1、2016 ASCO 胃癌研究新进展,Abstract 4000,可切除胃癌新辅助化疗后手术+化疗对比手术+放化疗：多中心随机III期研究CRITICS首次结果,Verheij M, et al. 2016 ASCO Abstract 4000.,背景,胃癌预后差基于证据的治疗策略包含：合适的手术术后放化疗围手术期化疗,Verheij M, et al. 2016 ASCO Abstract 4000.Songun et al. Lancet Oncol 2010Macdonald et al. NEJM 2001Smalley et al. JCO 2012Cunningham et al.
2、NEJM 2006,研究设计,Verheij M, et al. 2016 ASCO Abstract 4000.,目的：通过优化局部和系统治疗延长生存,当前分析：ITT人群随访4.2y统计考量： 80% power 检测到5y OS 10%的提升（CT组40%上升至CRT组50%，p0.05）,，需要788例入组中发生455个事件,结果：基线特征,Verheij M, et al. 2016 ASCO Abstract 4000.,结果：研究概况,Verheij M, et al. 2016 ASCO Abstract 4000.,结果：术前毒性,术前化疗的主要毒性是中性粒细胞减少,结果：手
3、术,手术质量较高，87%患者接受D1术、未行脾/胰腺切除且切除了中位20个淋巴结,Verheij M, et al. 2016 ASCO Abstract 4000.,结果：手术相关并发症,手术相关并发症(22%)及院内死亡(2%)在可接受范围,Verheij M, et al. 2016 ASCO Abstract 4000.,结果：病理,Verheij M, et al. 2016 ASCO Abstract 4000.,中心评估进行中,结果：术后不依从,未进行术后治疗的主要原因有患者拒绝、疾病进展、术前毒性及手术并发症约60%接受了术后治疗，50%完成整个治疗,Verheij M, et
4、 al. 2016 ASCO Abstract 4000.,结果：术后毒性,Verheij M, et al. 2016 ASCO Abstract 4000.,术后毒性主要为中性粒细胞减少和胃肠道反应,结果：OS和PFS,中位随访4.2年后，组间5年OS及5年PFS均未见显著差异,结论,研究中未观察到治疗组间预期的总生存差异5年OS及中位生存与西方国家其它研究结果是可比的基于当前可获得的数据，并不能推荐出最优的辅助治疗策略进行中的分析可能找到从治疗中获益的亚组人群因50%患者可完成整个治疗，应将更多重心放在术前策略的研究中,Verheij M, et al. 2016 ASCO Abstra
5、ct 4000.,LBA4001,Al-Batran S, et al. 2016 ASCO Abstract LBA4001.,靶点：CLDN18.2,Claudin家族成员紧密结合部的主要结构成分封闭上皮层状结构的细胞间隙在不同癌肿中广泛表达70%-90%：胆管癌、胰腺癌、胃癌和粘液型卵巢癌10%：卵巢癌与NSCLC在除胃粘膜之外的任何正常组织中都不表达，这些组织受抗体影响的程度有限,Al-Batran S, et al. 2016 ASCO Abstract LBA4001.,研究方法,IMAB362一种嵌合型IgG1抗体，对CLDN18.2具高度特异性通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用和
6、补体依赖细胞毒作用来发挥抗肿瘤活性其联合化疗可增强T细胞浸润，诱导促炎症细胞因子生成随机II期研究,Al-Batran S, et al. 2016 ASCO Abstract LBA4001.,研究方法,入组标准：胃/食管/GEJ腺癌CLDN18.2：40%的肿瘤细胞中为2+/3+一线，无既往针对晚期肿瘤的化疗局部晚期或转移性疾病根据RECIST 1.1标准进行评估ECOG 0-1主要器官功能正常,Al-Batran S, et al. 2016 ASCO Abstract LBA4001.,主要终点：PFS分层因素：CLDN18.2阳性疾病的可测量性,患者基线特征,Al-Batran S,
7、 et al. 2016 ASCO Abstract LBA4001.,主要终点PFS,Al-Batran S, et al. 2016 ASCO Abstract LBA4001.,组3 vs. 组1的PFS,Al-Batran S, et al. 2016 ASCO Abstract LBA4001.,OS,Al-Batran S, et al. 2016 ASCO Abstract LBA4001.,70%的肿瘤细胞CLDN18.2染色强度为2+/3+ (高表达)患者的PFS和OS,Al-Batran S, et al. 2016 ASCO Abstract LBA4001.,ORR (
8、RECIST),Al-Batran S, et al. 2016 ASCO Abstract LBA4001.,特定不良事件 (NCI-CTC标准),Al-Batran S, et al. 2016 ASCO Abstract LBA4001.,总结,FAST研究达到了主要终点IMAB362显著改善PFS和OSIMAB362+EOX是可行的且耐受良好FAST研究为验证性III期研究提供了强有力的理论支持,Al-Batran S, et al. 2016 ASCO Abstract LBA4001.,Abstract 4010,Nivolumab单药或联合Ipilimumab治疗晚期和转移性胃癌
9、的安全性和活性的1/2期开放性研究：CheckMate 032,Janjigian YY, et al. 2016 ASCO Abstract 4010.,研究方法,GEJ：胃食管结合部Janjigian YY, et al. 2016 ASCO Abstract 4010.,患者人口统计和疾病特征,Janjigian YY, et al. 2016 ASCO Abstract 4010.,安全性和耐受性结果,联合治疗组3-4级治疗相关不良事件（TRAES）更常见，三组的严重不良反应发生率分是 nivolumab 3 mg/kg (10%) nivolumab 1 mg/kg + ipilim
10、umab 3 mg/kg (43%) ：nivolumab3 mg/kg + ipilimumab 1 mg/kg (23%) 1例5级TRAE（肿瘤溶解综合症）见于nivolumab 3mg/kg+Ipilimumab1mg/kg组,Janjigian YY, et al. 2016 ASCO Abstract 4010.,疗效结果 (可评估疗效患者),Janjigian YY, et al. 2016 ASCO Abstract 4010.,疗效结果：PD-L1状态与疗效,Janjigian YY, et al. 2016 ASCO Abstract 4010.,靶病变大小变化,NIVO
11、3mg/kg组7例NIVO 1mg/kg + IPI 3mg/kg组12例NIVO 3mg/kg + IPI 1mg/kg组5例,Janjigian YY, et al. 2016 ASCO Abstract 4010.,PR 已被确认,生存结果,Janjigian YY, et al. 2016 ASCO Abstract 4010.,缓解持续时间,Janjigian YY, et al. 2016 ASCO Abstract 4010.,研究结论,对于PD-L1阳性和PD-L1阴性的化疗难治性患者，Nivolumab 1 mg/kg + Ipilimumab3 mg/kg可使肿瘤缩小，中位
12、OS令人鼓舞，为6.9个月，12个月OS为34%nivolumab 3 mg/kg+ipilimumab联合治疗组TRAEs与既往报道结果一致1.2.3nivolumab 1 mg/kg + Ipilimumab3 mg/kg组45%的患者发生3-4级TRAEs，且基本可控一项在胃食管结合部和胃癌患者中研究nivolumab 1 mg/kg + Ipilimumab3 mg/kg的III期研究正在计划中。值得注意的是，该联合方案已经获批用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤,Janjigian YY, et al. 2016 ASCO Abstract 4010.,1. Larkin J, et a
13、l. N Engl J Med. 2015;1:2324.2. Robert C, et al. N Engl J Med. 2015;372:320330 3. Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2015;373:18031813.,2016 ASCO CRC Alert,NP-AVS-2016.06-022 Valid Until 2018.06,目标受众：仅供医学、药学专业人士参考,罗氏医学部 GI DA Team,围手术期研究,3510：奥沙利铂治疗结肠癌的临床转归及获益与内生亚型的相关性：NRG肿瘤/NSABP C-07结果3521：比较5FU与5FU+
14、奥沙利铂联合盆腔放疗术前治疗可切除局部晚期直肠癌的多中心随机III期研究(STAR-01)3549：结直肠癌肝转移的二步肝切除术：强化术前化疗的病理学缓解与第二步手术完成和长期生存的关系3614：局部晚期直肠癌新辅助放疗联合伊立替康与卡培他滨周疗的基因型驱动研究3619：一项PRODIGE 2 III期直肠癌新辅助治疗临床研究：5年的生活质量和结果,Abstract 3510,奥沙利铂治疗结肠癌的临床转归及获益与内生亚型的相关性：NRG肿瘤/NSABP C-07结果,Pogue-Geile KL, et al. 2016 ASCO Abstract 3510. Clinical Science
15、 Symposium,学习目的,目前有多种CRC分子亚型分类方法(CRCA,CCS及CMS)不同亚型的预后及治疗获益各异Enterocyte（肠上皮型亚型，一种CACA亚型)，在探索性队列研究中被发现对奥沙利铂获益，但不是论证很强的队列研究NSABP C-07探索性队列分析中，肠上皮型亚型显示出对奥沙利铂的治疗获益结果需要更足够的研究证实CRCA分型可能是区分奥沙利铂治疗获益的最好方法,Pogue-Geile KL, et al. 2016 ASCO Abstract 3510.,De Sousa E Melo,et al, Nat Med 2013 May;19(5):614-8Sadana
16、ndam,et al, Nat Med. 2013 May ; 19(5): 619625,研究方法,C-07研究队列探索队列(N=848) 临床信息开放(非盲)，通过质控后N=778 验证队列(N=881) 临床信息不开放(盲)，通过质控后N=825研究内容分子亚型分型（72个基因检测， CRCA分型 by Sadanandam et al ）与预后相关性、与奥沙利铂获益相关性：探索队列前瞻性设计回顾性检验-亚型奥沙利铂交互作用：独立的验证队列,Pogue-Geile KL, et al. 2016 ASCO Abstract 3510.,CRCA亚型对预后的影响与疾病分期无关,Pogue-
17、Geile KL, et al. 2016 ASCO Abstract 3510.,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,0,2,4,6,8,10,时间 (年),100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,0,2,4,6,8,10,时间 (年),P0.0001,P0.0001,II期,III期,RFS (%),RFS (%),在探索队列II期及III期患者中肠上皮型亚型与奥沙利铂获益相关,Pogue-Geile KL, et al. 2016 ASCO Abstract 3510.,在探索队列III期患者中肠上皮型亚型奥沙利铂治疗的获益显著,P
18、ogue-Geile KL, et al. 2016 ASCO Abstract 3510.,在验证队列III期患者中肠上皮型亚型奥沙利铂治疗仅有获益趋势,Pogue-Geile KL, et al. 2016 ASCO Abstract 3510.,探索性分析,CRC分子亚型分型CRCA(Sadanandam 2013 Nature Med)786个基因干状、肠上皮型、杯型、炎性及TACCS(De Sousa E. Melo 2013 Nature Med)146种基因CCS1、CCS2及CCS3CMS(Guiney J, et al. 2015 Nat Med)693个基因CMS1、CMS
19、2、CMS3及CMS4,Pogue-Geile KL, et al. 2016 ASCO Abstract 3510.,亚型的重叠分析,Pogue-Geile KL, et al. 2016 ASCO Abstract 3510.,重叠的亚型,CRCA分类是明确奥沙利铂获益的更好亚型分类法,Pogue-Geile KL, et al. 2016 ASCO Abstract 3510.,结论,C-07中干细胞亚型预后最差，且与疾病分期或治疗无关在验证组中，奥沙利铂治疗与肠上皮型细胞亚型有获益的相关性趋势，但没有达到统计学意义探索组与验证组队列不平行基因数少而导致亚型分类有误效力不足-差值增量不足
20、以验证(HR 肠上皮型细胞亚型/HR 其它亚型=0.55) 效力0.4)肠上皮型细胞亚型与奥沙利铂获益的相关性仍待更有效力的研究来证实,Pogue-Geile KL, et al. 2016 ASCO Abstract 3510.,Abstract 3521,比较5FU与5FU+奥沙利铂联合盆腔放疗术前治疗可切除局部晚期直肠癌的多中心随机III期研究(STAR-01),Aschele C, et al. 2016 ASCO Abstract 3521.,研究背景,局部晚期直肠癌尽管经过TME和术前/术后FU为基础的放化疗，仍然有：较高远处转移率（30-35%），10-30%“可切除”肿瘤CRM
21、阳性奥沙利铂改善结肠癌FU为基础的化疗的疗效（在辅助和晚期）有放疗增敏效应（试验模型）早期研究提示其联合术前放疗及FU治疗直肠癌疗效佳（I-II期研究）,研究方法,Aschele C, et al. 2016 ASCO Abstract 3521.,研究方法,主要终点：OS期望得到死亡率降低30%(即3年OS绝对获益从75%提高到82%)主要入组标准：腺癌距离肛缘12cm内cT3-T4和/或cN+可切除(不侵犯盆腔壁、前列腺、膀胱底)cM0,Aschele C, et al. 2016 ASCO Abstract 3521.,OS (ITT, N=739),Aschele C, et al.
22、2016 ASCO Abstract 3521.,事件数136112,EFS (ITT, N=739),Aschele C, et al. 2016 ASCO Abstract 3521.,局部复发率 (ITT, N=739),Aschele C, et al. 2016 ASCO Abstract 3521.,远处转移率 (ITT, N=739),Aschele C, et al. 2016 ASCO Abstract 3521.,研究结论,STAR-01不能证明初始假设的死亡率降低30%。 尽管没有达到统计学显著性，我们的结果提示死亡风险小幅降低、远期绝对获益为3%(5年)到6%(8年)局
23、部复发和远处转移的发生率也观察到类似效应对符合研究方案患者以及已切除患者进行分析也没有发现和ITT分析有很大差异的结果亚组分析仍在进行，希望能找到能更大获益于试验组的亚组患者计划结合其他研究进行荟萃分析以评估术前FU放化疗基础上联合奥沙利铂的作用，本研究中观察到的死亡风险和疾病复发风险的降低与既往奥沙利铂术前放化疗研究一致奥沙利铂联合术前5FU和放疗的任何获益应当与急性毒性的增加一起权衡(并且缺乏原发肿瘤的缓解),Aschele C, et al. 2016 ASCO Abstract 3521.,Abstract 3504,mCRC原发肿瘤部位对 OS及PFS的影响：CALGB/SWOG 8
24、0405研究分析,Venook A, et al. 2016 ASCO Abstract 3504.,mCRC，肿瘤部位是否影响疗效？,Venook A, et al. 2016 ASCO Abstract 3504.,研究方法及患者特征,入组人群：CALGB 80405研究主要分析的KRAS野生型患者、方案修正前纳入的KRAS突变患者数据提取：研究记录以及其它可获得的信息肿瘤原发部位判断：由结肠镜、手术或影像学报告提供决定信息,*分析中剔除横结肠66例；原发部位未知46例；*任何肝转移 vs. 肝外转移,Venook A, et al. 2016 ASCO Abstract 3504.,80
25、405：OS，根据肿瘤部位,Venook A, et al. 2016 ASCO Abstract 3504.,80405：肿瘤部位有预后意义,*对生物学、化疗方案、既往辅助治疗、既往放疗、年龄、性别、伴随疾病、原发部位、肝转移进行校正Venook A, et al. 2016 ASCO Abstract 3504.,PFS,OS,OS差异显著达19.3月！,OS，根据肿瘤部位： FIRE-3与80405结果对比,Venook A, et al. 2016 ASCO Abstract 3504.*Sebastian Stintzing, MD, personal communicationHe
26、inemann, et al. ASCO 2014,RAS野生型,80405：肿瘤部位的预测意义,*对生物学、化疗方案、既往辅助治疗、既往放疗、年龄、性别、伴随疾病、原发部位、肝转移进行校正Venook A, et al. 2016 ASCO Abstract 3504.,治疗肿瘤部位交互检验,OS：根据肿瘤部位及治疗,Venook A, et al. 2016 ASCO Abstract 3504.,中位EFS(95%CI),OS：根据治疗 右侧原发,Venook A, et al. 2016 ASCO Abstract 3504.,OS：根据治疗 左侧原发,Venook A, et al.
27、 2016 ASCO Abstract 3504.,80405：KRAS突变患者肿瘤部位的预后价值,(KRAS突变，修正前队列),*校正前队列Venook A, et al. 2016 ASCO Abstract 3504.,80405：扩展性分析（野生型 vs. 突变型）,关于RAS我们知之甚少,*校正前队列Venook A, et al. 2016 ASCO Abstract 3504.,CALGB/SWOG 80405：肿瘤部位对KRAS野生型mCRC的影响,预后性：无论接受哪种治疗，肿瘤原发部位在左侧的患者OS显著优于右侧患者预测性：一线使用西妥昔和贝伐珠在不同原发部位疗效相异肿瘤部位可作为生物标志物的替代指标进一步分析活检标本筛选精确的生物标志物，代替和增进现有对“左”或“右”的认识，进行个体化治疗是否改变临床实践？当前，研究因根据“左”或“右”对患者进行分层可能影响医生对药物治疗顺序的决定，但不能排除使用任一药物,Venook A, et al. 2016 ASCO Abstract 3504.,谢谢！,
