1、细化侵袭性真菌感染患者的诊治模式血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）变化思考,血液科病人真菌管理的系统策略,鉴于血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订版）已经发表，关于IFD诊断和治疗策略的标准，也参考了新版指南的标准来定义,血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订） 1： 新诊断分类,修订,1.血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）,血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订） 1： 临床诊断IFD,宿主因素,临床标准,宿主因素,微生物标准,临床标准,微生物标准,修订,1.血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）,修订,仅宿主因素+
2、微生物标准，缺乏临床标准者 =“未确定IFD”,1.血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）,血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订） 1： 拟诊IFD,确诊仍基于组织病理或无菌部位培养“临床诊断”及“拟诊”标准更为严格，存在真菌病的可靠性提高“临床标准”：取消次要标准；取消“发热”作为临床标准；强调“特异性临床表现”在诊断中的作用单纯病原学证据不足以支持存在侵袭性疾病,1.血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）,血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订） 1： 诊断标准的重要变化,不符合EORTC标准（确诊、临床诊断、拟诊）不能除外存在侵袭性真菌病存在
3、“灰色地带”：未确定IFDEORTC标准主要指导临床试验，不适用于指导临床实践,确诊 临床诊断 拟诊IFD 未确定IFD 无IFD,Grey zone：未确定IFD,1.血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）,血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订） 1： 未确定IFD的意义,定义：具有至少一条发生IFD的宿主因素，但又不能满足确诊、临床诊断及拟诊IFD的标准不能否定也不能肯定存在IFD，随着新的证据出现，可能重新被划分为IFD或无IFD确诊、临床诊断、拟诊的可靠性已经较好，将来探讨新的诊断方法将主要集中在未确定IFD人群,修订,1.血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（
4、第四次修订）,血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订） 1： 未确定IFD的意义,Retrospective analysis of 589 episodes in 325 patients2002 criteria: IA= 175 cases (30%)2008 criteria: IA= 38 cases (6.45%),Tsitsikas AD et al. Med Mycol 2012; 50: 538-542,EORTC新诊断标准对IFD诊断的影响,EORTC2008版 v.s EORTC 2002版 ：回顾性分析了2005-2009年间，血液肿瘤患者的589次高危病程，
5、分别采用EORTC2002及2008标准进行IFD（IA）的分级诊断。,预防： 发生在所有症状产生之前的治疗手段,1.Maertens J, Nucci M 97: 325-72.血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）,对具有发生IFD高危因素的患者，在未出现任何症状及指征前，仍预先应用抗真菌药物以预防真菌感染的发生2,何为合理的预防？,发病率较高一旦发生，结果非常严重发病后所需的治疗费用远高于预防所需费用存在价格合理，耐受性好，有效并安全的预防药物耐药风险低,经验治疗： 通常只有持续粒缺伴发热临床症状,经验性治疗指广谱抗生素治疗47 d无效的持续不明原因的粒细胞缺乏发热，或起初抗
6、细菌有效但37 d后再次出现发热时，给予的抗真菌治疗。不需要具备任何微生物学或影像学证据2,1.Maertens J, Nucci M 97: 325-72.血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）,病例1： 简要病史,患者，男，27岁，因“确诊复发难治性急淋白血病1月余，返院化疗”住院。诊断：急性淋巴细胞性白血病（B细胞性，复发，BCR/ABL P190阳性）患者入院后予以CAT方案化疗。,病例1： 病情变化,患者入院化疗2日后出现发热，已持续5日，最高至40.2，予碳氢酶烯类抗生素等抗细菌治疗无明显效果。胸部CT：未见明显异常。血常规：中性粒细胞绝对值：0.1109/L。GM试验
7、：阴性。,思考？该患者是否应启动经验性抗真菌治疗？应该采用哪种治疗药物？,CAESAR study,CAESAR-chemotherapy,CAESAR-HSCT,起始治疗,起始治疗,95%的患者起始使用单药治疗，80%以上采取经验治疗的策略，无论是化疗患者还是移植患者,目标治疗 抢先治疗 经验治疗,目标治疗 抢先治疗 经验治疗,CAESAR研究：80%以上血液患者采取经验性治疗,经验性抗真菌治疗在整体治疗策略中重要的意义在于：“争取时间”,定义： 以发热为主要依据：使用广谱抗生素治疗3-7天后持续性的 (或 周期性的) 中性粒细胞减少伴发热经验性治疗的核心价值就是争取时间，挽救生命。在进行经
8、验性治疗的同时进行诊断如果诊断是真菌感染，就需要根据患者情况考虑是继续初始治疗还是换其他抗真菌药，在治疗第7天评估疗效如果不能诊断真菌感染，就需要重新评估患者整体抗感染方案（细菌，其它复合真菌感染或新的真菌感染，病毒等）,Agrawal S et al. J. Antimicrob. Chemother. 2011;66: i45-i53,病例1： 治疗经过,该患者予以卡泊芬净治疗（首日70mg IV,继以50mg/d IV) 予以卡泊芬净3天后，体温恢复至正常，无咳嗽咳痰，血常规较前无明显变化患者在治疗过程中均未出现寒战、发热、头痛、恶心、呕吐、腹泻等不良反应，患者在治疗期间的谷丙转氨酶(A
9、LT)、肌酐(Cr)均正常,ECIL-4 对于经验性治疗的用药推荐,Maertens J et al. Bone Marrow Transpl. 2011: 46: 709-718,ECIL-4 ： 科赛斯是经验性治疗的A级用药推荐,Maertens J et al. Bone Marrow Transpl. 2011: 46: 709-718,RCT研究证实：卡泊芬净经验性治疗的疗效与L-AMB相当，安全性和耐受性更佳,Walsh TJ,et al. N Engl J Med. 2004 Sep 30;351(14):1391-402.,数据显示，卡泊芬净比L-AmB治疗的患者在以下三个方面
10、具有更好的结果：治疗后至少7天的生存期、成功治疗基线真菌感染和无过早停药而中断研究。,OR1代表AmB获益,J Antimicrob Chemother 2011; 66 Suppl 1: i2535,一项对所有的系统性抗真菌药物RCT进行的meta分析。药物包括AMB所有剂型、伊曲康唑、伏立康唑和卡泊芬净。共有7项设计良好的多中心RCT进行了经验治疗生存获益的meta分析,Meta分析证实：卡泊芬净用于经验性治疗，是唯一优于两性霉素B显著提高患者生存期的药物,系统性抗真菌药物对肝脏的影响,因肝酶升高导致治疗中断的比例比例最高的药物为米卡芬净，比例最低为卡泊芬净,ANTIMICROBIAL A
11、GENTS AND CHEMOTHERAPY. 2010, 54(6):24092419,1989-2009年，共39个研究，共涉及8745患者Meta分析由于肝酶升高导致治疗中断的比例最高的药物为米卡芬净和伊曲康唑，比例最低为卡泊芬净,血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订） 1： 经验性治疗药物推荐,伊曲康唑两性霉素B卡泊芬净伏立康唑米卡芬净,伊曲康唑卡泊芬净两性霉素B米卡芬净伏立康唑,修订,指南提高卡泊芬净作为经验性治疗选择级别：根据国内外研究、指南,1.血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）,临床上存在这样一类病人，他们只存在生物标记物或显微镜检查或痰培养阳性结果
12、，但无其它临床证据或影像学证据,诊断驱动治疗： “未确定”2类型I患者,1.Maertens J, Nucci M 97: 325-72.血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）,PCR诊断证据驱动的治疗与经验性治疗的结果相比并无明显优势,Hebart et al. Bone Marrow Transplant 2009; 43: 553-561.,异体移植病人氟康唑预防,经验性治疗N=207,持续粒缺伴发热120小时或胸片阴影,“PCR-基础的真菌治疗”N=196,一次PCR阳性或者持续粒缺伴发热120小时或者胸片阴影,Liposomal AmB 3 mg/kg,Liposomal
13、 AmB 3 mg/kg,76 of 207 (36.7 %)发热 58 %胸片阴影 23 %Proven/Probable IFI： 8.2%,112 of 196 (57.1 %)PCR阳性50%发热 27 %胸片阴影 13 %Proven/Probable IFI: 8.2%,P0.0001,在100天的IFI发生率和生存率，两组没有差异,临床上存在这样一类病人，他们只存在非典型影像学结果，但无其它临床证据或真菌学证据,诊断驱动治疗： “未确定” 2类型II患者,1.Maertens J, Nucci M 97: 325-72.血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）,临床上存
14、在这样一类病人，他们存在非典型影像学结果及真菌学证据，但无其它临床症状,1.Maertens J, Nucci M 97: 325-72.血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）,诊断驱动治疗： “未确定” 2类型III患者,病例2： 简要病史,患者，男，81岁，因“确诊急性髓细胞白血病8月余,入院化疗”住院诊断：急性髓细胞白血病 入院后予以HA方案化疗,病例2： 病情变化,患者化疗后，体温在38.0-38.8度之间波动，已持续4日。有明显咳嗽、咳痰。两肋疼痛，有胸闷不适感。抗生素（头孢吡肟、万古霉素）以及氟康唑治疗无效痰培养：阴性BAL GM试验 ODI: 3.7胸部CT ：毛玻璃
15、状阴影,思考？该患者是否应启动抗真菌治疗？应该采用哪种治疗药物？,病例2： 治疗经过,该患者予以卡泊芬净治疗（首日70mg IV,继以50mg/d IV)予以卡泊芬净4天后，患者体温恢复至正常，无咳嗽咳痰患者在治疗过程中均未出现寒战、发热、头痛、恶心、呕吐、腹泻等不适治疗2周后，肺部阴影完全吸收患者在治疗期间的肝肾功能均正常,tree-in-bud and ground glass and small consolidations,诊断驱动治疗： “未确定”1类型患者胸部CT特点,1.血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）,按照血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订版）诊
16、断标准，这部分患者被排除在拟诊标准之外，但这部分未确定患者在临床中广泛存在且接受治疗针对这部分患者，目前尚没有更多的RCT研究证据。然而，治疗的需要和药物的选择仍然引起临床医生的更多关注，未来期待有更多的临床研究去帮助这类患者群获得更多的科学依据理论上，卡泊芬净，两性霉素B脂质体等药物，都可以作为这部分患者的治疗选择 ( 基于现有一些证据，以及经验性治疗研究的结果作为参考）考虑到药物的毒性和耐受性数据，以及患者诊断的未确定性，以及卡泊芬净在经验性治疗中有效安全兼备的特点，卡泊芬净可能是这类患者的合适选择,血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）,血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（
17、第四次修订） 1： 未确定IFD患者的治疗讨论,法国血液科真菌流调研究：卡泊芬净是“未确定”患者治疗中最主要抗真菌药物,Herbrecht R,et al.Indications and outcomes of antifungal therapy in French patients with haematological conditions or recipients of haematopoietic stem cell transplantation.J Antimicrob Chemother.2012 Nov;67(11):2731-8.,注：应用脂质体两性霉素B的患者中大多数（
18、63.6%）为未成年患者。 卡泊芬净在成年患者中应用比例最高（32.47%）。,患者比例（%）,未确定患者抗真菌药物应用比例,-34-,J Antimicrob Chemother 2012;67(11):2731-8,未确定患者,中性粒细胞减少伴发热,法国血液科真菌流调研究结果：卡泊芬净是治疗“未确定”成人患者中最主要的药物,诊断驱动治疗： 拟诊IFD患者2,拟诊IFD,临床上存在典型影像学结果及临床症状，即便无真菌学检测阳性结果，我们也定义为真菌感染“拟诊”患者,1.Maertens J, Nucci M 97: 325-72.血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）,病例3：
19、简要病史,患者男性，67岁，“确诊多发性骨髓瘤2年余，末次化疗后1月”入院诊断：多发性骨髓瘤既往经过VAD、D-PACE、M2+雷利度胺等多次化疗本次入院后予以VID方案化疗（VDS 1mg d1-4+IDA 5mg d1，3+DEX 40mg d1-4）,病例3： 病情变化,患者化疗第8天出现发热，已持续4日，体温最高至39.9度。有咳嗽、少许咳痰，活动后有明显胸闷、气促。广谱抗生素治疗无效查体：两肺可闻及哮鸣音及湿罗音血常规：WBC 6.2109/L，HGB 75g/L，PLT 30109/L发热第四天胸部CT：两肺感染，小结节及絮状渗出影多见，真菌感染可能大GM试验：阴性,发热第4天胸部
20、CT,思考？该患者是否应启动抗真菌治疗？应该采用哪种治疗药物？,病例3： 治疗经过,该患者予以卡泊芬净治疗（首日70mg IV,继以50mg/d IV)予以卡泊芬净5天后，患者体温恢复至正常范围。无明显咳嗽、咳痰。无胸闷、胸痛等不适患者在治疗过程中均未出现寒战、头痛、恶心、呕吐、腹泻等不适患者在治疗期间肝肾功能均正常胸部CT：两肺感染，较前片吸收 好转,体温正常10天后胸部CT,Nodule with halo-sign/cavity within consolidationMycology negative,诊断驱动治疗： 拟诊1IFD胸部CT特点,1.血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（
21、第四次修订）,早期CT诊断下卡泊芬净治疗侵袭性真菌感染有效率达64.7%,患者比例（%）,Dignan FL,et al.An early CT-diagnosis-based treatment strategy for invasive fungal infection in allogeneic transplant recipients using caspofungin first line: an effective strategy with low mortality.Bone Marrow Transplant.2009 Jul;44(1):51-6.,一项英国临床研究，共纳
22、入99例连续病例，均为同种异体移植患者。出现抗生素治疗无效的中性粒细胞减少性发热（72h）和HRCT阳性结果的患者予以早期卡泊芬净治疗（第1天70mg，随后50mg/d）。14天后复查CT，观察卡泊芬净的应答率和患者生存率。,CT证据支持下卡泊芬净一线治疗真菌感染有效应答率高达79%,98%的患者初始感染部位为肺部，所有患者均为CT阳性（出现晕轮征或空气新月征）,患者比例（%）,卡泊芬净治疗有效率为79%,一项前瞻性临床研究，共纳入63例确诊/临床诊断真菌感染患者。98%的患者初始感染部位为肺部，所有患者均为CT阳性（出现晕轮征或空气新月征）。所有患者均予以卡泊芬净治疗（第1天70mg，随后5
23、0mg/d），平均治疗时间为18天。评估卡泊芬净的有效应答率、患者生存率及安全性。,A.Bonini,et al.Caspofungin for invasive aspergillosis: A single-centre prospective study.J Clin Oncol 27, 2009 (suppl; abstr e20618).From http:/www.asco.org,目标治疗之一： 临床诊断IFD患者,临床上存在典型影像学结果及临床症状，同时真菌学检测阳性结果，我们定义为真菌感染临床诊断患者,临床诊断IFD,1.Maertens J, Nucci M 97: 325
24、-72.血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）,临床上存在组织学培养或血培养真菌感染阳性的结果，无需结合临床诊断，我们也可确诊为真菌感染,确诊IFD,1.Maertens J, Nucci M 97: 325-72.血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）,目标治疗之二： 确诊IFD患者,德国研究：卡泊芬净治疗确诊曲霉菌病总应答率高达70.7%，一线治疗应答率达63.6%,血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订） 1：新指南变化下卡泊芬净的临床循证现状和发展,卡泊芬净未来探索领域,1.血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）,卡泊芬净已有证据,经验性治
25、疗策略： 指南推荐卡泊芬净作为主要选择药物 诊断驱动治疗策略：该领域现有药物均存在临床循证不足，考虑到药物毒性和耐受性数据，卡泊芬净具备安全有效优势，是不错的药物选择；未来应继续探索该领域的证据目标治疗策略 ： 卡泊芬净作为念珠菌血症首选药物,血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订） 1： 卡泊芬净治疗IFD优势地位,1.血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）,按照血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订版）诊断标准，这部分患者被排除在拟诊标准之外，但这部分未确定患者在临床中广泛存在且接受治疗针对这部分患者，目前尚没有更多的RCT研究证据。然而，治疗的需要和药物的
26、选择仍然引起临床医生的更多关注，未来期待有更多的临床研究去帮助这类患者群获得更多的科学依据理论上，卡泊芬净，两性霉素B脂质体等药物，都可以作为这部分患者的治疗选择 ( 基于现有一些证据，以及经验性治疗研究的结果作为参考）考虑到药物的毒性和耐受性数据，以及患者诊断的未确定性，以及科赛斯在经验性治疗中有效安全兼备的特点，科赛斯可能是这类患者的合适选择,血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）,血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订） 1： 未确定IFD患者的治疗讨论,总 结,经验性治疗是很多血液科医生常用的治疗模式，建议使用有更多临床依据指南推荐级别高的产品，如科赛斯、脂质体两性霉素B等拟诊患者，建议采取早期抗真菌治疗策略，可以提高患者生存率；科赛斯对于早期CT证据诊断驱动下，一线治疗反应率良好对于指南中新分类“未确定”患者，目前没有更多RCT数据。然而，治疗的需要和药物的选择引起临床医生的更多关注，未来期待有更多的临床研究去帮助这群病人获得更多的科学依据 -但由于缺乏更多关于有效性的证据，药物选择应优先遵循毒性小耐受性 好的原则， 而科赛斯可能是这类患者兼具疗效和安全性的合适选择,Thanks,
