1、糖尿病肾病的诊治,西安交通大学第二医院肾病科张星映,Diagnosis and Treatment of Diabetic Nephropathy,内 容,1,2,3,4,危害性及流行的趋势,病理及分期,临床表现,诊断与鉴别诊断,4,5,治疗及注意事项,糖尿病的主要危害,糖尿病终末期肾衰死亡重点因素,2型糖尿病病人大约经过10年后大约有2040%的病人可能发生糖尿病肾病，糖尿病肾病变是一种严重的微血管并发症，是糖尿病的主要死亡病因之一。,全球糖尿病发病人数趋势图,糖尿病发病趋势,糖尿病发病人数趋势图,糖尿病的发病率,糖尿病肾病的病理,代谢紊乱所致的肾小球硬化 有结节性的糖尿病肾小球硬化、弥 漫
2、型糖尿病肾小球硬化渗出性损害，肾间质的纤维化及肾小管萎缩肾小动脉硬化,正常肾小球,弥漫性糖尿病肾小球硬化症，GBM增厚，系膜基质增多（HE400）,结节性的糖尿病肾小球硬化症，系膜基质重度增生（Masson400）,糖尿病肾小球硬化症 ，肾小囊滴状病变（）(HE400 ),糖尿病肾小球硬化症肾小球毛细血管动脉瘤样扩张 （）（Masson400）,糖尿病肾小球硬化症，IgG沿毛细血管 壁线样沉积（荧光400 ）,Mogensen分期期：肾小球高滤过和肾脏肥大期。 GFR约150ml/min。无明显组织病 理学损害。期：正常白蛋白尿期。 尿蛋白排泄率（UAE）20 g/min 或 30mg/24h
3、; GFR增高或正常约130150ml/min 肾小球基底膜（GBM）开始增厚和系膜 基质增加。,临床病理表现与分期,临床病理表现与分期,期：早期DN，微量白蛋白尿期 UAE20g/min 或 30mg/24h; GFR大致正常约130ml/min; GBM增厚和系膜基质增加明显，部分 小球结节性硬化。期：临床DN，大量白蛋白尿期 UAE200g/min 或 0.5g/24h; GFR明显下降约60130ml/min;结节性 肾小球硬化，毛细血管腔闭塞，肾小动脉硬 化、玻璃样变，肾小球部分荒废。,临床病理表现与分期,期：ESRD期（尿毒症期） GFR呈进行性下降，晚期10ml/min 大量蛋白
4、尿，肾小球广泛硬化、荒废。,糖尿病的诊断,患者的主诉：三多一少消瘦（排除甲亢、肿瘤、长期的腹泻、个别的系统性硬化症病早期表现为消瘦、肾脏的小动脉玻璃样变，和SCL -70阳性 ）患者的主诉：三多一少肥胖型的患者并未出现明显的无症状 一多（活动量减少，饮食量大的患者注意排除甲亢）,DN的诊断,UAE 20-200g/min (30-300mg/24hr)即微量蛋白尿期，临床诊断为早期DN。出现微量白蛋白尿时，平均病程已超过五年。,微量蛋白尿最新认识相关研究,1.新的免疫检测法Comper WD 的报道:微量蛋白尿传统的免疫检测法可能低估了尿白蛋白的浓度。目前所用的检测方法：（放射免疫法）和高效液
5、相色谱法的总和等于免疫反应性和免疫无反应性蛋白尿的总和。 Kidney Int 2004 May;65(5):1850-1855,从微量蛋白尿预测DN相关研究,Comper WD对T2DM 634个尿样进行检测结论：T1DM病人进展到微量蛋白尿的时间病史均数为为3.9年T2DM进展到微量蛋白尿的时间为1.23.5年,均数为2.4年,其可信度为95% Kidney Int 2004 May;65(5):1850-1855,微量蛋白尿进展到DN相关研究,Bruno G et al 1108名随访者进行了检查,时间中位数5.33年，年龄为6810，患病时间10.46.6年（18.23%）,DN为20
6、2例，发病率37/1000人/年,可信度95% 结论：3.7%的DM病人每年进入DN，微量蛋白尿的42风险率进展到DN,其他独立的预测信号为（2H-A-F） HbA1c , HDL ， Apo B , and FIB . -Diabetes Car2003Jul;26(7):2150-5,尿液的采集及检测的方法,过夜晨尿标本精确；至少应在6个月内连续查3次尿，其中2次UAE 20-200g/min方可诊断；放免法较为敏感(传统的认识)； 高效液相色谱法(如果不做怎么办 ？)标本4条件下保存！,鉴别诊断,UEA持续大于200g /min或常规尿蛋白定量0.5g/ 24h,即诊断为临床糖尿病肾病,
7、 应注意鉴别糖尿病的合并下列情况,尤其对DM病史6年者。糖尿病伴发的泌尿系感染(如肾盂肾炎)患者同时伴有尿急、尿频、腰痛。尿菌检查阳性抗感染后尿蛋白减少或定性检查为阴性。糖尿病人合并呼吸道、消化道感染、可使尿蛋白排出增多,鉴别诊断,严重的血尿注意排除肾乳头坏死、肾肿瘤。如有明显的血尿、蛋白尿、高血压且病程5-10年应注意免疫复合物介导的肾炎，应做眼底检查，必要时做肾穿刺活检。疑及肾小球肾炎有肾穿刺指征。,糖尿病肾病合并非糖尿病肾脏病变,张波刘志红等人报道114 例患者。结果糖尿病肾病患者中有14. 9 %的患者(n=17)合并非糖尿病肾脏病变,男性13 例,女性4 例,平均就诊年龄为(51 1
8、0. 2) 岁,3165 岁。 中华老年多器官疾病杂志2002 年12 月第1 卷第3 期,运动后2-MG升高对DN预测,2-微球蛋白（2-MG）的改变糖尿病人的尿蛋白阴性,在运动后的30min和60min尿中2-MG明显增加其后可能在5年后发生DN,如何保护T2DM肾脏的贮备力,Guizar, J M肾功能的贮备力Functional renal reserve (FRR) FRR是诊断潜在的DN一个重要的工具。FRR：肾容量（防感染空饮食） 微量尿蛋白（胰岛素） GFR（过劳肾损伤） 高脂血症（调整）胰岛素抵抗(节食运动) 高滤过（低盐 低蛋白 低蛋白饮食可能是饮食治疗保护FRR的手段之一
9、,肾活检适应征,临床考虑DN而无视网膜病变,病程10年者,因DN几乎合并视网膜病变,可进行肾穿以除外其它病变。,肾盂静脉造影和血管造影,易引起肾衰，尤其是年龄50岁，病程10年，原有糖尿病合并症者应特别慎重，肾衰一般发生在检查操作后48-72h.肾盂静脉造影和血管造影处理 注意肾功能 用非离子型造影剂 用前做过敏试验 水化治疗35日，多饮水，必要时输液 保护肾小管 发生肾衰竭及时治疗,糖尿病肾病的诊断,1型糖尿病=型糖尿病2型糖尿病=型糖尿病糖尿病病因学分类（WHO。1999） 1. 1型糖尿病：A自身免疫性 B特发性 2. 2型糖尿病 3. 其他特异性 4. 妊娠糖尿病,糖尿病病因学分类(W
10、HO,1999),糖尿病的诊断标准(WHO,1999),早期诊断DN,UAE 20-200g/min (30-300mg/24hr)即微量蛋白尿期，临床诊断为早期DN。 出现微量白蛋白尿时，平均病程已超过五年。（放射免疫即免疫反应性）和高效液相色谱法的总和等于免疫反应性和免疫无反应性蛋白尿的总和。,糖尿病肾病的诊断,糖尿病病史（810年）2040%患者可发生肾脏早期损害指标（尿微量白蛋白，IgG）视网膜病变 (糖尿病眼底视网膜背景性改变)DM病人如能排除其他原因引起的肾脏损害，出现持续性或间歇性蛋白尿，要注意排除肾性糖尿，肾功能不全即要考虑DN的诊断。若伴有DM特异性视网膜病变，DN诊断确定肾
11、脏病理表现,DN的治疗,饮食控制运动疗法药物治疗,DN的饮食治疗,早期限制蛋白质摄入量。 适量的蛋白（0.8g/kg/日）减慢GFR 下降速度。 低白蛋白血症和浮肿患者，除限制钠盐外， 以每日0.6 g/kg 优质蛋白为主；适量增加碳水化合物的摄入量，保证足够热 卡，以避免蛋白质和脂肪分解增加；服用-酮酸或羟酸，通过转氨酶作用生成各种 必需氨基酸，减少氮质代谢产物。,饮食处方,主食，主食量（两）=标准体重/10+1.0； 这是按轻体力劳动强度制定的一个基础量。 标准体重Kg=身高-100，劳动强度应分为轻、中、重三个等级挡次。增加一个等级劳动强度主食加1.5两。劳动强度按照轻、中、重划分. 实
12、际体重，如比标准体重每增加5kg 则减主食1两，减少5公斤加主食1两. 主食量特别大者可采取阶梯性下调不可一步位。,饮食控制举例,举例：某男，身高172cm，体重82Kg 标准体重应为17210072Kg 82-72=10Kg 105= 2(两),该患者的主食量=72/10+1-2=6.2(市两),因患者超过正常体重10Kg,故需要-2,控制血糖,DN早期和进入ESRD前的治疗尤为重要。严格控制血糖在非临床DN期具有预防肾脏病变进展的作用。对已有临床DN的患者，保持正常的血糖水平似不能阻滞或逆转肾病的进展，因此应充分认识早期防治的重要性。,药物治疗,口服降糖药双胍类降糖药 肾功能正常时，推荐使
13、用；轻度肾功能不全时，应严格禁止使用，该类药可引起乳酸性酸中毒。磺脲类降糖药 禁用长效类，其可引起严重持续性低血糖； GFR30ml/min, 禁用磺脲类；,磺脲类降糖药,糖适平(Gliquidone,Glurenorm)首选第二代磺脲类降糖药吸收快而完全，该药主要在肝脏代谢，形成羟基化和甲基化代谢产物 美吡达(Glipizid)代谢产物部分由肾脏排出，其代谢产物活性弱，故不易引低血糖反应。(瑞怡宁，灭糖尿),糖酐酶抑制剂,减轻餐后高血糖；不引起肌酐升高，DN肾功能正常和轻度肾功能不全时可应用阿卡波糖(acarbose);明显肾功能减退常伴有胃肠道症状，可加重不良反应。,胰岛素增敏剂-噻唑烷二
14、酮类,吡格列酮是噻唑烷二酮类抗糖尿病药物，属胰岛素增敏剂，糖尿病患者慎用，膀胱癌的患者禁用。 可从小剂量开始15mg 每日一次可与胰岛素、磺脲类、或者双胍类合用，肾损害的患者:单用本品不需调整剂量，故对此类患者本品不宜于二甲双胍合用。18岁以下的人群患者、儿童勿服。本品不宜用于T1DM或DM酮症酸中毒患者，水肿、严重心衰患者患者慎用。,胰岛素的应用,胰岛素强化疗法：可明显降低微血管病变的发病率，临床疗效优于常规的胰岛素疗法； 应密切监测血糖水平以调整胰岛素用量。单纯饮食和口服降糖药控制不佳并已有肾功能不全患者，尽早使用胰岛素血糖波动大、不稳定的型DM患者，应使用胰岛素泵或胰岛素注射，进行胰岛素
15、强化治疗。,胰岛素的应用,肾衰时，肾小管对胰岛素的降解明显减少，血浆胰岛素半衰期延长，胰岛素应用剂量应相应减少。原则：首选短效；其次为中效；个体化治疗禁止使用长效 。,胰岛素的用量,用那种胰岛素,胰岛素的强化治疗目标,血糖控制目标：空腹：6mmol/L 三餐后2h：8mmol/L 凌晨3时：4.46.1mmol/L 不发生低血糖 HgbA1c 4.48.0 % 血脂正常 血压130/80mmHgBMI 女24 男25,DCCT强化治疗的方案,1983年1989年美国的糖尿病控制与并发症试验（Diabetes control and complications trial，DCCT）强化治疗者采
16、用外源性胰岛素输注泵或每日三次以上的胰岛素注射，并以多次的血糖监测为指导。,结论：,强化治疗能有效地延缓1DDM患者视网膜病变，肾病和神经病变的发生和发展。2型糖尿病的微血管病理改变和1型糖尿病微血管的病理改变基本相同。从1993年2011.9年我们对大约420多例2型糖尿病肾病进行了胰岛素强化治疗。我们对年龄在4065的2型糖尿病患者进行胰岛素的强化治疗与未行强化治疗的患者进行比较明显的延缓了患者视网膜病变，肾病和神经病变。,Insuling强化治疗的方案,Kg-1d-1d-1,剂量不变,剩余胰岛素量的全部,1/10,剩余胰岛素量的1/2,第一时间段 35日,第二时间段 35日,第三时间段
17、35日,每日三次,每日三次,每日三次,所需胰岛素的1/2,由患者叫护士或者自行注射,改进的强化治疗方法,血糖监测及胰岛素用量每 35日为一个时间段测血糖：每时间段第一日测空腹、三餐后2h 凌晨3时。根据血糖水平调整胰岛素用量。胰岛素用量的调整方法:第一段，每日给患者所需胰岛素量的1/2 第二段，每日再给所剩余需胰岛用量的1/2。第三段每日给所需胰岛素量的90-100%。,改进的强化治疗方法,每日所需胰岛素量的计算方法是：用进口的胰岛素用量一般为国产胰岛素的2/3亦可按下列公式计算：胰岛素 IU=（患者血糖值mmol / L6/8）0.036体重(kg) 式中6/8为空腹-6 /三餐后2h-8血
18、糖值 0.036为葡萄糖mmol质量1800.6(全身体液所占比值)3(3g葡萄糖需1U进口胰岛素)所得的一个常数,举例说明,某男性，46岁，体重70Kg，2型糖尿病患者分别测得早餐后2h血糖中餐后2h血糖晚餐后2h血糖分别为20mmol/L ,26mmol/L 18mmol/L分别计算出第一 时间段三胰岛素量=（20-8）0.036 70 2 = 早餐前：15.12 IU (15) 中餐前 22.68 IU (22) 晚餐前 12.6 IU (12),这例患者治疗方案,15 IU,22 IU,早餐前,中餐前,晚餐前,按3g尿糖给1u胰岛素(进口),但对肾糖阈增高减低者无参考价值(有肾小球硬化
19、者)根据每餐前尿糖定性“+”多少估计胰岛素用量,每个“+”尿糖约需要进口胰岛素3个单位。例如：三餐前尿糖为 + + + 则所需诺和灵用量,早餐前12 IU，午餐前9 IU 晚餐前6 IU,胰岛素治疗的副作用和并发症,全身反应：低血糖反应 过敏反应：极少见，由IgE引起,用那种胰岛素,1920,1930,1940,1950,1960,1970,1980,1990,2000,胰岛素的发展史,强化治疗选用胰岛素建议,动物胰岛素（普通胰岛素）与人胰岛素相比分子结构差异较大，生物学效应较差用量较大。偶然有过敏，个别患者不能用。生物合成人胰岛素，未发现过敏与人胰岛素分子结构相同，效能相同，但在体内的达峰效
20、应延迟，注射后半小时进食，半小时起效 23小时达峰赖脯胰岛素与人胰岛素分子结构类似，进食前注射未发现过敏，15分钟内起效，1小时达峰，解决了高峰延迟的问题,Owens et al, 1990,生理性的胰岛素分泌模式及与血糖的关系,进餐,正常,2型糖尿病患者胰岛素分泌第一时相消失,2型糖尿病,血浆胰岛素,正常人与T2DM患者胰岛素分泌曲线,正常人胰岛素分泌第一时相,胰岛素的选择,2型糖尿病胰岛素分泌的第一时相的消失因而导致餐后的高血糖赖脯胰岛素能迅速的吸收并达峰，纠正第一时相的低胰岛素血症，有效平稳的降低餐后的高血糖。优泌乐50含50%的赖脯胰岛素+50%精蛋白锌赖脯胰岛素，不仅具有较好地控制餐
21、后由于餐后第一时相的低胰岛素血症，降低餐后高血糖，同时能够纠正T2DM基础的高血糖。,300,200,100,0,7,8,9,10,11,12,1,2,3,4,5,6,7,8,9,A.M.,P.M.,早餐,午餐,晚餐,75,50,25,0,基础胰岛素,基础血糖,胰岛素(mU/L),血糖(mg/dL),时 间,健康人胰岛素和血糖曲线,4:00,25,50,75,16:00,20:00,24:00,4:00,Breakfast,Lunch,Dinner,Plasma Insulin U/ml),Ideal Basal/Bolus Insulin Pattern,8:00,12:00,8:00,Ti
22、me,2型糖尿病患者全天血糖变化,抗高血压治疗,高血压，可加重尿蛋白的排出，加速糖尿病肾病的进展和肾功能的恶化，早期抗高血压的治疗可以减少尿蛋白的排出。一般糖尿病患者的降压目标是130/80mmHg；老年或伴严重冠心病的糖尿病患者血压目标是140/90mmHg。（2010高血压指南） 抗高血压的联合用药： ACEIARBCCB-RI 1-RI 利尿剂硝酸酯类,血管紧张素转化酶抑制剂,DN最主要的治疗药物该类药对DN高血压及肾脏病变治疗具有特殊保护作用阻止血浆及肾组织内Ang-生成，改 善肾血流动力学。抑制Ang-及局部多种细胞因子。抑制肾小球系膜细胞、纤维母细胞和巨噬细胞活性和过度增生，减轻肾
23、间质纤维化。,血管紧张素转化酶抑制剂,抑制GBM增厚，防止硫酸肝素蛋白聚糖等负电荷丢失，减低膜通透性，减少UAE；对血压正常，已有持续性微量蛋白尿者亦可改善肾功能，减少UAE。增加骨骼肌对胰岛素敏感性，易于控制血糖。首选（ACEI）在降压的 同时还能扩张肾小球出球动脉，从而降低肾小球内的压力,改善GFR和UAE 常用卡托普利(captopril) 12.525mg tid po 或赖诺普利(lisinopril)、盐酸贝那普利(benazepril HCl)、福辛普利钠（fosinopril Na) 10mg qd po ;肾功能不全患者，多选后两种双通道排泄药物。,老年患者或疑有单侧肾功能狭
24、窄患者，用药后一周或十天内应复查肾功能以调整用药，当Cr350mol/L,应慎用；DN低肾素、低醛固酮血症时，ACEI的应用可加重高血钾；ACEI勿和大剂量利尿剂、NSAIDs合用，易出现低血容量症状，加重肾功能损害。,Ang-受体拮抗剂（ARB）氯沙坦钾（locating K)或缬沙坦(valsartan)。依倍沙坦(安博维)，坎地沙坦该类药亦有明显降低蛋白尿和肾脏保护作用。在DN治疗中，ARB与ACEI同样具有重要地位。,4.调整血脂,对胆固醇超过4.1mmol/L，使用B羟基B甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-COA)抑制剂,是胆固醇合成的强力抑制剂。 药物：洛伐他汀(lovastatin
25、)、普伐他汀钠(provastatin Na)、辛伐他汀(simvastatin)等。 亦可减少尿蛋白排出，延缓肾小球硬化，保护肾功能。 使用时间：在发现血脂高时开始。,其他治疗,1.抗凝药物 若DN患者存在高凝状态，可使用低分子肝素，参芎注射液，水蛭素（疏血通）尿激酶？ 丹参降低血粘度，减低纤维蛋白原改善肾血流减少蛋白尿 中医治疗 当归、黄芪等,透析治疗腹透,不卧床持续腹膜透析（CAPD）减慢残余肾功能衰减速度；血液动力学稳定，较好地控制细胞外液和高血压，不增加心脏负荷，心律失常发生率低胰岛素腹腔内注射符合生理要求；腹膜通道易建立；无透析后乏力感。,血液透析与A-V内瘘的维护,DN ESRD病人应在血肌酐500530 mol/L 时开始，由于全身性大血管和微血管病变、小动脉硬化等不利因素，血管壁变脆变硬，血液高凝血透的血管通道难以建立，动静脉瘘保留时间短，并发症多。及时抗凝治疗发生血管炎时：及时抗感染及曲克芦丁发生血栓应在612小时内低分子肝素+尿激酶治疗,肾移植与胰肾联合移植,到2000年全球已达1400余例，肾移植病人和移植物的3年存活率，单纯肾移植组分别为71和47%，胰肾双移植组分别为70%和52%单纯肾移植，不能改善糖尿病的并发症，存活率仍然较非糖尿病患者肾移植低，建议：早期肾移植,谢谢！,
