1、脆性糖尿病与胰岛素治疗的新进展,糖尿病的定义,糖尿病是胰岛素分泌的缺陷或和胰岛素作用障碍，导致的一组以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。慢性高血糖可导致多种组织，特别是眼、肾脏、神经、心血管的长期损伤、功能缺陷和衰竭。显著高血糖的症状有多尿、烦渴、多食及体重减轻,American Diabetes Accosiation, 2003,糖尿病诊断标准的确立：血糖与微血管并发症的关系,0,5,10,15,20,视网膜病变(%), FPG 2hPG HbA1c,Diabetes Care 26, Supplement 1, Jan 2003,FPG(mg/dl) 42- 87- 90- 93- 96-
2、98- 101- 104- 109- 120- 2hPG (mg/dl) 34- 75- 86- 94- 102- 112- 120- 133- 154- 195- HbA1c(%) 3.3- 4.9- 5.1- 5.2- 5.4- 5.5- 5.6- 5.7- 5.8- 8.2-,高血糖及糖尿病的诊断标准,Shaw JE, et al. Diabetologia 42:1050,1999;Resnick HE, et al. Diabetes Care 23:176,2000Barrett-Conner E, et al. Diabetes Care 21:1236,1998;Genuth
3、S ,et al. Diabetes Care. 2003;26(11):3160-7.,FPG (mmol/L),OGTT 2小时血糖 (mmol/L),7.0,7.8 11.1,5.6,糖尿病,空腹血糖受损IFG,糖耐量减低IGT,IGT+IFG=IGR,血糖正常,高血糖及糖尿病的诊断标准,Shaw JE, et al. Diabetologia 42:1050,1999;Resnick HE, et al. Diabetes Care 23:176,2000Barrett-Conner E, et al. Diabetes Care 21:1236,1998;Genuth S ,et a
4、l. Diabetes Care. 2003;26(11):3160-7.,FPG (mmol/L),OGTT 2小时血糖 (mmol/L),7.0,7.8 11.1,5.6,糖尿病,空腹血糖受损IFG,糖耐量减低IGT,IGT+IFG=IGR,血糖正常,高血糖及糖尿病的诊断标准,Shaw JE, et al. Diabetologia 42:1050,1999;Resnick HE, et al. Diabetes Care 23:176,2000Barrett-Conner E, et al. Diabetes Care 21:1236,1998;Genuth S ,et al. Diab
5、etes Care. 2003;26(11):3160-7.,FPG (mmol/L),OGTT 2小时血糖 (mmol/L),7.0,7.8 11.1,5.6,糖尿病,空腹血糖受损IFG,糖耐量减低IGT,IGT+IFG=IGR,血糖正常,糖尿病分型,I、1型糖尿病 A.免疫性 (LADA) B.特发性II、2型糖尿病III、其他特异型A. 细胞功能基因缺陷 B. 胰岛素作用的基因异常 C. 胰腺外分泌疾病 D. 内分泌疾病 E. 药物或化学制剂所致的糖尿病 F. 感染 G. 非常见的免疫介导的糖尿病 H. 并有糖尿病的其他遗传综合征IV、妊娠糖尿病,脆性糖尿病定义,临床称谓血糖波动大(高、
6、低)易发低血糖原因胰岛细胞功能差、严重缺乏胰岛素肝肾功能差（无法维持空腹血糖）胰岛素抵抗不严重,血糖的维持及平衡,碳水化合物（糖） 多糖或双糖,肝糖原肌糖原,脂肪 脂肪酸和甘油,酮体,蛋白质 氨基酸,糖异生,储存,肝糖输出,葡萄糖被吸收入细胞，用来供给能量多余能量以糖原的形式储存于肝脏或肌肉或以脂肪的形式储存于脂肪组织肝脏可通过糖异生提供更多的葡萄糖,葡萄糖,血浆中的葡萄糖=血糖胰岛素是血糖利用的钥匙胰岛素的作用： 抑制肝脏释放葡萄; 介导葡萄糖进入细胞影响胰岛素释放的因素:血糖、拮抗激素等,血糖增高时（6-8mmol/L） 胰岛分泌胰岛素血糖降低时（6-4mmol/L） 胰岛素分泌下降,血糖
7、与胰岛素,正常情况血糖在一狭窄的范围内波动,血糖正常,血糖上升,血糖下降,胰腺抑制胰岛素的分泌：,1.增加肝糖原分解成葡萄糖,2.刺激肝脏糖异生,3.抑制细胞对葡萄糖的摄取,胰腺分泌的胰岛素：,1.减少肝脏生成葡萄糖,2.增加肌肉和脂肪组织对葡萄糖的摄取,4-8mmol/L,血糖的调节,肝糖原,血糖4.07.8,升血糖的激素： 胰高糖素 肾上腺素 肾上腺皮质激素甲状腺素 去甲肾上腺素生长激素等降血糖的激素：胰岛素,抑制,胰岛素,胰岛素,摄入食物餐后血糖,合成糖原,合成糖原,空腹血糖60-80%,空腹血糖20-40%,细胞代谢供能,1 糖供能、1个分子产生38 ATP 胰岛素介导 低耗氧 2 脂
8、供能、氧化 产生 ATP 不需要胰岛素介导 高耗氧 （酮症）,能量代谢障碍的后果,1 脂肪供能为主 血甘油三酯升高 脂毒性损害2 细胞变性凋亡 PKC系统兴奋,正常人基础和进餐时的胰岛素分泌模式,时间,餐时胰岛素,正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌,第一时相：快速分泌相 细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后减弱.反映细胞储存颗粒中胰岛素的分泌,第二时相：延迟分泌相 快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分钟左右.反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌,3002001000,0 20 40 60 80,时间(分钟),血 浆 胰
9、岛 素,第一时相,第二时相,葡萄糖= 7.9mmol,pmmol/L,Time,0600,1000,1400,1800,2200,0200,0600,800,600,400,200,Insulin secretion (pmol/min),Normal subjectsType 2 diabetes,2型糖尿病胰岛素分泌模式,Polonsky KS et al. N Engl J Med 1996;334:777,0,胰岛素药物药代动力学特点,人体每天生理性的胰岛素量24-48国际单位胰岛细胞产生的胰岛素3-5分钟到达肝脏80%肝细胞结合介导 葡萄糖进入肝细胞进行代谢皮下注射胰岛素需要血液循环
10、近40分钟 才能到达肝脏进行代谢促泌剂型更贴近生理性治疗,胰岛素发明,Frederick G.Banting (1891-1941)James B.Collip (1892-1965)Charles H Best (1899-1978)J.J.R. Macleod (1876-1935),1921年 夏天 多伦多大学,1923年获诺贝尔奖,胰岛素的结构,S,S,A链,B链,胰岛素制剂发展,纯度不断提高、免疫原性不断降低动物胰提取-人工半合成-基因工程人工生物合成 从短效制剂-中-长效-预混-超短效-真长效制剂给药方法改进 普通注射器-BD-胰岛素笔-无针注射器-胰岛素泵 喷雾剂 栓剂 口服剂,
11、胰岛素来源分类,动物胰岛素猪胰岛素牛胰岛素（鼠、兔、羊等） 人胰岛素半生物合成人胰岛素基因重组人胰岛素 胰岛素类似物胰岛素类似物,胰岛素作用时间分类,超短效速效胰岛素类似物： Aspart, Lispro 短效胰岛素可溶性胰岛素: Actrapid 中效胰岛素锌或鱼精蛋白悬浊液， NPH 长效胰岛素锌悬浊液: PZI长效胰岛素类似物 : Glargin Detemir预混胰岛素 25%短+中 30%短+中 50%短+中 等,Thr,gly,Tyr,Phe,Phe,Gly,Arg,Glu,Gly,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,Glu,Val,Leu,His,Ser,Gly,Cys,Le
12、u,His,Gln,Asn,Val,Phe,B1,A21,B29,A1,Asn,Tyr,Asn,Glu,Leu,Gln,Tyr,Leu,Ser,Lie,Ser,Thr,Cys,Gln,Glu,Val,Lie,Cys,Cys,Cys,Cys,B28,Lys,Pro,胰岛素及类似物的化学结构,Pro,Lys,Gly,Asp,门冬胰岛素是Asp替代B28的Pro，使得其的分子间的聚合力降低 赖脯胰岛素Pro和Lys相互换位而成地特胰岛素去掉了B30的Thr，在B29连接了酰化的十四烷酸 甘精胰岛素B链末端增加2个Arg，A21位置Gly取代Asn,Karsholm 5:1-8.,常用胰岛素制剂和作用
13、特点,胰岛素治疗方法分类,胰岛素常规治疗胰岛素强化治疗胰岛素和口服降糖药的联合治疗胰岛素静脉治疗胰岛素长期或短期治疗,胰岛素治疗对糖尿病患者作用,矫正胰岛素不足改善胰岛素敏感性改善内源性胰岛素分泌抑制夜间过高的肝脏葡萄糖输出降低高糖对 -细胞的毒性作用（降血糖）促进代谢（细胞）合成,胰岛素治疗的不良反应,常见低血糖反应胰岛素性水肿（4-6周）眼屈光不正2型肥胖病人体重增加罕见皮下脂肪萎缩或肥大胰岛素过敏胰岛素耐药,胰岛素及功能与血糖关系,空腹血糖高-胰岛细胞功能差 补充长效胰岛素 餐后血糖高-胰岛素抵抗为主 可以给予短效胰岛素 或加口服胰岛素增敏剂,胰岛素治疗注意点,胰岛素的每日治疗剂量（因人
14、而异） 4-100 单位/日 NPH、长效或短效的量因人而异长效、NPH管空腹血糖短效、超短效管餐后血糖,胰岛素治疗注意点,四次注射 R R R NPH 睡前目前临床上常使用的方案符合大部分替代治疗应该检测三次餐后及清晨血糖,胰岛素一日量分配,早餐 中餐 晚餐 睡前 RI 30% RI 30% RI 30% NPH10% 30R 50% 30R 50% NPH50% NPH50% NPH 全天 CSII 40%持续低速皮下注射 三餐前各追加20%,胰岛素用量估计,病理损害下2型糖尿病 1.0 /kg/日治疗上:50%给予 生理量给予20-40 /日ADA 50-100 /日 1型糖尿病 0.5
15、-0.8 /kg/日 治疗上生理量给予12-20 /日,各类降糖药的作用部位,补充胰岛素水平列奈类磺脲类GLP-1激动剂DPP4抑制剂,胰腺胰岛素分泌受损 葡萄糖利用及糖元合成,葡萄糖酶抑制剂,肠道吸收葡萄糖速率,高血糖,HGP,肝脏,葡萄糖摄取,肌肉脂肪,双胍类胰岛素增敏剂,双胍类胰岛素增敏剂列酮类,各种降糖药的能量合成,合成能量产生能量正平衡胰岛素 磺脲类 格列奈类 格列酮类 DPP4抑制剂 GLP-1减少能量合成形成能量负平衡 双胍类改变能量代谢状态 葡萄糖苷酶抑制剂 GLP-1 DPP4抑制剂,减少血糖波动药物作用靶点,控制餐后血糖 短效胰岛素 格列奈类 DPP4抑制剂 GLP-1 葡萄糖苷酶抑制剂 不可溶淀粉控制空腹血糖 长效胰岛素 长效磺脲类 格列酮类 双胍类,脆性糖尿病处理,应用长效胰岛素加用降餐后血糖的药物随时备有加餐的碳水化合物及糖不要严格控制血糖到正常（空腹不能4.4mmol/L餐后不能5.5mmol/L） HbA1c控制可以分层管理,THANK YOU!,
