1、ACS抗凝治疗新进展,天津市胸科医院天津市心血管病研究所丛洪良,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,1950,1960,1970,1980,1990,2000,2010,UK,USA,Japan,英美日 35-54岁男性冠心病死亡率变化趋势图,Annual deaths per 1000 years,年份,China,据 Ford. SR等 2007 的研究在影响工业化国家冠心病死亡率下降的诸因素中治疗（尤其是ACS治疗）的进步占 30%40%冠心病一级和二级预防的进步占 40%60%,ACS, 对医生是挑战,30%,15%,13%,3.8%,3.9%,0,3,6,9,12,15,18
2、,21,24,27,30,33,1986年,死亡率 （%）,GISSI-1溶拴 n=5,852,ASSENT-4直接PCI,APEX-MI直接 PCI,2006年,CCU之前时代,CCU时代,n=838,n=2,885,再灌注时代 20年,卧床休息,除颤血流动力学监测 -受体阻滞剂,70%,2026年,1.2%,70%,未来20年,?,ACS, 对患者是灾难,Goldberg RJ et al. Am J Cardiol 2004; 93:288-93.,治疗 ACS , 我们能作什么？充分用好证明有效的治疗手段！,Anti -ischaemic agents - Beta blockers
3、- nitrates - CCBAnti coagulants UFH - LMWHs Fondaparinux BivalirudinAnti- platelet agents ASA Clopidogrel IIbIIIa Inhibitorsreperfusion strategy - fibrinolytic - Revascularisation,ACS 患者：抗不抗凝，结果不一样,抗凝治疗作为ACS的基础治疗之一已成共识,抗凝治疗在ACS患者的整个治疗策略中起着基础的作用；有助于促进和维持冠脉再灌注限制 MI进展，加强心肌恢复和降低事件再发可能加强或巩固其他治疗（溶栓、介入）的疗效
4、,ACC/AHA 指南UA/NSTEMI 2007STEMI 2008,ACCP VIII 指南 2008,PCI 指南ESC 2008ACC/AHA 2007,ESC 指南NSTE-ACS 2007,我国ACS抗凝治疗现状,低分子肝素在我国ACS抗凝治疗中的应用比例已达到50%,ShuZheng Lu,et al. GRACE Investigators 2005. ESC poster.,一、新的指南 /共识对 LMWH的建议,2,LMWH 在抗凝治疗中的地位上升,依诺肝素在ACS抗凝中的作用,1,普通肝素与低分子肝素的分子结构差异,普通肝素的分子链通常在18个糖单位以上，同时具有灭活II
5、a和Xa的作用,低分子肝素的分子链多数少于18个糖单位，灭活Xa的作用更强而对凝血因子IIa的作用较小，故引起aPTT延长程度较轻,LMWH优于UFH的药效学特性,1.S Mousa and B Kaiser. Drugs of the Future 2004; 29(7):751-766.2.Q Tobu, et al. Thrombosis Haemostasis 2005; 11(1):37-47.3.Greinacher A. Haemostasis and Thrombosis, 2006,35 (1-2) :37-45.4.Mirshahi M, Soria J, Neuhart
6、E, et al. Haemostasis 1988; 18 Suppl. 3:Res 1992; 65: 187-91 3-15.,生物利用度较高，90 %，而UFH皮下注射仅30 %,，不需要定期监测抗凝强度,I IIa IIb III,A,初始的抗凝治疗： LMWH or UFH保守治疗患者：伊诺肝素（用8天或住院期） 或 UFH（48小时）有创性治疗：伊诺肝素 或UFH 有很强的支持证据.,A,A,ACC/AHA UA/NSTEMI 指南2002年 / 2007年对比,A,A,初始的抗凝治疗：LMWH or UFH除非计划在24小时内作 CABG，Enoxaparin is prefe
7、rable to UFH unless,I IIa IIb III,A,因延长UFH治疗时间可使HIT发生危险增高，如抗凝时间48h， 建议予非UFH抗凝治疗方案 依诺肝素:75岁,初始治疗:30mg静推,15min后1.0mg/kg, 皮下.q12h；75岁，不予静推用药，0.75mg/kg, 皮下给药.q.12h； 无论年龄多少，肌酐清除率30ml/min，皮下给药.1.0mg/kg/24h 在住院期间应持续给予依诺肝素维持剂量达8天。 PCI术前接受依诺肝素治疗的患者，如最后一次皮下给药75岁接受溶栓治疗的患者，LMWH不可以作为替代UFH 的辅助治疗方案。对于75岁但存在严重肾功能不全
8、接受溶栓治疗的患者，LMWH不可以作为替代UFH的辅助治疗方案。,B,不论是STEMI, 还是NSTE-ACS 的抗凝治疗LMWH （依诺肝素）的地位越来越高，均为 I 级推荐其在ACS 抗凝治疗中取代 UFH 的趋势已越来越明显,LMWH in ACS,FRAMIBIOMACS IIHART IIASSENT PLUSAMI SKASSENT IIIENTIRE / TIMI 23ASSENT III Plus ExTRACT-TIMI 25TETAMI,STEMI,FRIC FRISC FRAXIS FRISC II ESSENCE TIMI 11 B ACUTE II NICE 3 IN
9、TERACT A to Z SYNERGY,UA / NSTEMI,不同的 LMWH，不同的研究方向依诺肝素的试验证据最多,依诺肝素全面参与各类ACS的治疗研究，经验最多，成为ACS抗凝治疗的“专家”,不同的LMWH，不同的研究方向,1985: 速碧林上市，用于血透的适应症1987: 速碧林用于普外科手术的血栓栓 塞症的预防1992: 骨科手术预防的适应症得到批准1993:速碧林 DVT治疗的适应症上市,那曲肝素（速碧林）最早参与血液透析和外科手术的血栓栓塞症的预防和治疗研究，经验最多，成为透析和DVT抗凝预防和治疗的“专家”,不同的LMWH，不同的研究方向,法安明着重致力于高出血风险的患者（
10、老年人、内科重症患者、肾功能不 全患者）的抗凝治疗，多项研究证明 其安全性近年法安明通过FAMOUS, CLOT等 研究，证明其与UFH/其他LMWH相 比较，对于癌症患者长期抗凝治疗更 具有效性和安全性,达肝素（法安明）对于高风险患者血栓栓塞症的预防和治疗的研究最多，经验最多，成为高风险患者和癌症患者抗凝治疗的“专家”,个人看法(仅供参考),三种 LMWH 大同小异、都是有效的抗凝药物不同 LMWH 有不同的分子量和不同的抗Xa / IIa比值，但过分 强调这一点对临床医师并无重要意义临床医师更为重视临床试验的结果，因其可以提供不同的 LMWH 在不同的患者人群中的疗效/有效剂量/用药时机/
11、治疗时间表/可 能的不良反应/注意事项从目前的研究可以看出： 1）治疗ACS, 克赛的试验最多 / 效果最好 2）血透和VTE预防治疗, 速碧林研究最充分 / 成果最多 3）高危患者/肿瘤病人的抗凝，法安明的优势正在显现临床医师的用药习惯非常重要，他们常择“熟”录用而非择优录取但是，不同的病人最好还是找不同的“专家”处理更为妥当只有在找不到“专家”时，退求其次才是合理的,依诺肝素在NSTE-ACS保守治疗领域得到权威指南推荐,从指南可以看出:在NSTE-ACS 患者的抗凝治疗中， LMWH 为依诺肝素或安卓,在非紧急情况下、包括早期介入和保守治疗策略，Enoxparin 推荐用于出血风险较低者
12、,低分子肝素在STEMI的溶栓治疗领域得到权威指南推荐,依诺肝素在冠状动脉介入治疗中的应用,I IIa IIb III,A,ACC/AHA UA/NSTEMI 2007 ：介入治疗患者，Enoxaparin / UFH 都有很强的支持证据 ESC NSTEACS, 2007 ：紧急介入患者，推荐使用UFH / Enoxaparin /bivalud；非紧急介入的病人，UFH 和其他LMWH 与fondaparinux 的疗效/安全比较尚不清楚，故不推荐使用,C,新 /老指南对 PCI 治疗中肝素抗凝的推荐,A,C,ACC/AHA,STEMI 2004：所有接受经皮或手术血运重建的患者均应接受
13、UFHESC STEMI 2003：STEMI病人PCI时应用 UFH 是标准治疗方法ESC PCI 2003：对于所有进行PCI手术的NSTE-ACS患者，推荐应用 UFH 治疗,C,B,专家共识治疗建议：使用对象,UA/NSTEMI除非计划24小时内行CABG，UA/NSTEMI患者无论 接受保守治疗或介入治疗，依诺肝素代替UFH作为辅助抗凝治疗药物，建议抗凝持续时间8天。STEMI依诺肝素代替UFH用于STEMI溶栓、早期PCI和未溶栓患者的辅助抗凝治疗，疗程至少48小时，建议抗凝持续时间8天。,使用剂量用药剂量按照年龄、体重、肌酐清除率调整根据年龄、肾功能推荐给药剂量如下： 75岁 :
14、 起始IV. 30 mg负荷剂量；随后皮下注射 1.0 mg/kg. q12h 75岁 : 无负荷剂量，皮下注射 0.75 mg/kg. q12h 肌酐清除率（CrCl ） 30mL/min.无论年龄: 无负荷剂量，皮下注射 1.0 mg/kg q 24 h,给药途径建议皮下注射给药，禁止肌肉内注射；血液透析、体外循环时应通过静脉内给药途径,专家共识治疗建议：规范给药方式,专家共识治疗建议：介入治疗术,依诺肝素可代替UFH用于UA/NSTEMI患者择期或急诊PCI术中抗凝,专家共识治疗建议：介入治疗术,不推荐普通肝素与低分子肝素混用，及不同低分子肝素之间 交叉使用。不推荐非复杂PCI术后常规抗
15、凝治疗，可立即或者24小时内停止抗凝治疗不推荐常规检测ACT或抗Xa因子活性，出血高危患者必要时监测抗Xa因子活性。严重肾功能障碍患者（肌酐清除率75秒,应减慢输注速率.,B,PCI患者抗凝比伐卢定可能也可以用于初始接受 UFH治疗的患者,2007年的指南对比伐卢定的建议,C,2004年ACC/AHA STEMI指南,磺达肝癸钠（Fondaparinux ）,47个国家576个医疗中心， 20 078例 ACS病人 随机分组治疗 62天 30天 死亡 / 心梗 / 心绞痛无区别 9天大出血下降近50% 30 / 180天死亡率分别降低 11% / 17%,磺达肝癸钠显著降低STEMI患者的死亡
16、率OASIS-6,The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30,与常规治疗相比，安卓显著减少第30天的死亡/再梗塞14,14%,磺达肝癸钠进入2007年指南治疗推荐,I IIa IIb III,对行溶栓 / 保守治疗的 STEMI 患者，应在住院期间给 予磺达肝癸钠，最长达8天对行非紧急介入治疗的 NSTE-ACS 患者，应在住院期 间给予磺达肝癸钠，最长达8天PCI患者的抗凝治疗方案:初始接受磺达肝癸钠治疗的 患者,额外静脉给予具有抗IIa活性的抗凝药,并考虑是 否应用了GP IIb/IIIa拮抗剂 因为增加导管内血栓的发生危险,不推荐单一用磺
17、达肝 癸钠作为支持PCI治疗的抗凝药物,C,C,B,初始剂量:2.5mg静脉给药,随后予2.5mg每日一次皮下注射.应在住院期间给予磺达肝癸钠维持剂量,达8天。 但磺达肝癸钠增加导管内栓发生危险，故指南指出磺达肝癸钠不能作为 支持PCI支持治疗的抗凝药物，应额外加用具有抗IIa活性的抗凝药。,A,关注安全性是推荐这两种新药的主要理由,价格可能成为它们广泛应用的障碍,价格是新抗凝药物的考虑新抗凝剂的研究仍然太少且有争议，相关的许多问题还待澄清,总 结,UFH虽然推荐有所降低，但仍然是重要的抗凝治疗药物 在ACS 患者的抗凝治疗中，LMWH 取代 UFH 的趋势已逐渐明朗，不论病人介入与否都得到指南强力推荐，地位明显上升由于研究表明比伐卢定和磺达肝癸钠的疗效不差于依诺肝素，而安全性优于依诺 肝素，得到指南的推荐；但后者不推荐单用于 PCI 治疗的患者 关注出血危险，对于出血高危险的人群，应调整给药方案。,遵循指南，给每一个病人最好的保护！,祝大会圆满成功！ 谢谢大家的出席！,
