1、抗菌药物的临床使用,温医大附属第二医院感染内科金玲湘,青霉素的发现-医学奇迹开创了疾病治疗的新纪元,1928年的一天，弗莱明在他的一间简陋的实验室里研究葡萄球菌。由于盖子没有盖好，他发觉培养细菌用的琼脂上附了一层青霉菌，在青霉菌的近旁，葡萄球菌忽然不见了英国细菌学家弗莱明与钱恩和霍华德.弗罗里，1945年诺贝尔生理学和医学奖,磺胺类药物的发现,1932年，德国合成了一种名为“百浪多息”的红色染料同年，德国生物化学家杜马克发现，“百浪多息”对于感染溶血性链球菌的小白鼠具有很高的疗效。这时，他的女儿得了链球菌败血病，奄奄一息，使用“百浪多息”，结果女儿得救。令人奇怪的是“百浪多息”只有在体内才能杀
2、死链球菌，而在试管内则不能。分解出“氨苯磺胺”,1937年“磺胺吡啶”，1939年“磺胺噻唑”，1941年“磺胺嘧啶”1939年，杜马克被授予诺贝尔医学与生理学奖。,一、抗菌药物的定义和范畴,什么是抗菌药物？ 指具有杀菌或抑菌活性，用来治疗病原微生物如各种细菌、真菌及支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等感染的药物，包括各种抗生素、磺胺类、硝咪唑类、喹诺酮类、呋喃类、抗结核和抗真菌等化学药物，主要供全身使用如口服、肌注、静滴等，部分也局部应用与抗生素的区别？微生物的产物及其衍生物 在高稀释度下对一些特异微生物有杀灭或抑制作用,二、抗菌药物的临床应用原则,（一）细菌性感染是抗菌药物应用的唯
3、一指征： -“用”和“不用” 1、有感染或怀疑感染的 2、预防性应用抗菌药物： 非手术患者 外科围手术期,非手术患者预防性抗菌药物的应用：昏迷、中性粒细胞缺乏、免疫缺陷者风心患者拔牙等（争议）目的：防止1、2种细菌感染 避免联合应用,外科围术期预防用药：清洁切口：一般不需预防性应用术前0.5-2h内给药，手术时间超过3小时或失血量大于1500ml，术中给第2剂，全身应用为主。总的预防用药时间原则不超过24h，个别延长到48h。,（二）用什么抗菌药物：1、感染的部位和类型：2、感染病原菌的种类和敏感性3、药物的药理学特征和不良反应4、患者的生理、病理和免疫状态,1、感染的部位和类型： 感染的部位
4、：呼吸道，消化道和泌尿生殖道，其他（血流 神经系统 皮肤软组织 腹腔 心脏等） 感染发生的场所：社区获得性感染 院内获得性感染 （患者 细菌 耐药）,2、感染病原菌的种类和敏感性经验性治疗：基础疾病 病情的严重性 感染部位 发病场所-可能是什么细菌？G+ G-还是复数菌感染？是否是耐药细菌（结合本地区）？目标性治疗：有标本必留 有标本必送降阶梯治疗：抗菌药物实行三级管理（非限制、限制和特殊）,临床标本的正确采集,（1）部位准确：痰清洁口腔，咳深部痰 “合格痰液” （2）时间恰当：痰、尿清晨； 败血症寒战时或体温升高时，抗菌药物使用前（3）标本足量：血培养成人10ml，婴幼儿1-3ml 2次以上
5、（同时不同部位或间隔30-60分钟） （4）即采即送,3、药物的药理学特征和不良反应抗菌药物的药效学（抗菌谱和抗菌活性）人体药代动力学（吸收 分布 代谢和排除）,抗菌药物分类 青霉素 头孢菌素类 头霉素 -内酰胺类 单环类 不典型：碳青霉烯类 -内酰胺酶抑制剂及复方制剂 氨基糖苷类 大环内酯类 抗生素 四环素类 氯霉素类 恶唑烷酮类 糖肽类抗感染药物 林可霉素 克林霉素 其他：利福霉素类 磷霉素 喹诺酮类 硝咪唑类 合成抗细菌药 磺胺类 呋喃类 抗真菌抗生素 抗真菌药物 合成抗真菌药 抗病毒药 抗原虫药,天然青霉素：青霉素钠盐/钾盐 （除葡萄球菌外的G+球菌 奈瑟菌 梅毒 钩体 气性坏疽 炭疽
6、等） 耐青霉素酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林 （邻氯西林）、双氯西林（产酶的葡萄球菌） 广谱氨基青霉素： 氨苄西林、阿莫西林 （广谱，尤其对流感嗜血杆菌，肠球菌 部分肠道杆菌 耐药较高包括志贺菌和沙门菌） 广谱羟苄青霉素： 羟苄西林 替卡西林 广谱磺基青霉素： 磺苄西林 广谱酰脲类青霉素： 阿洛西林 哌拉西林 美洛西林 （抗假单孢菌）,青霉素类,1代 头孢唑啉、头孢拉定 头孢氨苄等 2代 头孢呋辛 头孢替安 头孢克罗 （铜绿假单胞菌 不动杆菌基本耐药） 3代 头孢他啶和头孢哌酮（抗铜绿假单孢菌） 头孢曲松（半衰期长） 头孢噻肟 （除头孢哌酮外血脑屏障通透率高；肠球菌无效） 4代 头孢吡
7、肟、头孢匹罗 （多头孢菌素酶稳定，但对ESBL不稳 定，抗假单胞菌活性） 5代 头孢匹普 头孢洛林（抗MRSA）国外 （根据药学特征进行分代，总体其广谱 G+菌 G-菌）,头孢菌素类,头孢菌素类 抗G+球菌 抗G-杆菌 酶稳定性第一代头孢菌素 头孢唑啉第二代头孢菌素 头孢呋辛第三代头孢菌素 头孢噻肟 头孢哌酮 头孢曲松 头孢他啶第四代头孢菌素 头孢吡肟,碳青霉烯类：亚胺培南/西司他丁（泰能） 美罗培南 比阿培南等（广谱G+G-和厌氧菌；抗菌强对头孢菌素 酶和ESBL稳定，抗假单胞菌） 厄他培南（无抗假单胞菌），近年来出现耐药的 KPC,CAB等 单环-内酰胺类：氨曲南(窄谱抗菌，G+和厌氧菌无
8、效， 对内酰胺酶稳定，但对ESBL不稳定） 头霉素类：头孢美唑 头孢西丁 （其母核第7位碳有甲氧基 侧链，对内酰胺酶稳定，对ESBL耐受为 70%；广谱，厌氧菌有效） 拉氧头孢：与头霉素类似。 -内酰胺酶抑制剂的复合剂（舒巴坦 他唑巴坦 克拉维酸 头孢哌酮/舒巴坦（舒普深） 哌拉西林/他唑巴坦（特治星） （不可逆竞争性抑制内酰胺酶的活性，舒巴 坦抗不动杆菌活性）,不典型 -内酰胺类,氨基糖苷类,水溶性好，在碱性环境中作用强抗菌谱广需注射给药，因胃肠吸收差血清蛋白结合率低，原型经肾排出，肾毒性部分和完全交叉耐药神经肌肉接头有阻滞作用，禁止与林可霉素同用听神经毒性，小儿医源性耳聋,常用品种名称 药
9、效学特点氨基糖苷类 主要抗需氧和兼性厌氧的G-杆菌及葡萄球菌链霉素 只用于治疗结核、鼠疫和布氏菌（联合）庆大霉素 用于治疗严重G-杆菌感染，耐药高妥布霉素 抗铜绿假单胞菌优于庆大阿米卡星 对耐庆大、妥布霉素的细菌有效，对钝化酶 稳定，对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌有效异帕米星 与阿米卡星类似依替米星 耐药高奈替米星 耐药高,常用品种名称 药效学特点 喹诺酮类第三代 其结构中引入了氟原子，称氟喹诺酮类 对G-杆菌具强大抗菌活性，对G+球菌亦有良好作用 用于衣原体、支原体、军团菌及分枝杆菌的感染 口服吸收好，组织分布广，在中枢 前列腺组织达有效浓度 影响软骨发育，孕妇 哺乳期妇女和新生儿慎用 诺氟沙
10、星 氧氟沙星 环丙沙星 左氟沙星 第四代 对G+球菌和厌氧菌的抗菌活性得到增强 莫西沙星，又称呼吸喹诺酮类药物第一代和第二代已淘汰（奈定酸，吡哌酸）,新大环内酯类,对胃酸稳定，口服吸收好：罗红霉素 克拉霉素阿奇霉素：半衰期长，抗菌药物的后效应，每日一次，组织浓度高如前列腺 肺 扁桃体，抗菌谱拓宽（除了G+菌，还有军团菌 淋球菌 李斯特菌 支原体 衣原体 非结核分枝杆菌等有效。不良反应少红霉素的高耐药,四环素类,抗菌谱广，对各种细菌 支原体 衣原体 立克次体 螺旋体等有作用四环素影响骨骼发育，“四环素牙” 高耐药率，基本淘汰 ； 金霉素外用米诺环素：MRSA 不动杆菌 军团菌 立克次体 布氏杆菌
11、 霍乱 鼠疫等替加环素：四环素衍生物，广谱，抗菌强，对MRSA CAB KPC 嗜麦芽窄食单胞菌有效，但铜绿假单胞菌无效（复杂腹腔感染，SSSI，CAP等）,糖肽类,万古霉素 去甲万古霉素和替考拉宁耐药的G+，如MRSA MRCNS 肠球菌及PRSP的感染。口服治疗艰难梭菌所致的伪膜性肠炎,硝基咪唑类,甲硝唑 替硝唑 奥硝唑等厌氧菌 滴虫 阿米巴原虫和蓝氏贾第鞭毛虫的感染口服可用于治疗艰难梭菌导致的伪膜性肠炎，幽门螺杆菌感染，牙周炎等妇产科，普外科等,磺胺类,复方磺胺甲噁唑（SMZ-CO）：肺孢子虫性肺炎（AIDS），弓形虫，奴卡菌和嗜麦芽窄食单孢菌。其他因耐药高已少用柳氮磺胺吡啶（SASP）
12、：炎症性肠病，风湿性疾病外用：烧伤病人，磺胺嘧啶银等,常用品种名称 药效学特点氯霉素类 用于细菌性脑膜炎、厌氧菌感染、立克次体 及眼科感染林可霉素 克林霉素 金葡菌所致急、慢性骨髓炎及抗厌氧菌感染磷霉素 抗菌谱广、安全性好、耐药不高利福平类 用药抗结核主要重要的药物，但对葡萄球菌与奈瑟菌有效,抗真菌药物,深部真菌感染两性霉素B ：广谱，强大，隐球菌 曲霉菌 组织胞浆菌 毛霉菌 芽生菌等，但副作用性大，不良反应多，小剂量开始 两性霉素脂质体安全性提高吡咯类：咪唑啉酮康唑 咪康唑 克霉唑（浅表真菌感染，外用，皮肤科） 三唑类氟康唑（念珠菌 隐球菌等），伊曲康唑（曲霉菌 芽生菌 组织胞浆菌；皮肤科足
13、癣等），伏立康唑（曲霉菌，某些念珠菌如克柔念珠菌，近平滑念珠菌等，足放线菌属和镰刀菌属；广谱，安全高）棘白菌素类：卡泊芬净 米卡芬净 安尼芬净等，广谱 念珠菌 曲霉 肺孢子菌等有效，但新型隐球菌无效, 分布 （1）骨组织：林可霉素类、氟喹诺酮类及磷霉素（2）前列腺：氟喹诺酮类、四环素类及SMZ（3）血/脑屏障：氯、青、链、氟康唑 排泄 大部分药物经肾脏排泄：-内酰胺类大多数品种、 氨基糖苷类和氟喹诺酮类在尿中达高浓度 某些药物经肝胆系统排泄：大环内酯类、林可霉素类、 利福平、头孢哌酮、头孢曲松等在胆汁中达高浓度,抗菌药物药代/药效动力学的临床意义 Pharmacokinetics(PK)：在一
14、定的给药条件下，反映抗菌药物在体内吸收、分布和消除过程的参数，可表示为随时间而变化的组织和体液中的药物浓度。 Pharmacodynamics(PD)：反映血药浓度与药理、毒理作用之间的关系，包括血药浓度与抗菌作用的关系。 PK/Pd的结合：可以反映随时间而变化的抗菌药物的抗菌作用。,最小抑菌浓度MIC （minimum inhibitory concentration),在特定环境下孵育24小时，可抑制某种微生物出现明显增长的最低药物浓度。用于定量测定体外抗菌活性。,常用药代/药效动力学参数及其单位参数 中文名 TMIC 血药浓度超过最低抑菌浓度的时间 Cmax:MIC 血药浓度峰值与最低抑
15、菌浓度之比 AUC:MIC 药时曲线下面积与最低抑菌浓度之比 （AUIC）,PK/PD药时曲线与抗菌作用模式,抗菌药物药代动力学与药效学相关性模式图,抗生素后效应（post-antibiotic effect，PAE）,是指细菌在接触抗菌药物后虽然抗菌药物血清浓度降至MIC以下或已消失后，但对微生物的抑制作用依然维持一段时间的效应。,T-C,34,1、浓度依赖型抗菌药的主要参数指标是： C max/MIC810，或AUC/MIC 100125时可或良好疗效，亦可防止在治疗过程中产生耐药突变株。2、时间依赖型抗菌药主要参数指标是： % TMIC 4050，即血药浓度达到或超过MIC 的时间达到两
16、次给药间期的4050，细菌清除率可达85以上，预期可达到理想的临床疗效。TMIC达到给药间期的60-70%，预期可达最佳细菌学疗效。,依据PK/PD抗菌药物分类,4、患者的生理、病理和免疫状态,使用抗菌药物是还应注意患者的肝肾功能，不同年龄（新生儿、老年人），是否妊娠等来选择判断；血液透析或腹膜透析的影响,新生儿的生理特点及用药注意点,（1）新生儿的生理特点： 体内酶系统不足或缺乏 血浆蛋白与药物的结合能力弱 细胞外液容积较大 肾功能发育不全（2）新生儿应用抗菌药物的注意点： 首选-内酰胺类抗生素 青霉素过敏者可选用大环内酯类 慎用氨基糖苷类氟喹诺酮类 不用氯霉素、磺胺药 不宜肌肉注射,老年人
17、的生理特点及用药注意点,（1）老年人的生理特点： 脂肪增多水份减少 血浆白蛋白水平降低 肝血流量减少 肾脏萎缩肾功能减退（2）老年人应用抗菌药物的注意点： 选用杀菌剂：-内酰胺类磷霉素 剂量宜偏小：氨基糖苷类易致耳聋 大剂量青霉素易致青霉素脑病,哺乳期妇女抗菌药物的应用,（1）哺乳期不应服用或服用后宜停止哺乳的药物 磺胺药异烟肼：在乳汁中浓度与母血中相等 氯霉素四环素红霉素：乳汁中浓度约为母血浓度的1/2（2）哺乳期可应用的抗菌药物 青霉素头孢菌素类：乳汁中浓度较低 氨基糖苷类：在乳汁中有一定浓度，但乳儿肠道基本不吸收,联合应用抗菌药物的指征： 病因未明的严重感染 单一药物不能控制的严重感染 （败血症、细菌性心内膜炎、化脓性脑膜炎） 多种细菌引起的混合感染 （需氧菌+厌氧菌，G+球菌+G-杆菌） 二重感染（细菌+真菌） 需长期用药且细菌易产生耐药的感染（结核病） 以两联为宜，且相互间具协同或相加作用,宿主、药物和病原体三者之间的相互关系,抗菌药物的临床应用原则,细菌感染是抗菌药物应用的唯一指征确定感染的类型、明确感染病原、了解患者的病理生理状况与药物特点、制订正确的用药方案（合理的使用抗菌药物）抗菌药物的预防性应用抗菌药物的临床应用策略（降阶梯、短程、联合应用、减少细菌耐药-抗菌药物的限制 抗菌药物的轮换 策略性抗菌药物的干预和多样性使用等）,谢 谢 ！,
