1、Nivolumab,Nivolumab对比多西他赛治疗晚期非鳞非小细胞肺癌的随机III期临床研究：CheckMate 057试验结果,Phase III, Randomized Trial (CheckMate 057) of Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Non-squamous (non-SQ) Cell Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC),LAB 109,Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109,Nivolumab作用机制,肿瘤浸润淋巴细胞表面PD-1的表达与其细胞因子生
2、成减少以及效应功能降低有关Nivolumab与T细胞表面的PD-1结合，从而阻断PD-L1/PD-L2触发的免疫抑制信号通路，恢复T细胞的抗肿瘤功能。,Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109,CheckMate 057（NCT01673867）试验设计,主要研究终点：OS次要研究终点：ORRbPFSb安全性根据肿瘤PD-L1表达量进行疗效评估生活质量 (LCSS),分层因素：既往是否接受维持治疗接受全身治疗的次数 (二线 vs 三线),通过Dako/BMS自动化IHC分析仪进行PD-L1表达量检测经过充分验证其分析性能（敏感性、特异性、精密度、和稳健性）完
3、全符合预定的验收标准,a维持治疗包括培美曲塞、贝伐珠单抗、或厄洛替尼b研究者根据RECIST 1.1进行评估,Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109,随机1:1,统计学考量,分段混合分布模型被用来解释mOS 9.8个月对比8个月的非等比例的风险比需要442例死亡事件来确保90%的效力和5%的I类错误发生率；在发生380例死亡事件（占总死亡事件86%）后进行一次中期分析由独立数据监督委员会监督安全性及疗效确保OS分析结果符合预先设定的统计显著性边界, 且一致认为nivolumab组OS优于多西他塞组,Luis Paz-Ares, et al. ASCO 20
4、15 LAB109,基线特征,Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109,78% (455/582)随机患者的肿瘤标本PD-L1表达可量化 基线PD-L1表达量在两组之间均衡,a多西他塞组有1例患者ECOG PS=3, b疾病晚期/转移/复发后接受治疗的次数, c1例患者既往接受过1次新辅助治疗,主要研究终点: OS,Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109,预设亚组OS分析,Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109,所有随机化患者：Nivolumab n=292; 多西他塞 n=290,
5、ORR,根据RECIST 1.1, Nivolumab组有71例患者(24%) PD后继续治疗16例患者观察到非常规的获益 (未记录在最佳缓解中)+代表删失值,Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109,a根据双侧分层Cochran-Mantel-Haenszel 检验b所有缓解患者结果 (nivolumab: n=56; 多西他塞: n=36)c 最后一次肿瘤评估时仍持续缓解,PFS,Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109,OS: 根据基线PD-L1表达量,Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015
6、LAB109,OS和PFS风险比: 根据PD-L1表达,Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109,ORR: 根据PD-L1表达,无论PD-L1是否表达以及表达量的高低，nivolumab组中位缓解持续时间较多西他塞组更长aCR+PR评估采用RECIST1.1标准。疾病缓解要求被确认(研究者评估)NE=未评估,Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109,治疗及安全性汇总,a数据锁库时无5级不良事件报告; 数据锁库后nivolumab组有1例5级不良事件;b1例死亡事件归因于nivolumab (脑炎) , 与数据锁库后nivo
7、lumab使用改变有关 c多西他赛组1例患者因为药物毒性死亡(4级发热性中性粒细胞减少),Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109,治疗相关AE (发生率10% ),a数据锁库时无5级不良事件报告; 数据锁库后nivolumab组有1例5级不良事件;,Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109,总结,Nivolumab是第一个显示与多西他赛相比对于既往接受治疗的晚期非鳞NSCLC患者能显著提高OS的PD-1抑制剂 死亡风险下降27% (HR=0.73; P=0.0015)与多西他赛相比，Nivolumab显著提高ORR (P
8、=0.0246)PD-L1从最低的表达水平(1%)开始即对nivolumab疗效有预测价值在不同的PD-L1表达组中均显示, Nivolumab组中位OS几乎是多西他赛组两倍不表达PD-L1的患者两组OS无差异表达PD-L1的患者Nivolumab组ORR几乎是多西他赛组三倍Nivolumab安全性优于多西他赛, 与既往研究保持一致CheckMate057是第二个显示对于晚期NSCLC患者Nivolumab疗效优于多西他赛的III期临床研究,Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109,Nivolumab(抗程序性死亡受体-1)对比多西他赛用于经治晚期或转移性非
9、小细胞肺癌鳞癌III期临床研究：CheckMate 017,A Phase III Study(CheckMate 017) of Nivolumab (Anti-Programmed Death-1) vs Docetaxel in Previously Treated Advanced or Metastatic Squamous (SQ) Cell Non-Small-Cell Lung Cancer(NSCLC),NSCLC：8009,DR. Spigel , et al. ASCO 2015 Abstract 8009.,Nivolumab作用机制,肿瘤浸润淋巴细胞PD-1的表达，与
10、降低细胞因子产物和T细胞效应功能有关11。Nivolumab与T细胞表面PD-1受体结合后，阻断PD-L1/PD-L2介导的负性信号调节通路，恢复T细胞抗肿瘤功能1214。,DR. Spigel , et al. ASCO 2015 Abstract 8009.,CheckMate 017研究设计,按计划进行OS中期分析截止数据锁库(2014.12.15日)，199例死亡事件报告(最终分析时需发生86死亡事件 )根据预设OS中期分析，证实优效性界值为P0.03,DR. Spigel , et al. ASCO 2015 Abstract 8009.,R1:1,分层因素：区域；一线紫杉醇的使用,
11、* LCSS: Lung cancer symptom scale,CheckMate 017 ：基线特征,*83(225/272)患者进行了PD-L1表达水平的定量分析,主要终点：OS,DR. Spigel , et al. ASCO 2015 Abstract 8009.,次要终点：PFS,DR. Spigel , et al. ASCO 2015 Abstract 8009.,客观缓解率ORR,Nivolumab组28例患者在RECIST v1.1标准评估进展后继续治疗9例患者观察到非传统意义的临床获益(未纳入到ORR),DR. Spigel , et al. ASCO 2015 Abs
12、tract 8009.,肿瘤缓解情况,DR. Spigel , et al. ASCO 2015 Abstract 8009.,PD-L1表达与PFS、OS,DR. Spigel , et al. ASCO 2015 Abstract 8009.,Nivolumab治疗的生存获益与PD-L1表达无相关性。,采用治疗前的肿瘤标本进行PD-L1表达检测(DAKO自动免疫组化检测),OS：PD-L1表达分层,DR. Spigel , et al. ASCO 2015 Abstract 8009.,ORR：PD-L1表达分层,DR. Spigel , et al. ASCO 2015 Abstract
13、 8009.,ORR与PD-L1表达无相关性，Nivolumab组ORR一致高于多西他塞组。,a 随机分组后PD-L1表达未定量检测的患者 b CR+PR，采用RECIST v1.1标准(研究者评估),治疗和安全性,DR. Spigel , et al. ASCO 2015 Abstract 8009.,中位治疗周期：Nivolumab组8个周期(148)，多西他赛组3个周期(129),a Nivolumab组无5级AE发生。b 1患者出现ALT/AST升高，脂肪酶升高，肌无力综合征或皮疹；2患者出现肺炎。C 末梢神经病变(3%)和疲劳(2%)。d 间质性肺部疾病，肺出血和脓毒症各1例。,治疗
14、相关的不良反应(10%),DR. Spigel , et al. ASCO 2015 Abstract 8009.,特别关注的不良反应1,DR. Spigel , et al. ASCO 2015 Abstract 8009.,1 特别关注的不良反应：潜在的需频繁监测或干预治疗的免疫相关不良反应,结论,Nivolumab是第一个证实在经治晚期NSCLC鳞癌中总生存获益明显优于多西他赛的PD-1抑制剂。 降低41死亡风险(HR 0.59;P=0.00025) 1年OS率：42 vs 24% - 中位OS: 9.2月vs 6.0月 所有次要终点中一致性观察到Nivolumab较多西他赛的优效性。 ORR：20 vs 9% (P=0.0083) 1年PFS率：21 vs 6.4%; 中位PFS：3.5月 vs 2.8月(HR 0.62; P=0.0004) Nivolumab疗效获益与PD-L1表达水平无相关性。Nivolumab安全性良好，优于多西他赛，与以往研究数据一致。美国FDA 2015.3.4日批准Nivolumab用于转移性NSCLC鳞癌一线含铂双药化疗后进展的二线适应症。,DR. Spigel , et al. ASCO 2015 Abstract 8009.,谢谢,
