1、第七章药品生产质量管理,生产生产要素的投入及其有机组合形成的产出。 包括： 有形产品 无形产品 咨询服务,药品生产指将原料加工制备成能供医疗用的药品的过程。,土法制药,铁研船,药品生产企业应用现代科学技术，自主地进行药品的生产和经营 活动，实行独立核算、自负盈亏，具有法人地位的 经济实体，包括药品生产的专营和兼营企业。,无锡华瑞制药企业生产基地,药品质量管理是政府、药品监督管理部门，根据法律授予的 职权，根据法定的药品标准、法律、行政法规、 制度和政策，对本国研制、生产、销售、使用 的药品质量，以及对影响药品质量的工作质量、 保证体系的质量所进行的监督管理。,药品生产质量管理的特点 质量第一、
2、预防为主。 企业内部实行全面质量管理 执行强制性的质量标准 实行规范化的生产 外部推动、监督和检查相结合机制,药品的检验的不可靠性,实例： 试验目的：不合格的可能性（%） 试验批量：60000支无菌注射剂 试验方法：USP无菌测试方法,中国药典2010版的检验状况 每批随机抽取10 支，其中5支置于3035条件， 另5 支置于2025 培养14 天，均应无菌生长。 即使是按照USP标准在存在1%的不合格药品 的情况下，按照规定的检验方法无法检出不合格 产品的概率超过80%.,概率游戏 在一个暗箱中有60000个小球，其中99%是蓝色球， 1%是红色球，混合均匀。 如果每次从暗箱中随机取出一个球
3、， 并不再放回， 试问： 1、连续10次均取不到红色球的概率是多少？ 2、连续20次均取不到红色球的概率是多少？,权威人士的评论 GMP是金标准，如果生产环节存在重大差错的话，就没有必要进行检验了。 国家药典委员会副秘书长 王平药品质量是设计、生产出来的，通过检验来验证和确认，生产和质检是产品质量管理中不可分割的两个方面。 中国食品药品检定研究院院长 李云龙,药品生产质量管理规范Good Manufacturing Practice for Drugs,药品生产过程中，用科学、合理、规范化的条件 和方法来保证生产符合预期标准的优良药品的一 整套系统的、科学的管理规范，是药品生产和质 量管理的基
4、本准则。,国际GMP制度的发展概况 1938年，美国联邦法中出现GMP的萌芽。 1945年，美国FDA内部实施类似GMP的指导性文件。 1962年，美国在重新修订的食品药品及化妆品法中， 推荐实施GMP。 1963年，美国FDA发布实施GMP法令，进入法制化。 1969年，第22届世界卫生大会讨论通过了 WHO 的 GMP条文，进入国际化时代。 1977年，世界卫生大会通过GMP，建议成员国实施。,我国的GMP的发展概况 1982年，中国医药工业公司制定了GMP(试行)。 1984年，药品管理法从法律上规定要实施GMP。 1988年，卫生部颁布了我国法定的 GMP。 1992年，卫生部颁布了G
5、MP修订版。 1998年，国家药品监督管理局再次颁布GMP修订版， 并实行了强制的GMP认证政策。 2010年，国家药品监督管理局新修订颁布了GMP， 基本与国际接轨并要求生产企业重新认证。,新版GMP内容,GMP的指导思想有效预防影响药品质量的因素，保证药品不混杂、 无污染、均匀一致，再经取样检验合格。,影响药品质量的因素 人 机 料 法 环 验证,人员 实施GMP的关键。 数量要求 素质要求 培训考核,建立生产和质量管理机构,生产管理负责人 药学或相关专业本科以上学历学位。 中级以上职称并具有执业药师资格。 具有三年以上生产质量管理经验且 一年以上的生产管理经验。 接受过生产产品相关专业系
6、统培训。,质量受权人 药学或相关专业本科以上学历学位。 中级以上职称并具有执业药师资格。 五年以上的药品生产质量管理经验。 药品生产过程控制及质量检验经历。 理论专业知识过硬接受过产品放行 有关的系统培训。,机器设备、仪器仪表及工器具等 实施GMP的基础。 凡与药品直接接触的设备表面均应光洁、平整、 耐腐蚀，不得与所加工的药品发生化学变化或 吸附所生产药品。 与设备连接的管道应标明管内物料名称、流向； 管道设计与安装要避免死角、盲管。 用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等， 其适用范围和精密度均应符合生产和检验要求， 有明显合格标志，并定期校验。,乳剂生产关键设备,物料 原材料 辅料 中间
7、体 半成品 成品 包装材料,物料管理 预防污染、混淆和差错。 确保储存条件，保证产品质量。 防止不合格物料投入使用或成品出厂。 控制物料及成品的可追溯性、数量、状态、效期。,购进 药品生产所用物料应从符合规定的单位购进。 按规定办理入库。,储存 待验、合格、不合格物料要分区存放。 不合格物料要专区存放并有明显标志。 湿度、温度应符合物料规定储存条件 固、液体原料分开储存，挥发性物料应密封储存。 按规定使用期限储存，无规定期限者储存不超过三年。,物料状态与控制 待验黄色，标识处于搁置、等待状态。 合格绿色，标识被允许使用或被批准放行。 不合格红色，标识不能使用或不准放行。,物料领用和发放 依据生
8、产、包装指令领取。 发放领用复核，防止差错。 及时登记卡、账，要可追溯。 物料拆零环境与生产环境相适应，防止污染。 先进先出，近期先出。,质量检验 产成品出厂必须按标准检验合格。 不合格不得出厂。 问题产品必须召回。,标签和说明书的管理 入库核对 必须与药品监督管理部门批准的内容、式样、文字相一致。 保管和领用 由专人保管、领用。 1）专柜、专库存放，凭指令发放，按所需领取。 2）计数发放，领用人要核对、签名，使用前后核对数量。 3）标签发放、使用、销毁应有记录。,天士力滴丸包装流水线,法 文件 指一切涉及药品生产质量管理的书面标准 和实施中的记录结果。,文件的意义 使我们的工作有章可循、照章
9、办事、有案可查。 使我们的管理和操作标准化、程序化。 使企业管理由人制过渡到法制，由经验管理转变为 标准化管理。,5W1HWho：谁做When：什么时间做Where：在什么地点做What：做什么事情Why：什么原因做How：做到什么程度。,文件的类型 规章制度 技术标准生产工艺规程和岗位标准操作规程 原始记录批生产记录,生产工艺规程是产品设计、质量标准和生产、技术、质量管理 的标准化汇总。 包括：品名，剂型，处方，生产工艺的操作要求， 物料、中间产品、成品的质量标准和技术参数及 储存注意事项，物料平衡的计算方法，成品容器、 包装材料的要求等。,岗位操作法是对各具体生产操作岗位的生产操作、技术、
10、 质量管理等方面的进一步详细要求。 包括：生产操作方法和要点，重点操作的复核、 复查，中间产品质量标准及控制，安全和劳动 保护，设备维修、清洗，异常情况处理和报告， 工艺卫生和环境卫生等。,批生产记录 一个批次的成品的所有生产记录。 批号：在规定限度内具有同一性质和质量并在同一 连续周期中生产出来一定数量的药品为一批。 如：01091201或2012030808,文件管理指文件的设计、起草、修订、审核、批准、 及撤销、印制、分发、培训、执行、归档、 保存和销毁的一系列过程的管理活动。,环 指药品生产所处的整个环境。 环境卫生 人员卫生 工艺卫生,环境卫生药品生产企业必须有整洁的生产环境，厂区地
11、面、 路面及运输等应不对药品产生污染。生产行政、生活和辅助区的总体布局应合理并且 不得相互妨碍。,基本要求 一平：工房四周平整。 二净：玻璃、门窗净，地面通道净。 三见：轴见光、沟见底、设备见本色。 四无：无油垢、无积水、无杂物、无垃圾。,人员卫生 保持个人良好的卫生习惯 保持工装整洁并符合生产 要定期检查身体健康状况,无菌区人员更衣确认和监测,工艺卫生 清场 生产区不得存放非生产物品并及时处理生产中的废弃物。 清洁 按规定对厂房、设备、容器等清洗清洁。 洁净 洁净区域的划分与管理。,尘埃粒子在线监测,洁净区表面微生物取样点检测,浮游菌监测器,洁净室区空气洁净度的四个级别 100级 10,00
12、0级 100,000级 300,000级,空气悬浮粒子的标准规定表,洁净区微生物监测的动态标准表,洁净室或区的环境要求: 照明：300LX 温度： 18 26 湿度： 45 % 65 % 不同洁净级别相邻之间的静压差应大于5帕 洁净室（区）与室外大气的静压差应大于10帕,关键操作区气流方向示例,空气流动方向检测,洁净区管理 定期消毒。 仅限该区域生产操作人员和经批准的人员进入。 人流物流进入应遵循洁净厂房的卫生管理制度。 同清洁级别的工作服分别清洗、整理、消毒。 更衣室、浴室及厕所设施不得对洁净室有污染。,验证及再验证产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证的 方案进行验证。影响产品质量主要因素
13、，如工艺、质量控制法、 主要原辅料、主要生产设备等发生改变或生产 一定周期后，应进行再验证。,自检 定期组织自检 评估监控实施GMP的情况 提出必要的纠正和预防措施 向高层提出自检报告,GMP适用范围 适用于药品制剂生产的全过程 原料药生产中影响成品质量的关键工序 精、烘、包,GMP的特点 仅指明要求的目标，不要求手段。 具有时效性，定期修订。 强调药品生产和质量管理法律责任。 强调生产过程的全面质量管理。 重视为用户提供全方位，及时的服务。,GMP认证管理 认证对象是药品生产企业（车间）、药品。 认证标准的依据是GMP、中国药典和局颁药品标准。 认证合格的发给药品GMP证书，有效期为五年。 期满前6个月，按规定重新申请药品GMP认证。,思考题 什么是GMP ？ GMP的适用范围是什么？ 谈谈你对GMP认证的认识？,
