1、,新药的发现,北京大学药学院,新 药 的 发 现北 京 大 学 药 学 院李 长 龄,新药的发现,北京大学药学院,药物预防、治疗、诊断疾病的各种物质药物的起源“神农尝百草，一日而遇七十毒”古代药物：植物、动物、矿物生药汤剂、酒剂、 散剂、膏剂 酊剂、醑剂、 浸膏18世纪中期，开始用动物实验对药物进行毒性测试。19世纪后期，化学工业发展，为新药研究奠定基础。,一、新药及其分类,新药的发现,北京大学药学院,20世纪40-60年代是新药研究的黄金时代。40年代：青霉素、链霉素、磺胺50年代：利血平，奋乃静60年代：维拉帕米、山莨菪碱、胺碘酮60年代后期：-受体阻滞剂70年代以末：新药开发速度减慢,(
2、一）新药研究概况,新药的发现,北京大学药学院,世界新药研发（上市）速度：60年代 844个70年代 665个80年代 518个90年代 约400个,世界新药研发（上市）速度：,新药的发现,北京大学药学院,世界新药类别分布抗感染药 20.78%心血管药 18.83%抗肿瘤药 13.96%神经精神药 10.39%,世界新药类别分布,新药的发现,北京大学药学院,50余年来，研发原料药物2000种，制剂约5000种新药类别分布：抗感染药 23.63% 心血管药 11.91% 解热镇痛药 10.79%,国内新药研究,新药的发现,北京大学药学院,1985 卫生部制定发布“新药审批办法”1999 国家药监局
3、（SDA）分布重新修订 “新药审批办法”2002 SDA“药品注册管理办法”（试行）,科学、规范的新药研究,新药的发现,北京大学药学院,1999： 新药系指我国未生产过的药品，已生产的药品改变剂型，改变给药途径，增加新的适应症或制成新的复方制剂，亦按新药管理.2002：新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。已上市药品改变剂型，改变给药途径的，按照新药管理。,（二）新药分类,新药的发现,北京大学药学院,1、未在国内上市销售的中药、天然药物中提取的有 效成份及其制剂。2、未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等 药用物质制成的制剂。3、中药材的代用品。4、未在国内上市销售的中药材
4、新的药用部位制成的 制剂。5、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的 有效部位制成的制剂。,中药、天然药物注册分类,新药的发现,北京大学药学院,6、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复 方制剂。7、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注 射剂。8、改变国内已上市销售药品给药途径的制剂。9、改变国内已上市销售药品剂型的制剂10、改变国内已上市销售药品工艺的制剂11、已有国家标准的中成药和天然药物制剂。,中药、天然药物注册分类,新药的发现,北京大学药学院,1、未在国内外上市销售的药品： （1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及 其制剂； （2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的
5、有 效单体及其制剂； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的 光学异构体及其制剂； （4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份 的药物。 （5）新的复方制剂；2、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。,化学药品注册分类,新药的发现,北京大学药学院,3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品： （1）已在国外上市销售的原料药及其制剂； （2）已在国外上市销售的复方制剂 （3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂。4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属 元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途 径的制剂。6、已有国家药品
6、标准的原料药或者制剂。,化学药品注册分类,新药的发现,北京大学药学院,二、新药药价一般程序,期, 期, 期, 期,新药的发现,北京大学药学院,1、定向筛选：设计某一特定的疾病模型或观察指标， 有目的、有针对性的对大量样品进行广泛的活性筛 选，以供进一步研究。2、一药多筛：建立模拟人类疾病的动物实验模型，即 筛选系统，对每样品进行系统筛选。3、药效关系研究：化学结构相似或立体结构相似的化 合物，可能具有相似或相反的生物活性。 （图1-1，1-2）,三、发现新药的途径,图1-1 主要的血管紧张素转化酶抑制剂的化学结构,图1-2 主要二氢吡啶类钙拮抗剂的化学结构,新药的发现,北京大学药学院,三、发现
7、新药的途径,4、新方法、新技术：评价生物活性的新方法、 新技术，对于发现新的活性物质致关重要。5、偶然发现,新药的发现,北京大学药学院,1、受试样品2、实验动物3、实验方法： 体外实验：分子水平 细胞水平 组织、器官水平 整体动物实验,四、与治疗作用有关的主要 药效学研究,新药的发现,北京大学药学院,4、实验分组：空白（模型）对照 阳性药对照 样品 低剂量 中剂量 高剂量5、给药方式6、生物统计处理,四、与治疗作用有关的主要 药效学研究,新药的发现,北京大学药学院,目的：了解新药主要药效作用以外的广泛药理作用。WHO：“新药评价的指导原则”指出： “当发现一种化合物具有某种药理活性时，应进 行
8、广泛的动物药理学试验，以测定其是否具有 任何可供治疗应用的作用”。 “应在机体的主要器官系统上进行综述，以揭示 药物的其它作用，不论这种作用是希望的，还 是不希望的”。,五、一般药理学研究,新药的发现,北京大学药学院,1、精神神经系统2、心血管系统3、呼吸系统4、其它,一般药理研究的主要观察指标,新药的发现,北京大学药学院,临床前毒理学研究： 全身用药的毒理学研究 局部用药的毒理学研究 特殊毒理学研究 药物依赖性研究,六、毒理学研究,新药的发现,北京大学药学院,目的：观察受试样品一次给予动物后所引起的毒性 反应和死亡情况。动物：样品：方法：剂量选择 给药途径、体积 观察指标结果：LD50或最大
9、给药量,急性毒性试验,新药的发现,北京大学药学院,目的：观察受试样品连续给予动物后所引起的毒性反应 和严重程度，提供毒性反应的靶器官及损害的可 逆性，确定无毒反应剂量。动物：样品：方法：试验分组： 动物数： 给药方法： 检测指标：一般观察、血液学、血液生化 系统尸解、组织病理学、其它 恢复性观察资料整理,大鼠长期毒性试验,新药的发现,北京大学药学院,目的：样品：动物：方法：试验分组：对照组 低剂量 中剂量 高剂量 动物数：4-6只/组给药方法： 检测指标：一般观察、心电图、血液学、 血液生化、尿液、系统尸解、 组织病理学、其它 恢复性观察资料整理,犬长期毒性试验,新药的发现,北京大学药学院,目
10、 的：观察动物皮肤接触受试物后所产生的 刺激反应情况。试验材料：动物 受试物试验方法：用药后不同时间，观察用药部位红斑， 水肿情况。结果判断：表1、表2,皮肤刺激试验,北京大学药学院,北京大学药学院,新药的发现,北京大学药学院,目 的：通过动物皮肤重复接触受试物后，观察机 体免疫系统反应在皮肤上的表现。试验材料：动物 受试物 阳性致敏物试验方法：试验组 空白对照 阳性物对照 致敏激发结果判断：,皮肤过敏试验,北京大学药学院,新药的发现,北京大学药学院,根据受试物的化学结构、理化性质及对遗传物质作用终点的不同，进行微生物回复突变试验、哺乳动物细胞染色体畸变试验、动物微核试验1、微生物回复突变试验
11、 组胺酸缺陷型鼠伤寒沙门氏菌 样品（溶媒，阳性药） 回变菌落数 哺乳动物肝微粒体酸（S9）结果判定：（1）受试物诱发的回变菌落数增加，超过对照2倍，有 量效关系。（2）某测试点超过对照2倍以上，可重复并有统计学意 义。,致突变试验,48-72h,新药的发现,北京大学药学院,2、哺乳动物培养细胞染色体畸变试验。 中国仓鼠肺细胞 样品（溶媒，阳性药） 染色体畸变率 S9 结果判定：（1）受试物诱发的染色体畸变数的增加剂量相关。（2）某一侧试点呈现可重复的，并有统计学意义的增加。,观察100个中期分裂相,24，48h,新药的发现,北京大学药学院,3、啮齿动物微核试验 NIH小鼠给样品(溶媒、阳性药)
12、 取骨髓、涂片、染色 微核出现频度 结果判定：（1）受试物诱发微核频率的增加与剂量相关。（2）某一测试点微核增加可呈重复，并有统计学意义 的增加,12-72h,选合适选样时间,计数1000个多染红细胞,新药的发现,北京大学药学院,1、一般生殖毒性试验 合笼前给药，60-80d，14d。孕后雌鼠继 续给药至多数器官形成期。 观察指标：一般状况，体重、受孕率、死胎数、 活胎数及重量。外观及内脏和骨骼变化。,生殖毒性试验,新药的发现,北京大学药学院,2、致畸敏感期毒性试验 于胚胎器官形成期给药，大鼠孕后6-15d，小鼠 6-15d，兔6-18d，20d处死动物，计录孕鼠重、 黄体数、死胎数、活胎数、
13、活胎重、性别、外观、 1/2胎仔作内脏检查，1/2胎仔作骨骼检查。,新药的发现,北京大学药学院,3、围产期毒性试验 孕中后期开始给药，至产后21d（小鼠），28d （大鼠），31d（兔）。 观察母体及胎仔情况，包括子代生长发育情况。,新药的发现,北京大学药学院,1、短期致癌试验：哺乳动物培养细胞恶性转化试验 小鼠肺肿瘤诱发短期试验2、动物长期致癌试验,致癌试验,新药的发现,北京大学药学院,1、身体依赖性试验： 自然戒断试验 替代试验 催促试验 诱导试验2、精神依赖性试验,药物依赖性试验,新药的发现,北京大学药学院,（一）研究目的内容 目的：了解新药在动物体内动态变化的规律和特点 内容：吸收、分
14、布、排泻、血浆蛋白结合（二）动物选择（三）药物在生物样品中的分离和测定 1、灵敏度 2、特异性 3、重现性 4、标准曲线、回收率 5、待测样品测定,临床前药动学研究,新药的发现,北京大学药学院,（四）药动学参数测定 1、药时曲线 2、主要参数 静脉注射：t1/2()、t1/2()、K12、K10、Vd、 CL、AUC 血管外给药：Ka、t1/2、CL、Vd、Cmax、 Tmax、AUC（五）药物的分布（六）药物的排泄（七）血浆蛋白结合,新药的发现,北京大学药学院,抗感染药物研究,一、感染性疾病仍是当今世界面临的严重健康问题 （1）贫困地区主要疾病 （2）传染性疾病传播加快 （3）某些已控制的传染病死灰复燃 （4）新的传染性疾病发生 （5）环境因素加剧疾病传播 （6）微生物抗药性 （7）抗感染药物研发中的一些问题,新药的发现,北京大学药学院,抗感染药物研究,二、抗生素的应用与研发原则 （1）应用原则 1. 敏感性 2. 药动学与药效学 3. 临床病例选择 （2）治疗失败的常见原因 1. 病人与诊断 2. 病原 3. 药物 （3）抗菌药物发展前景,
