1、,全国第四届个体化医学培训班，长沙，2011-6-,个体化医学长沙论坛,中南大学湘雅医学检验所 卫生部临床药理国家培训中心,袁洪 中南大学湘雅医学检验所,心血管疾病药物疗效差异与评价,我国每年有300多万人死于心血管疾病，占全部死亡原因的40，是我国的头号杀手降压、调脂、抗血栓、控制心室率、抗心力衰竭等治疗为预防心脑血管事件发生的主要措施 药物疗效只有70%-80%，毒副反应发生率达15%-20%，存在明显的个体差异,心血管疾病现状,不同类型降压药物单药治疗总有效率比较,Barry J. Materson, Domenic J，et al. Single-Drug Therapy for Hy
2、pertension in Men A Comparison of Six Antihypertensive Agents with Placebo. N Engl J Med, 1993, 328:914-921,地尔硫卓,阿替洛尔,可乐定,氢氯噻嗪,卡托普利,哌唑嗪,N=1292,P 0.05 among groups,抗高血压药物个体差异,个体间差异?,多项大型临床研究结果显示，利尿剂、受体阻滞剂、ACE-I、CCB、ARB等各种药物将舒张压控制在C），在中国人发生率约70，突变杂合子（Gly389Arg）和突变纯合子（Arg389Arg）对1受体阻断药较为敏感，而野生纯合子（Gly38
3、9Gly）对药物不敏感。,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,UM,EM,EM/het.,IM,PM,Metoprolol plasma con.(ng/ml),1.3,3.9,14.2,50.8,80.5,Dose mg,100,100,100,78,74,浓度相差： 60 倍,美托洛尔血浆药物浓度与CYP2D6多态性的关系,美托洛尔对心血管系统的影响与 1-受体的基因型相关,0,80,100,20,40,60,0,2,4,6,8,10,12,14,Plasma metoprolol (ng/mL),Reduction in HR (b.p.m.), r=0.6
4、20 P0.01, r=0.718 P0.05,Reductoin in HR (b.p.m.),Plasma metoprolol (ng/mL),100,0,80,20,40,60,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,Resting,Exercise, r=0.585 P0.01, r=0.455 P0.01,Reducti0n in systolic Pressure (mmHg),Reducti0n in diastolic Pressure (mmHg),Arg389 Gly389,美托洛尔不同剂量在1-受体不同基因型中的心血管效应,GlyGly的RHR, HER
5、, SBP, DBP变化值明显强于Arg/Arg,根据1-受体单倍型组合（diplotypes）分组的高血压病人经美托洛尔治疗后的血压降低百分率各组显著不同,Liu J et al. Clin Pharmacol Ther,2006,49S389R/49S389R,49S389R/49G389R,49S389G/49G389R,49S389G/49S389G,-18,-16,-14,-12,-10,-8,-6,-4,-2,SBP,DBP,MAP,血压降低百分率（%）,ANOVA,P,0.001,ANOVA,P,=0.001,ANOVA,P,0.001,*,高血压病人 (n=266),标准治疗方
6、案,根据基因型给药方案,2D6*1*/10Arg389Arg2D6*10/*1Arg389Arg,2D6*1/*1Arg389Arg2D6*10/*10Gly389Arg,2D6*1/*1Gly389Arg2D6*1/*10Gly389Arg,2D6*1*/10Arg389Arg2D6*/10*1Arg389Arg,2D6*1/*1Arg389Arg2D6*10/*10Gly389Arg,2D6*1/*1Gly389Arg2D6*1/*10Gly389Arg,25 mgx2,25 mgx2,12.5 mgx2,50 mgx2,4 周,N=64,N=40,N=41,N=58,N=24,N=39,
7、4 周,4 周,4 周,美托洛尔在高血压病人中的治疗效果(娄底市中心医院),A, Non-genotype directed therapy,B, Genotype directed therapy,A1+A3,B1+B3,美托洛尔在根据基因型调整剂量的高血压病人中的疗效优于固定剂量,多因素分析,注:LogisticP=2.5530.474体重指数0.530腰臀比0.733吸烟1.085CYP2D6*101.500Gly389Arg0.657基线SBP0.499基线DBP0.737剂量,临床病例,男性病人，56岁，高血压病，公务员Metoprolol 20mg bid; 血压不能控制，交感兴奋
8、基因型检测：1 受体 Gly389Gly（敏感性低）推荐剂量：提高到180%剂量改为40mg bid; 血压控制，交感兴奋控制,20-30%的患者1受体阻滞剂可能无效 单纯血药浓度不能预计1受体阻滞剂是否有效,临床上可将病人分为对1受体阻滞剂有反应和无反应两类,检测内容：CYP2D61肾上腺素受体检测方法：全血gDNA抽提焦磷酸测序检测结果：,CYP2D6*1/*1野生纯合子基因代谢能力强，血药浓度低，建议增加剂量CYP2D6*1/*10突变杂合子基因携带患者代谢能力中等，建议使用常规剂量CYP2D6*10/*10突变纯合子基因携带患者对药物的代谢能力很弱，药物在体内浓度高，所以个体对药物敏感
9、，必要时需降低剂量以防止不良反应,用药建议：,CYP2D6基因,根 据 CYP2D6 基 因 型 调 整 剂 量,药 物 平均剂量（Mg） 调整剂量(%) PM IM EM,卡维地洛 50 80 110 110美托洛尔 100 30 60 140,1肾上腺素受体,ACE是肾素-血管紧张素-醛固酮系统的关键酶。ACE基因存在I/D多态性（DNA片段插入/缺失）ACE基因多态性与多种疾病的发生相关，对心血管疾病的发生发展和药物效应可产生显著的影响不同ACE I/D基因型的个体对特定ACEI类药物的敏感性显著不同。为了取得最显著的疗效，明确患者的ACE_I/D基因型后再选择合适的药物对其进行治疗具有
10、重要的临床意义,临床用药存在问题：,ACEI类药物疗效与剂量预测基因,ACE抑制药的效应在ACE的II基因型中较DD强,筛选原发性高血压患者180例,ACE I/D基因型、BDKRB2 -58T/C基因型鉴定,ACE I/D基因型分组,BDKRB2 -58T/C基因型分组,卡托普利治疗2月，前瞻性观察降压疗效和咳嗽不良反应发生情况,上述两基因型多态性能否作为ACEI降压疗效和咳嗽发生的预测因素？,ACE和BDKRB2基因多态性与ACEI,结果：咳嗽不良反应,II,ID,DD,CC,CT,TT,ACE I/D多态性,BDKRB2-58C/T多态性,与II型比较，均P 0.05 among gro
11、ups; CC vs TT, P0.05,n=56,n=74,n=36,n=42,n=90,n=34,N=166,依那普利在不同ACE基因型高血压患者中的疗效分析(怀化第三人民医院),唐强等，中国临床药理学与治疗学，2009,检测内容：血管紧张素转化酶（ACE）检测方法：全血gDNA抽提焦磷酸测序检测结果：,用药建议：,ACE I/I型纯合子基因携带患者对依那普利、咪达普利的敏感性高于贝那普利和福辛普利，建议优先使用依那普利和咪达普利I/D型杂合子基因携带患者对各种ACE抑制剂的敏感性相差不大，根据临床具体情况加以选择D/D纯合子基因携带患者对贝那普利和福辛普利的敏感性高于依那普利、咪达普利，
12、建议优先使用贝那普利和福辛普利I/I型纯合子基因携带患者还对AT1受体阻断药依贝沙坦敏感，建议使用,临床用药存在问题：,AT1受体阻断药（包括洛沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦等）在人体内均经过药物代谢酶CYP2C9代谢洛沙坦代谢为活性产物E3174后发挥主要疗效，而缬沙坦和厄贝沙坦经代谢后失活CYP2C9*3是东方人中的常见突变，该突变导致CYP2C9的代谢能力显著降低并呈基因剂量效应临床研究表明，CYP2C9*3突变降低E3174的血药浓度，而增加缬沙坦和厄贝沙坦的血药浓度，因此与上述AT1受体阻断药的临床疗效密切相关,AT1受体阻断药疗效与剂量预测,中国高血压人群中，发现洛沙坦的AUC在CYP2C
13、9*1/*3突变个体组显著高于CYP2C9*1/*1野生型正常个体组单剂量口服50mg的洛沙坦（前药）后，CYP2C9*3/*3突变个体其AUC (losartan) /AUC (E- 3174)比值是野生型个体的30倍，说明突变个体活性产物E3174的生成少 ，降压效果非常差,不同CYP2C9基因型个体中losartan和E-3174的药代动力学变化,Plasma concentration (nM),Time (h),0,5,10,CYP2C9*2/*2,0,5,10,CYP2C9*3/*3,1000,CYP2C9*1/*1,10,15,20,25,5,0,1,10,100,losarta
14、n,E-3174,Mean Change (mmHg),Time (h),Systolic Blood Pressure,Time (h),Mean Change (mmHg),Diastolic Blood Pressure,CYP2C9*1/*1,CYP2C9*1/*3,P0.01,CYP2C9*1/*1,CYP2C9*1/*3,PA突变，导致对药物敏感性增加，必须降低剂量以防不良反应,Median: 3.0 mg/d 5.4 mg/d 4.5 mg/d,Population differences in warfarin dose,Unpublished data from IWPC a
15、nalysis 2007,N = 5700,WARFARIN MAINTENANCE DOSE,N 127 28 4 18 3 5,mg warfarin/day,Higashi et al., JAMA 2002,Effect of CYP2C9 Genotype,VKORC1 Expression,Expression in human liver tissue (n = 53) shows a graded change in expression.,M.J. Rieder et al. N Engl J Med 2005,Effect of VKORC1 Genotype,5.4 1.
16、5 vs 3.9 1.0 vs 4.0 1.6 mg/day,0.09 0.03 vs 0.07 0.02 vs 0.07 0.01 mg/kg/day,p 0.001,weight adjusted,p A突变具有相关性。提示VKORC1的变异可解释31%的维持剂量差异,检测内容: CYP2C9维生素K环氧化 物还原酶亚基1（VKORC1）检测方法: 全血gDNA抽提焦磷酸测序检测结果:,病人须按照以下基因型组合给予起始剂量，可预防出血并取得疗效,用药建议：,五、氯吡格雷抵抗预测,临床用药存在问题：,氯吡格雷是新型的抗血小板药物，临床研究表明氯吡格雷疗效存在明显的个体差异，430的患者服用常
17、规剂量的氯吡格雷不能有效抑制血小板聚集反应CYP2C19是氯吡格雷的主要代谢酶，将氯吡格雷转化为活性代谢产物而发挥效应。CYP2C19的变异是目前发现的氯吡格雷疗效个体差异的主要原因CYP2C19*2和*3突变导致酶活性丧失，造成活性代谢产物不能生成，导致氯吡格雷抵抗,氯吡格雷抵抗预测,CYP2C19突变频率存在显著差异。白种人群中 PM 的发生率为 3%5%，东方人中 PM 的发生率高达 13%23%（我国约1.7-3亿人）CYP2C19酶活性在我国呈两态分布，即PM(酶活性低下或无活性)和EM(酶活性正常)。最常见的突变为CYP2C19*2和CYP2C19*3临床上许多药物如地西泮、奥美拉
18、唑、氟西汀、西酞普兰和舍曲林等的代谢和疗效依赖于CYP2C19的基因型,Alan JAMA 2009,Clopidogrel maintenance dose related with CYP2C19 genotype,检测内容：CYP2C19检测方法：全血gDNA抽提焦磷酸测序检测结果：,CYP2C19*1/*1野生型纯合子基因携带者建议使用常规剂量治疗CYP2C19*1/*2和CYP2C19*1/*3突变型杂合子基因携带者建议适当增加剂量CYP2C19*2/*3突变型纯合子基因携带者需进一步增加剂量，或添加其他药物协同抗凝以获得满意疗效,用药建议：,临床用药存在问题：,用于冠心病心绞痛的治
19、疗及预防，也可用于降低血压或治疗充血性心力衰竭对心绞痛患者的遗传学研究发现，线粒体乙醛脱氢酶（ALDH2）的酶活性，能够对人体内乙醛的氧化起主要作用,其酯酶活性在硝酸甘油的体内生物转化过程中起主要作用，能够代谢硝酸甘油,硝酸甘油疗效预测,乙醇脱氢酶基因多态性能够影响硝酸甘油的生物转化，进而导致部分患者对硝酸甘油治疗无效，这有助于解释为何在临床上心绞痛患者舌下含服硝酸甘油后，药物反应的个体差异大研究发现如ALDH2基因中携带Lys-504位点，患者就无法代谢硝酸甘油，从而无法产生一氧化氮，药物也就不能发挥作用,值得注意的是，在亚洲人群中，30%-50%的人都携有Lys-504基因突变，远远高于欧美人群国内研究还发现，中国汉族人群中，含服硝酸甘油无效的比例高达25%以上，基因多态性起到了非常重要的作用,展 望,个体化治疗将会为病人带来更多的便利个体化治疗将会为医生提供准确的信息个体化治疗会成为今后临床治疗的发展趋势,
