药为时间依懒性抗生素，不应qd给药，应为 q12h或q8h。,头孢孟多说明书推荐每隔4-8小时给药一次最大剂量不超过12g/d,8、抗生素停用时间过早。 哌拉西林他唑巴坦使用3天，患者症状刚好转不应立即停药，一般宜用至体温正常、症状消退后72-96h停药。防止残留的病原菌复燃。,总结:抗菌药物的合理应用,适应症明确合适的抗菌药物抗菌药物的使用得当：早期、适当剂量、适当疗程、给药方法正确等用药期间严密监测疗效及副作用等反应根据疗效、副作用及病情等作适当调整注意病灶的处理和综合治疗,?,临床药师在您身边，希望我们能为您尽一份微薄之力！临床药学室电话：0851-6597595 短号：5517,
