1、从指南看继发性甲旁亢的理性治疗,上海交通大学附属第一人民医院肾内科 袁伟杰,透析治疗仅能部分改善尿毒症,Nutr Clin Pract 2002 17: 382,代谢指标,营养状态,体液平衡,透析并没有真正改善患者的长期生存,20年来尽管透析技术不断进步，但是患者的总体生存时间并没有得到延长.,Clin J Am Soc Nephrol 4: S30S40, 2009. doi: 10.2215/CJN.04000609,透析患者死亡率居高不下,45%归因于心血管事件,其中心血管事件的病理基础就是动脉粥样硬化及钙化,传统因素不足以解释透析患者高死亡风险,CKD状态：骨-血管轴异常,外界因素使血
2、循环中钙磷水平升高致血管等骨外组织 钙化增加PTH等致骨质脱钙，并转移至血管等组织沉积骨骼系统生长迟缓，对钙磷缓冲作用减弱而加重血管病变,CKD 4 & 5,CKD 3,CKD 2,3-5期非透析CKD患者合并SHPT的流调情况,A Levin et al., Kidney International 2007; 71: 31-38.DL Andress et al., Endocr Pract. 2008; 14: 18-27.,40%CKD 3期、70%CKD 4期和 超过80%CKD5期患者存在SHPT,N = 1,814,血钙 4.6 mg/dLiPTH 65 pg/mL,历史分析,匹
3、配分析,GT Schumock et al., CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION 2008; 24(11): 30373048,SHPT显著加快CKD患者疾病进展速率,66644例3-5期非透析患者：合并SHPT的非透析患者接受透析治疗 或死亡风险较无SHPT患者高四倍以上,伴SHPT的CKD患者,须接受透析或死亡的时间（天）,须接受透析或死亡的时间（天）,不伴SHPT的CKD患者,不伴SHPT的CKD患者,伴SHPT的CKD患者,生存分布函数,生存分布函数,N=66644,N=66644,Rodriguez M, et al. Am J Physiol
4、 Renal Physiol. 2005;288:F253-F264.Pavlovic D, et al. Sci World J. 2006;6:1599-1608. Copyright 2006.,可逆性改变阶段,不可逆性改变阶段,早期控制实属必要：阻止甲状旁腺不可逆性增生,国内外SHPT治疗指南的变迁,活性维生素D的合理应用专家协作组 | 中国活性维生素D在CKD SHPT中合理应用的专家共识,K/DOQI | 美国 慢性肾病骨代谢及疾病临床实践指南,JSDT | 日本 对长期透析患者SHPT治疗的临床实践指南,KDIGO | 国际性 CKD-MBD诊断、评估、预防和治疗的临床实践指南,
5、2003,2005,2006,2009,规范CKD患者血钙、磷、iPTH监测，并对Vit D使用、iPTH控制提出建议,各指南对iPTH靶目标范围的界定,CKD3期,CKD4期,CKD5期或透析,K/DOQI, Am J Kidney Dis 2003; 42(4 Suppl 3): S1-S201.活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识, Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698-699.JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.KDIGO, Kidney Interna
6、tional 2009; 76 (Suppl 113)K Uhlig et al., Am J Kidney Dis 2010; 55: 773-799.,American Journal of Kidney Diseases, Vol 42, No 4, Suppl 3 (October), 2003: p S4.,理想的甲状旁腺功能,使骨转换维持在与肾功能正常者相似水平的甲状旁腺功能1,为达这一目标，往往建议透析患者循环PTH水平比肾功能正常标准水平高约2-3倍,最初K/DOQI观点,各指南界定CKD患者iPTH范围依据,Shigeru Nakai, et al., Therapeutic
7、 Apheresis and Dialysis 2008; 12(1):49-54.,iPTH180 pg/ml透析患者死亡风险明显更低,日本JSDT数据库： 27404例HD患者一项为期 3年的队列研究,日本界定iPTH目标范围的依据,iPTH传统的目标范围（150-300 pg/ml）加重骨组织学改变或骨折,FC Barreto et al.,Kidney International 2008；73：771-777.FY Xie and G Yao.J Nephrol Dialy Transplant 2011;20(2):168-172.,97例HD患者随访1年，探讨K/DOQI推荐的i
8、PTH水平对预防骨重构作用。研究显示iPTH达标的患者中低转运性骨病由63.6%升至87.5%该研究采用了第二代PTH检测方法1。但该法检测的iPTH值并不能正确判断骨转运状态。,基线,随访1年后,KDIGO界定iPTH目标范围的依据,第二代检测方法可能是低动力性骨病发生增加原因之一,FY Xie and G Yao. J Nephrol Dialy Transplant 2011;20(2):168-172.,N=2000例ESRD患者,骨活检显示低动力骨病的ESRD患者测得的iPTH值偏高临床上假性高PTH增多，导致维生素D、钙剂的过量应用，甚至误行甲状旁腺切除，使低动力骨病的发生率上升,
9、K Uhlig et al., Am J Kidney Dis 2010; 55: 773-799 J-C Souberbielle et al., Kidney Int. 2006;70:345-350.KDIGO, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113).,KDIGO指南兼顾不同iPTH测定方法,各检测方法与Allegro 法（第二代检测方法）测得的iPTH数值比较,与Allegro法测得的150 pg/ml等浓度的iPTH范围为83-323 pg/m与Allegro法测得的300 pg/mll等浓度的iPTH范围为160-638 pg/ml2,
10、甲状旁腺激素在血浆中的存在形式,血中可检测部分,FY Xie etal.J Nephrol Dialy Transplant 2011;20(2):168-172.CL Mei etal. J Diagn Concepts Pract 2006;5(6):468-470.,PTH不同检测方法对临床的影响,FY Xie etal.,J Nephrol Dialy Transplant 2011;20(2):168-172.,体内Vit D状态明显影响检测正常值,JC Souberbielle et al., J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3086-3090.JC
11、 Souberbielle et al., Clinica Chimica Acta 2006;366:81-89.,排除血清 Vit D不足的受试者后，视检测方法的不同，iPTH正常上限下降了25-351,2,280例健康受试者研究显示：Vit D充足可使iPTH正常值上限下降25-351,2因此需考虑Vit D状态来校正正常值及KDIGO指南推荐的目标范围事实上：Vit D状态在既往绝大多数采用不同检测方法提供PTH参考值范围的研究中未被纳入考虑2,PTH检测值的校正的意义,FY Xie and G Yao.J Nephrol Dialy Transplant 2011;20(2):168
12、-172.,按照K/DOQI 的PTH目标值和建议，采用未经校正的Architect PTH 检测法的检测结果，将有1/4的患者(53/216)由于PTH水平超标，需接受活性维生素D等治疗。而经过校正后，仅有3%的患者需要接受这种治疗。,N=216,CKD患者iPTH上限不能过于宽泛,J urgen Floege et al., Nephrol Dial Transplant 2011;26:1948-1955.J-C Souberbielle et al.,Kidney International 2006;70:345-350.FY Xie and G Yao. J Nephrol Dia
13、ly Transplant 2011;20(2):168-172.,一项在7970例欧洲HD患者中进行的开放性队列研究，中位随访时间21个月iPTH检测方法：采用了2种第2代检测法，具有导致假性高PTH增多的缺点2,3。,N=7970,#,研究1 ： iPTH400 pg/ml的MHD患者全因死亡风险明显增加,58,058 例美国MHD 患者进行的一项为期 2年队列研究,FY Xie and G Yao. J Nephrol Dialy Transplant 2011;20(2):168-172.,各指南界定CKD患者iPTH范围依据,不同地区的队列研究数据显示iPTH影响患者生存的上限不尽相
14、同,Yelena Slinin ,Robert N.Foley and Allan J.Collins.J Am Soc Nephrol 16:1788-1793.,美国14,829例HD患者 回顾性队列研究随访 3.9年 其对钙、磷、PTH水 平和心血管事件的相 关性进行了评估,N=14,829,#,*,参照组,研究2：,各指南界定CKD患者iPTH范围依据,Naoki KIMATA et al.,Hemodialysis International 2007;11:340-348.,研究3：iPTH500 pg/ml的HD患者全因及心血管死亡风险均增加,对DOPPS I、II 两期历时5年
15、的研究日本65个透析中心、3973例HD患者进行的一项前瞻性研究,各指南界定CKD患者iPTH范围依据,Geoffrey A.Block et al.,American Journal of Kidney Diseases 1998;31(4):607-617.,研究4：iPTH511 pg/ml的HD患者相对死亡风险明显增加,美国USRD系统2项大型、全国性、随机、横断面研究6407例HD患者为期2年的随访iPTH检测方法：不详,各指南界定CKD患者iPTH范围依据,F Tentori et al., Am J Kidney Dis 2008;52:519-530.,参照组,N=25529,
16、研究5：iPTH600 pg/ml的HD患者全因死亡风险显著升高（DOPPS研究）,DOPPS 为期12年的研究（含I 、II、III 期）12个国家、925个透析中心、25,588例HD患者透析时间180天,各指南界定CKD患者iPTH范围依据,KDIGO, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113).,KDIGO推荐iPTH目标范围需要注明的问题,KDIGO指南：SHPT的治疗时机 iPTH靶目标,Eric W.Young et al.,Kidney International 2005;67:1179-1187.,P=0.03,DOPPS研究中7个
17、国家部分数据分析,N=17,543,对6年中参与DOPPS研究7个国家的307个透析中心、 17,236例HD患者进行的一项前瞻性、观察性研究（1996-2001）。,SHPT治疗时机的选择,分析DOPPS研究中日本数据,Naoki KIMATA et al.,Hemodialysis International 2007;11:340-348.,N=3973,P=0.0001,对6年中参与DOPPS 、 两期研究日本65个透析中心、3973例HD患者进行的一项前瞻性、观察性研究（1999-2004）。,SHPT治疗时机的选择,在靶目标范围内的早期治疗比超过靶目标上限才开始治疗更有利于透析患者
18、钙、磷和iPTH的控制,活性维生素D早期治疗更有利于SHPT的控制,Therapeutic Apheresis and Dialysis 14(4):424431,随访2年，7970例HD患者观察钙、磷、iPTH等生化指标的达标情况,N=1418P=0.038,使3-4期患者死亡及透析风险下降20%,Shoben AB, et al. J Am Soc Nephrol. 2008;19(8):1613-9.,活性维生素D早期治疗有利于CKD患者生存,时间（年）,使3-4期患者死亡风险下降26%,Kovesdy CP et al. Arch Intern Med 2008 25;168:397-
19、403,VD治疗未予治疗,患者存活的可能性,研究时间（年）,N=520,活性VD治疗使3-5期非透析SHPT患者存活几率显著升高,活性维生素D早期治疗有利于CKD患者生存,CKD状态：骨-血管轴异常,结论,PTH2-9倍的推荐范围是在全球不同国家、不同人种、不同患者情况、不同检测方法的背景上提出的。因此，临床使用要结合实际。KDIGO 指南强调SHPT治疗时机：不应等到iPTH升至600pg/ml时才开始治疗；而应在iPTH目标范围内发生明显改变时，即根据其变化趋势（而非单一数值）作出治疗决定。早期使用活性维生素D对SHPT进行治疗，能更好控制iPTH水平在靶目标范围，这更有利于患者生存。,Thanks for your attention!,
