1、以终为始，探索血糖管理策略中的心血管获益,目录,从糖尿病心血管并发症防治看血糖管理中的五个维度阿卡波糖从多个维度改善血糖控制，同时改善其他CV因素阿卡波糖心血管获益的循证证据,糖尿病和心血管-代谢系统的连续性改变, Prof. Eberhard Standl,35030025020015010050,250200150100500,CV危险因素，CVD，IHD、HF,微血管病变,-细胞功能（%）,血糖(mg/dL),餐后血糖,空腹血糖,第1时相胰岛素分泌受损,胰岛素分泌减少,IGT患者的胰岛素抵抗,微血管病变,Hu FB, et al. Diabetes Care 2002;25:112934
2、.,糖尿病诊断前心血管疾病的相对危险度及95%可信区间,心血管疾病：心肌梗死 卒中,早在糖尿病诊断之前(DM前期)，心血管疾病风险已显著增加,多重危险因素校正后：包括BMI，吸烟，其他心血管危险因素等,1976年开始，随访20年。共纳入117,629 名女性护士(入组年龄3055岁之间),2型糖尿病患者HbA1c每增加1%，心血管疾病发病风险增加18%,selvin E, et al. Ann Intern Med. 2004;141:421-31.,10个前瞻性队列研究的荟萃分析，糖化血红蛋白和心脑血管疾病之间的关系，N=7435，T2DM患者，心脑血管疾病=冠心病+卒中,UKPDS流行病学
3、研究：HbA1c水平与心血管并发症发生风险显著相关,流行病学调查显示：HbA1c7.0%与大血管及微血管并发症风险显著升高相关,HbA1c每下降1%的糖尿病相关事件风险减少比例,相对风险变化(95%CI,%),任何糖尿病相关终点,糖尿病相关死亡,全因死亡,心肌梗死,卒中,外周血管疾病,微血管并发症,心力衰竭,白内障摘除术,P0.0001,P0.0001,P0.0001,P0.0001,P0.0001,P=0.016,P0.0001,P10mmol/L,10mmol/L,餐后血糖,120,167,165,199,262,209,Hanefeld M,et al. Diabetologia.199
4、6 Dec;39(12):1577-83.,一项前瞻性、多中心糖尿病干预研究。在1139例30-55岁的新诊断的非胰岛素依赖型糖尿病患者中分析冠心病及全因死亡率的风险因素，随访11年,DECODA研究证实，与空腹血糖相比，餐后血糖升高与T2DM心血管事件风险增加显著相关,Nakagami T, et al. Diabetologia. 2004;47：385-94.,对5项前瞻性研究进行汇总分析，共纳入6817例的受试者，年龄30-89岁，511例(7.5%)既往已确诊糖尿病，随访5-10年，采用Cox比例风险模型评估全因死亡风险和心血管死亡风险,全因死亡率，P=0.81CVD死亡率，P=0.
5、83,校正后的多因素风险比(每1000人-年),6.1,空腹血糖(mmol/L),全因死亡率，P0.001CVD死亡率，P0.001,7.8,2小时餐后血糖(mmol/L),Franco Cavalot, et al. Diabetes Care.2011;34:22372243.,意大利前瞻性研究共纳入T2DM患者 505例，随访14年，采用Cox比例风险模型，分析5项血糖参数对心血管事件和死亡率的预测作用，5项参数分别为FBG，早餐后2h血糖，午餐后2h血糖，晚餐前血糖和A1C,意大利研究14年随访-San Luigi Gonzaga Diabetes Study餐后血糖是心血管事件和全因
6、死亡的独立预测因子,与正常人群相比，2型糖尿病患者血糖波动较大,陆菊明等.中华医学杂志.2009,3；89(10)：669-673. 陆菊明等.中华糖尿病杂志.2009,1(1)：9-11.,7.0mmol/L,血糖水平波动大,CGMS血糖值(mmol/L),时间(小时),CGMS：持续动态血糖监测,0,2,24,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,12,10,8,6,4,2,血糖水平较平稳,血糖波动也称血糖变异性，指血糖水平在峰值与谷值之间变化动荡的非稳定状态,空腹血糖及空腹血糖变异性预测糖尿病患者10年生存率,Muggeo M,Diabetes Care. 2000 Ja
7、n;23(1):45-50,存活率,时间(年),组1 组2 组3,空腹血糖,空腹血糖变异性*,时间(年),存活率,P=0.005 组3 vs 组1和组2,P0.001组1 vs 组2和组3,*空腹血糖变异性：空腹血糖随着机体的生理节奏或外界环境的变化呈明显的波动性,A图中：组1-组3分别表示平均血糖为：6.7mmol/L、8.4mmol/L和11.4mmol/L；B图中：组1-组3分别表示平均空腹血糖变异系数为：8.5%、14.8%和27.7%,与降低血糖相比，控制血糖波动幅度对急性心肌梗死患者的预后更为重要,纳入222名急性心肌梗死住院患者，评估住院时的HbA1c水平，血糖波动情况。每位患者
8、均随访至出院后12个月，评估不同血糖水平，血糖波动幅度对患者主要心血管事件的影响,不同血糖波动状态患者的生存曲线,不同血糖水平患者的生存曲线,Diabetes Care 36:10261032, 2013,ACCORD研究：低血糖增加心血管事件及死亡风险,Sophia Zoungas, et al. N Engl J Med 2010;363:1410-8.,10.0,1.0,0.1,SAVOR研究证实：严重低血糖可增加心血管死亡及心衰住院风险,SAVOR研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心临床研究，共纳入16492例心血管风险高危的T2DM患者，随访中位数为2.1年，旨在评估沙格列汀
9、在各种心血管风险高危的T2DM患者中的心血管安全性,http:/spo.escardio.org/SessionDetails.aspx?eevtid=69&sessId=13837&subSessId=0#.VDuMptIYAuQ,严重低血糖对主要终点事件的风险比,P=0.02,P=0.02,通过全面的血糖管理实现心血管结局的改善,空腹血糖,血糖波动,HbA1c,餐后血糖,低血糖,心血管疾病,与心血管疾病相关的血糖五维模型,目录,从糖尿病心血管并发症防治看血糖管理中的五个维度阿卡波糖从多个维度改善血糖控制，同时改善其他CV因素阿卡波糖心血管获益的循证证据,阿卡波糖从多个维度全面改善血糖控制,
10、空腹血糖,血糖波动,HbA1c,餐后血糖,低血糖,阿卡波糖作用于全部血糖维度,MARCH研究：在中国新诊断T2DM患者中，阿卡波糖降低HbA1c达1.1%,为期1年，多中心、开放、随机对照，前瞻性研究，入选中国新诊断2型糖尿病患者784例，随机接受阿卡波糖(300mg/d,n=391)或二甲双胍(1500mg/d,n=393)治疗,Yang WY,et al. The Lancet Diabetes 2(1):46-55.,P=0.63,基线至研究结束的HbA1c降幅(%),P=0.90,MARCH研究：阿卡波糖可显著降低新诊断T2DM患者餐后血糖,P=0.0385,P=0.0003,2h-P
11、PG至基线的变化(mmol/L),为期1年，多中心、开放、随机对照，前瞻性研究，入选中国新诊断2型糖尿病患者784例，随机接受阿卡波糖(300mg/d,n=391)或二甲双胍(1500mg/d,n=393)治疗,Yang WY,et al. The Lancet Diabetes 2(1):46-55.,阿卡波糖显著降低餐后血糖达1.4-6.1mmol/L,1.Pan CY, et al. Clin Drug Invest 2007; 27 (6): 397-405. 2.Koyasu M, et al. Clin Ther. 2010 Aug;32(9):1610-7.3.陈璐璐等. 中华内
12、分泌代谢杂志. 2004;20(5)449-450. 4. Salman S, et al. Curr Med Res Opin.2001;16(4)296-306.5.Duran C, et al. J Endocrinol Invest. 2009 ;32(1):69-73.,MARCH研究：在中国新诊断T2DM患者中，阿卡波糖可降低空腹血糖达1.46mmol/L,第48周血糖自基线的变化(mmol/L),8.27 8.44,基线(mmol/L),=0.23, 95% CI (0.01 ,0.45)P=0.0421,阿卡波糖,二甲双胍,为期1年，多中心、开放、随机对照，前瞻性研究，入选中国
13、新诊断2型糖尿病患者784例，随机接受阿卡波糖(300mg/d,n=391)或二甲双胍(1500mg/d,n=393)治疗,Yang WY,et al. The Lancet Diabetes 2(1):46-55.,阿卡波糖“消峰去谷”，可降低新诊断T2DM患者血糖波动,Bao YQ, et al. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2010;37(5-6):564-8.,一项为期8周，随机、开放性、阳性药物对比试验中，纳入40例新诊断的中国2型糖尿病患者，HbA1c 8%，随机分为格列吡嗪控释片(5mg qd)单药治疗组和格列吡嗪控释片(5mg qd)联合阿卡波糖(5
14、0mg bid)联合治疗组。治疗8周,14,10,8,6,16,4,2,0,12,日内平均血糖波动幅度( MAGE)显著降低 40%(P0.01)日间血糖平均绝对差 ( MODD) 显著降低 15%(P0.05),0:00,6:00,10:00,18:00,2:00,8:00,14:00,20:00,4:00,12:00,16:00,24:00,22:00,时间(小时),葡萄糖浓度(mmol/L),消峰,去谷,SU Jian-bin,et al. Chin Med J 2011;124(1):144-147.,H-MAGE组,H-MAGE+阿卡波糖组,阿卡波糖联合预混胰岛素：消峰去谷,一项研究
15、纳入86例接受每天两次预混胰岛素类似物治疗，HbA1c6.5%的2型糖尿病患者和20例糖耐量正常的人群进行连续血糖监测。患者被分为2组：低MAGE组(MAGE3.4mmol/L，N=41)和高MAGE组(MAGE3.4mmol/L,N=45)。高MAGE组接受进一步的阿卡波糖50mg tid，治疗2周,Rosak C, et al. Diabetes Nutr Metab 2002;15:14351.,阿卡波糖单独使用不引起低血糖联合其他种类降糖药物可降低低血糖风险,这项双中心，双盲，双模拟，安慰剂对照研究共纳入84例2型糖尿病，患者被随机分配到4个治疗组：阿卡波糖100 mg；格列本脲3.5
16、 mg；阿卡波糖+格列本脲；或安慰剂。测定空腹(7:30，08:00时)，餐后(09:00，10:00，11:00，12:00时)血糖，以及血清胰岛素和C肽水平,阿卡波糖显著降低T2DM患者餐前反应性低血糖风险,1.Hsieh CJ.Diabetes Res Clin Pract. 2010 Sep;89(3)：e66-8.2.中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志.2014,7;6(7):447-498.,一项入选30例2型糖尿病患者的研究，患者平均年龄70.9岁，2型糖尿病病程5年，在早餐前给予患者阿卡波糖50mg，并且仍继续服用其他降糖药物治疗，随访3个月1,治疗前后相比，P0.001,
17、午餐前血糖水平(mg/dL),低血糖的诊断标准：血糖水平70.2mg/dl (3.9mmol/L)2,血糖水平较低，存在低血糖的风险,除全面改善血糖控制之外，阿卡波糖还对其他心血管风险因素具有调节作用,阿卡波糖通过延缓碳水化合物吸收有效降低餐后血糖，改善多种CV风险因素,Hanefeld M, Schaper F. Expert Review of Cardiovascular Therapy. 2008;6(2):153-163.Rosak C, Mertes G. Curr Diabetes Rev. 2009;5(3):157-64.,阿卡波糖改善糖尿病患者胰岛素敏感性,Diabetes
18、 Care 23:11621167, 2000,一项随机、双盲、多中心研究纳入45例未接受胰岛素治疗的老年糖尿病患者，随机接受阿卡波糖或安慰剂治疗。所有患者均接受6周膳食耐量试验和高糖钳夹试验的预处理，在1年研究结束时，患者再次接受膳食耐量试验和高糖钳夹试验,MARCH研究：阿卡波糖显著节约新诊断T2DM患者餐后胰岛素分泌,*两组间比较p0.01 p0.05, p0.01, 与基线比较,Yang WY,et al. The Lancet Diabetes 2(1):46-55.,为期1年，多中心、开放、随机对照，前瞻性研究，入选中国新诊断2型糖尿病患者784例，随机接受阿卡波糖(300mg/d
19、,n=391)或二甲双胍(1500mg/d,n=393)治疗,MARCH研究证实，阿卡波糖显著降低中国新诊断T2DM患者体重,Yang WY,et al. The Lancet Diabetes 2(1):46-55.,P=0.0054,至基线的体重变化(kg),P=0.0194,一项为期1年，多中心、开放、随机对照，前瞻性研究，入选中国新诊断T2DM患者784例，随机接受阿卡波糖(300mg/d,n=391)或二甲双胍(1500mg/d,n=393)治疗,在中国新诊断T2DM患者中，阿卡波糖显著升高HDL-C，降低甘油三酯，优于二甲双胍,HDL-C自基线的平均变化(mmol/L),一项为期1
20、年，多中心、开放、随机对照，前瞻性研究，入选中国新诊断T2DM患者784例，随机接受阿卡波糖(300mg/d,n=391)或二甲双胍(1500mg/d,n=393)治疗,Yang WY,et al. The Lancet Diabetes 2(1):46-55.,阿卡波糖降糖的同时有效改善血压控制,Chiasson JL, et al. JAMA. 2003;290(4):486-94.,阿卡波糖显著改善SBP控制,阿卡波糖显著改善DBP控制,与基线时相比较血压的变化值(mmHg),与基线时相比较血压的变化值(mmHg),随机化后时间(月),随机化后时间(月),安慰剂阿卡波糖,SBP：收缩压D
21、BP：舒张压,共纳入1429例IGT患者，随机接受安慰剂(n=715)和阿卡波糖(n=714,100mg， tid)治疗；时间从1998年7月-2001年8月，结果显示拜唐苹组高血压发生风险性显著降低(P=0.006),MARCH研究证实，阿卡波糖显著持续升高T2DM患者的GLP-1水平,0min 30min 120min 180min,0min 30min 120min 180min, p0.01, 与基线比较,平均血浆GLP-1(pM),GLP-1相对于基线变化值,阿卡波糖,二甲双胍,平均血浆GLP-1 (pM),Yang WY,et al. The Lancet Diabetes 2(1
22、):46-55.,阿卡波糖增加双歧杆菌数量可改善炎症,校正性别、年龄、BMI 后，单因素偏相关分析显示基线时双歧杆菌与脂多糖、hs-CRP、AGI 和BMI 呈负相关(r 分别为-0.224、-0.183、-0.186、-0.253,P0.05 或P0.01)阿卡波糖治疗后双歧杆菌数量与各炎症因子的关系均消失,苏本利等. 中华内分泌代谢杂志. 2011;27(11):47-50.,肠道菌群变化与炎症因子变化、HbA1C、BMI 之间的相关性,AGI:晚期糖基化指数,一项研究纳入2 型糖尿病患者118例分为阿卡波糖治疗组(A组,58例)和未服阿卡波糖组(B组,60例),57名健康个体作为对照组(
23、C组),为期4周，以实时定量PCR测定粪便中双歧杆菌、粪肠球菌的含量,阿卡波糖阻断血小板活化途径,研究纳入48例未经治疗的2型糖尿病早期患者，随机分阿卡波糖100mg tid组或安慰剂组治疗20周，测量尿11-脱氢血栓素B2（血小板激活标记物）与8-异构前列腺素F2（脂质过氧化反应标记物）,Journal of Thrombosis and Haemostasis, 8: 828837,阿卡波糖的心血管获益机制,1.全面降糖、改善血糖波动、减少低血糖,2.增加胰岛素敏感性，节约胰岛素分泌,3.调节肠道激素,4.调节肠道菌群，与之发挥协同作用,5.降低体重,6.调节血脂异常,7.降低血压,8.阻
24、断血小板活化途径,Cardiovascular Diabetology 2014, 13:81,目录,从糖尿病心血管并发症防治看血糖管理中的五个维度阿卡波糖从多个维度改善血糖控制，同时改善其他CV因素阿卡波糖心血管获益的循证证据,阿卡波糖还可改善CVD替代指标,Cardiovascular Diabetology 2014, 13:81,阿卡波糖有效改善糖尿病患者餐后内皮功能,研究入选14例2型糖尿病患者和12例年龄、性别匹配的健康人，在清晨空腹状态下予试验餐后随机接受阿卡波糖100mg tid或安慰剂治疗，分别评估进餐后0、120和240分钟时前臂血流,J Clin Endocrinol M
25、etab. 2006;91: 837 842,阿卡波糖显著延缓CIMT增厚,Diabetes Metab Res Rev2013;29: 582591,219名糖尿病早期患者，测量基线颈动脉IMT后，随机分入阿卡波糖100mg tid治疗组或安慰剂治疗组治疗2年。两组患者均接受生活方式干预，72例患者随访时间达5年,阿卡波糖干预降低氧化应激水平,8-iso-PGF2：8-异-前列腺素F2 ，自由基损伤细胞膜脂质花生四烯酸使其发生脂质过氧化而形成的稳定的终末产物,研究纳入48例未经治疗的2型糖尿病早期患者，随机分阿卡波糖100mg tid组或安慰剂组治疗20周，测量尿11-脱氢血栓素B2（血小板
26、激活标记物）与8-异构前列腺素F2（脂质过氧化反应标记物）,Journal of Thrombosis and Haemostasis, 8: 828837,阿卡波糖有效降低加速动脉粥样硬化的相关炎症因子,CD40L：炎症介质，广泛存在于与动脉粥样硬化(AS)相关的各种细胞, 在AS各个阶段中均起重要作用,几乎贯穿了AS斑块发生、发展和破裂的全过程,被认为是这一炎症进程的关键环节,Journal of Thrombosis and Haemostasis 2010; 8: 828837,入选48例评价阿卡波糖对新诊断T2DM患者（基线HbA1c7%，无降糖治疗史）随机分配至阿卡波糖组（100m
27、g，3次/日）或安慰剂组，每4周评价一次，共20周。,P-选择素，作为炎症标志物及细胞粘附分子介导了细胞之间的粘附、活化，启动了动脉粥样硬化，是炎症和栓塞的中心环节,CD40L的平均变化,CD40L,P-选择素,P-选择素的平均变化,阿卡波糖减少心肌间质纤维化,RD小鼠采用特定饮食诱发餐后高血糖后分两组，一组在标准饲料中加用0.02%阿卡波糖，一组自由采食；AL小鼠自由采食,J Pharmacol Sci. 2010;114(1):32-40,阿卡波糖心血管评估(ACE)试验：对心血管疾病血糖干预时机的全新探索,Holman RR, et al.Am Heart J. 2014 Jul;168(1):23-9.e2.,评价阿卡波糖对预防IGT合并CVD患者再发心血管事件的影响,纳入150个中心的50岁的7500例中国大陆和香港的合并CVD的IGT患者，随机接受阿卡波糖或安慰剂治疗，阿卡波糖小剂量起始，逐渐增量至50mg tid，随访4年,多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究,包括心血管疾病导致的死亡、心脏停搏、非致死性心肌梗死、致死性或非致死性卒中,谢 谢！,
