1、新时代下肿瘤药物疗效评估标准的变迁,1,方 勇浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科,多年来全球科研工作者致力于寻找更为有效的药物或方案以提高肿瘤疗效客观评价肿瘤治疗的疗效显得尤为重要在抗肿瘤新药的临床试验中更是如此,实体瘤疗效评估标准的发展,需要治疗后的评价标准,1980,1981-WHO criteria,1990,2000,2010,1994-RECICL,2000-EASL criteria,2004-RECICLrevised,2008-AASLD/JNCI criteria,2009-modified RECIST,2009-RECIST(revised),2000-RECIST,2
2、007-Choi critera (GIST),2009-RECIST 1.1,实体瘤疗效评估标准的演变,实体瘤指南,肝癌指南,2000年美国NCI等正式发表RECIST标准：采用单径测量代替双径测量保留WHO标准中的CR、PR、SD、PD概念相比WHO标准，更精确、简便、重复性好，同时增加了治疗机会，进行全面 评估，并引进了影像学新概念,RECIST 标准以肿瘤大小的变化作为判断疗效的标准,外科治疗,放疗,免疫治疗,化疗,目前的肿瘤治疗方案,抗血管生成药物治疗,TKI 靶向治疗,介入栓塞治疗,射频消融治疗,然而，新的治疗带来新的评价需求,抗血管生成药物治疗、TKI等小分子靶向药物的临床应用提
3、出了新的评价需求经血管介入栓塞治疗、放射治疗、消融治疗等局部治疗疗效评估的困惑需要新的评价标准：更准确、全面、客观,主要内容,抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效评估免疫治疗及疗效评估分子靶向药物治疗及疗效评估介入栓塞治疗及射频消融治疗疗效评估,持续血管生成是肿瘤发生的前提，浸润及转移的关键,Hanahan D, et al. Cell,2011;144(5):646-7; Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology,持续的VEGF高表达导致新生血管
4、生成，贯穿肿瘤生长始终,抗血管生成治疗作用于肿瘤微环境，与抗细胞增殖药物有不同的机制,Modified from Tabernero, J et al. Ann Oncol 2005；Jain RK. J Clin Oncol 2013; 31:2205-2218; Ciardiello F. and Tortora G. NEJM 2008;358:1160-74,增长因子,疗效表现：作用于肿瘤微环境 vs 直接作用于肿瘤细胞,Faivre S, et al. Nature Review Drug Discovery 2007;6:734-745.,现有RECIST评价标准：仅评价肿瘤直径，
5、缺乏肿瘤密度的评价,http:/,影像学评估：RECIST Response Evaluation Criteria In Solid Tumors 肿瘤退缩表现：数目减少、大小变小,JCO对AVF2107的亚组分析显示：即便是SD或PD患者，贝伐珠单抗仍可获得生存获益,Grothey A, et al. J Clin Oncol, 2008;26(2):183-189.,客观缓解（OR）无法预测患者对于贝伐珠单抗显著的生存获益,无应答者(nonresponders )：SD或PD或无法评估的患者,HR=0.63P=0.0001,HR=0.76P=0.0188,瑞格非尼治疗CRC出现空洞患者的
6、预后,治疗后有空洞的患者,治疗后无空洞的患者,基线时(A)与第8周(B)CT结果比较:接受瑞戈非尼治疗的2例患者在第8周出现空洞性肺转移(红色箭头代表伴有空洞发生/增加),2015 ESMO,CT形态学：结直肠癌肝转移的评价标准探索,贝伐珠单抗联合化疗特异的影像学评估标准：,Chun YS, et al. JAMA 2009;302(21):2338-2344.,CT形态学分级,CT形态学疗效评价,初始队列（手术组）n=50，来自M. D. Anderson癌症中心结直肠癌肝转移(CLM)均接受一线化疗+Bev后行肝切除中位随访时间18个月(range 3-42个月),验证队列（不可切除组）n
7、=82，来自M. D. Anderson癌症中心无法切除的结直肠癌肝转移(CLM)均接受化疗+Bev治疗中位随访时间25个月(range 6-57个月),分别使用CT形态学标准和RECIST评估缓解，并分析其同病理缓解和患者生存的相关性,贝伐珠单抗mCRC治疗不同疗效评价标准患者实例,Chun YS, et al. JAMA 2009;302(21):2338-2344.,很多肿瘤治疗后退缩呈现囊性病变而影像学病灶的消失却相对较少,RECIST评价SD，CT形态学为部分有效的患者实例,RECIST评价SD，CT形态学为显著有效的患者实例,CT形态学分级和RECIST标准与均与残余肿瘤细胞比例相
8、关性比较,抗血管治疗mCRC评价标准的探索,Chun YS, et al. JAMA 2009;302(21):2338-2344.,对病理完全缓解或大部分缓解，CT形态学显著有效和RECIST部分缓解（PR）的预测敏感性相似：22/29 vs 23/29，p=0.75对病理少量缓解，CT形态学部分有效或无效比RECIST疾病稳定或进展（SD or PD）有更好的预测特异性：17/21 vs 10/21，p=0.02,CT形态学分级同OS显著相关，而RECIST标准与OS无显著相关性,抗血管治疗mCRC评价标准的探索,Chun YS, et al. JAMA 2009;302(21):2338
9、-2344.,手术切除患者,有不可切肿瘤灶患者,其他评估方法仍需进一步探索,CTP (CT灌注成像)对抗肿瘤血管靶向药物(如贝伐珠单抗)尤为重要关注血流速度及血流量变化,Ng CS, et al. AJR Am J Roentgenol. 2011 Mar;196(3):569-76；Mehta S, et al. J Natl Cancer Inst Monogr. 2011;2011(43):71-4.,DCE-MRI (动态增强磁共振)多项研究发现DCE-MRI参数的改变与索拉非尼、贝伐珠单抗、曲妥珠单抗等的疗效显著相关,主要内容,抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效评估免
10、疫治疗及疗效评估分子靶向药物治疗及疗效评估介入栓塞治疗及射频消融治疗疗效评估,irRC产生的背景：,免疫治疗抗肿瘤效果的出现比细胞毒药物需要更长的时间；免疫治疗的疗效可能出现于传统意义的PD之后；已发生PD的患者在治疗过程中轻易终止免疫治疗并不恰当；治疗中允许临床意义不明显的PD（比如其余病灶有疗效的同时出现小的新发病灶）；长期SD的患者可以预示获得客观缓解,Ipilimumab 临床效应,免疫细胞的激活起始较早,可测定的临床效应出现于不同的时间节点,SD,PR,CR,PD,Baseline,*肿瘤体积可能包括免疫细胞的渗入及肿瘤细胞,25%,50%,100%,SD,PR,CR,暴露于Ipil
11、imumab,T细胞活化,T细胞反应 超过12周者未被标明,肿瘤总体积*,Adapted from Hodi FS, et al. J Clin Oncol. 2008;26(19S):3008,Ipilimumab治疗晚期恶黑的4种反应形式,Clin Cancer Res 2009;15(23) December 1, 2009,Nivolumab,免疫相关疗效评价标准的更新,Wolchok JD, et al. Clin Cancer Res 2009;15(23):741220.,在Ipilimumab的CA184-008和CA184-022临床试验中，发现9.7%(22/227)被WH
12、O标准评估为PD的患者，根据irRC标准可评估为ir-PR或ir-SD,在mRCC中，Nivolumab治疗后经RECIST定义为PD的患者，仍可从Nivolumab继续治疗中获益，肿瘤负荷减小,Immune-related response criteria identify survivors among 227 patients enrolled in phase II studies of ipilimumab 10 mg/kg monotherapy that would have had progressive disease according to modified World
13、 Health Organisation criteria.,Clin Cancer Res 2009;15(23) December 1, 2009,假性进展：,Journal of Clinical Oncology 2015;18(33） June 20, 2015,假性进展：,怎么判断是否假性进展：,在患者使用PD-1类抗体出现肿瘤增大的时候（2-3个月之后影像检查），考虑利用其他指标判断假性进展，比如患者的疼痛感、食欲、疲劳感、体重和患者自身的感觉等。,假性进展发生的概率并不高，一般认为小于10%。,主要内容,抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效评估免疫治疗及疗效评估分
14、子靶向药物治疗及疗效评估介入栓塞治疗及射频消融治疗疗效评估,靶向治疗与传统治疗的区别,mRECIST标准在肝癌中的应用,Lencioni R, Llovet JM. Seminars in Liver Disease 2010; 30(1):52-60.,AASLD=美国肝病研究协会；JNCI=国立癌症研究所杂志,肝癌mRECIST标准,患者不同评价标准疗效评价实例,传统疗效标准的局限性不能反映靶向药物导致的肿瘤坏死,Abou-Alfa GK, et al. J Clin Oncol.2006;24:4293-300.,索拉非尼治疗,索拉非尼治疗后2个月,索拉非尼治疗后4个月,索拉非尼治疗晚期
15、肝细胞癌,48.2%,21.4%,30.4%,采用mRECIST标准评价靶向药物疗效：更能准确评估ORR,比较RECIST 、mRECIST在索拉非尼治疗晚期HCC疗效评估中的作用,2012 Gastrointestinal Cancers Symposium.,*客观有效率（ORR）=CR+PR,靶向药物治疗：mRECIST疗效评估与患者生存预后,以mREICST标准评估为 ORR的患者预后明显好于SD/PD病人中位OS为：18.2个月vs 7.7个月，N=53,以REICST标准评估为SD的42名患者 以mRECIST标准评估为ORR 11名，SD 29名，PD 2名 中位OS分别为 17
16、.1个月，9.7个月以及3.7个月,Julien Edeline,et al. Cancer 2012;118:147-56.,OS（mREICST标准）,OS（mREICST标准）,现有评价药物疗效的技术手段与方法,Chen B, et al. J Med Postgra 2011; 24(2):196-202.,临床其他瘤种现有RECIST以外的评价标准,CHOI标准：来源及疗效评价方法,2004年，Choi发现在GIST中以FDG-PET为标准，与肿瘤直径相比，肿瘤密度能更有效地评估伊马替尼的疗效,Choi H, Charnsangavej C, et al. Am J Roentgen
17、ol 2004;183:1619-1628.,伊马替尼评价标准： OS CHOI vs. RECIST,Benjamin RS, et al. J Clin Oncol 2007;25(13):1760-1764； C. D. Blanke, etc. JCO February 1, 2008 vol. 26 no. 4 620-625,达到SD（疾病稳定）与达到PR（部分缓解）的患者生存期基本相同，获得SD与PR治疗反应的患者的临床获益是相似,MASS标准：晚期肾癌中的抗血管生成疗效评价,MASS=Morphology, Attenuation, Size, Structure,中心变实是指
18、治疗前肿瘤中心坏死，治疗后肿瘤中心完全或接近完全密度升高(增强CT),Smith AD, et al. AJR 2010;194:1470-1478.,PFS：RECIST标准下，PR与SD患者无差异,主要内容,抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效评估免疫治疗及疗效评估分子靶向药物治疗及疗效评估介入栓塞治疗及射频消融治疗疗效评估,肿瘤的大小、数目的变化肿瘤内栓塞剂的存积情况肿瘤内坏死情况，是否有存活是否出现新病变：远处转移、新病灶、胸腹水等,介入治疗后的疗效评估内容,是否有存活？治疗？,肝脏左右叶多处碘油致密沉积灶，形态、大小、数目同前大致相仿。,介入治疗后的疗效评估内容,肝左叶
19、II段肿瘤原发灶，后部可见致密碘油沉积，呈分叶状结节，约1.8*2*2cm，较前有所缩小，好转；其前部短径约1.2cm碘油缺乏区，亦较前缩小。,有存活吗？,需要治疗吗？,介入治疗后的疗效评估内容,EASL标准以“存活肿瘤”作为评估标准,EASL临床指南推荐肝癌局部治疗后肿瘤缓解评价应当考虑到瘤体的灭活 EASL标准在有关肝癌介入治疗的研究中被采纳用于疗效评价,动脉期成像增强的病灶，可选择作为mRECIST标准的目标病灶,mRECIST标准的目标病灶应符合以下条件在RECIST标准下可测量分级可重复测量对比增强CT或MRI应可显示该病灶内血管增强,Lencioni R, et al. Semin
20、 Liver Dis.2010 ;30(1):52-60.,mRECIST 标准目标病灶的选择,Fig. 6 In this 40-year-old man with hepatocellular carcinoma, a CT image of the liver in the late arterial phase shows a hypervascular tumour in the hepatic dome (arrows in a) that is well delineated from the surrounding parenchyma, whereas the same le
21、sion is barely discernible from the liver parenchyma in the portal-venous phase (arrows in b) due to early washout of contrast media,动脉期增强显影可明确区分存活肿瘤和坏死肿瘤，因此可正确评价治疗前后的肿瘤变化。,CT：动脉后期,CT：门-静脉期,van Persijn van Meerten EL,et al. Eur Radiol. 2010 ;20(6):1456-67.,mRECIST 标准采用动脉期增强显影,采用mRECIST标准评估TACE疗效，更能准
22、确评估ORR,Gillmore R, et al. J Hepatol.2011;55(6):1309-16.,RECIST,mRECIST,比较RECIST 、mRECIST在TACE治疗中晚期HCC疗效评估中的作用（N=83）,射频消融局部疗效评估,术后局部疗效评估：推荐使用改良的实体瘤疗效评价标准（RECIST）。一般在射频消融后3个月评价。1 完全消融：CT提示出现下列表现任何一项，如靶肿瘤消失，无强化的空洞、实性结节、肺不张和纤维化等。或者PET-CT提示靶肿瘤无核素浓聚或SUV值正常。2 不完全消融：CT提示靶肿瘤空洞形成不完全，有部分实性或液性成分，且CT扫描有造影剂强化；靶肿瘤
23、部分纤维化仍存有部分实性成分，且实性部分CT扫描有造影剂强化；靶肿瘤呈实性结节，大小无变化或增大，且伴CT扫描造影剂有强化征象。PET-CT提示靶肿瘤消融后仍有核素浓聚或SUV值仍高于正常。3 肿瘤局部进展：CT提示靶肿瘤完全消融后，瘤周又出现散在、结节状、不规则偏心强化；PET-CT提示消融后靶肿瘤无核素浓聚或SUV值正常后，又出现核素浓聚或SUV值高于正常。对局部肿瘤进展的患者需要进行二次消融或其他治疗。,射频消融联合化疗治疗结肠癌肝转移病例,Pre-chemotherapy,2 months later after 2 cycle of chemotherapy,1 months lat
24、er after the RFA of hepatic metastasis,其它：液体活检,？,=,液体活检通过外周血/脑脊液/尿液/其它体液中的肿瘤细胞或者肿瘤基因组信息来诊断评估肿瘤,病理活检通过原发灶或转移灶肿瘤组织或细胞来评估肿瘤；也可以通过此进一步判定肿瘤细胞或者肿瘤基因组信息。,基因组学CTCctDNA mircoRNA LNC RNAOthers,传统的组织细胞学检测,其它 ：循环肿瘤细胞（CTC）,保留有完整的细胞形态； 可提供细胞数量、遗传、细胞生物学特性等信息； 指导预后。,Twombly R.J Natl Cancer Inst. 2006;98(4):232-4.,M
25、ark Ratain芝加哥大学肿瘤学家,if tumor change is the only criterion used in phase II testing, then effective agents such as Herceptin (trastuzumab), Tarceva (erlotinib), and Avastin (bevacizumab) would never have been approved because of their fairly low response rate of about 10%如果肿瘤大小是唯一的标准，那么仅有10%反应率的靶向抗肿瘤药物根本无法获批准,总结,RECIST标准评价抗血管生成药物治疗疗效存在一定局限性，肿瘤内部的变化仍可能提示治疗的获益；对于抗血管生成治疗，通过多种评价手段对体积与密度等进行综合判断，可更真实反映药物疗效；采用iRECIST标准评估免疫治疗采用mRECIST标准评估介入栓塞及射频消融微创治疗疗效借助液体活检在化疗疗效中的评估作用，可与现有的评价标准结合，探索液体活检在抗血管生成药物治疗疗效评价的应用。,谢 谢,
