1、和免疫治疗,免疫预防,本章重点,掌握人工自动免疫和人工被动免疫的概念熟悉人工自动免疫和人工被动免疫的常用制剂及注意事项了解新型疫苗的发展，了解免疫治疗,概述,免疫预防和治疗应用生物制剂或免疫调节剂来建立、增强或抑制机体的免疫应答和调节机体的免疫功能，从而预防和治疗疾病的方法。免疫学预防人工自动免疫人工被动免疫免疫学治疗免疫增强疗法免疫抑制疗法免疫重建疗法,免疫预防的里程碑,3000BC,2000BC,1500BC,1700AC,1780AC,1885AC,埃及 鼻吸 粉状天花痂,中国 鼻吸 天花痂粉,天花接种传入土耳其,天花接种传入英国，后传入美国,Edward Jenner 发明天花疫苗,P
2、asteur 发明狂犬病减毒疫苗,最早的天花病例,Ramses V 的木乃伊头部(死于公元前1157年)发现患天花后留下的皮疹痕迹,天花病毒,天花患儿,天花患儿,1979年WHO宣布在全球范围内消灭了天花病毒,脊髓灰质炎病毒,狂犬病病毒,风疹病毒,HAV,HBV,流感病毒,白喉杆菌,天花病毒,轮状病毒,百日咳杆菌,1.白喉 2.百日咳 3.破伤风 4.流感5.脊髓灰质炎 6.流行性腮腺炎 7.麻疹 8.风疹,常见传染病疫苗接种前后的发病率比较,接种后,接种前,102,1,2,3,4,5,6,7,8,104,106,0,发病数,疫苗可预防疾病的高峰病死例数与1992年病死例数比较,疾病,最高病死
3、例数,年度,1992年,下降率%,白喉 麻疹腮腺炎百日咳脊髓灰质炎 风疹破伤风 乙型流感乙型肝炎,206,939694,134152,209265,269 21,269 20,000 1,560 20,000 26,611,192119411968193419521964, 65192319841985,4 2,237 2,572 4,083 4 11 45 1,41216,126,99.9999.7598.3198.4699.9899.9597.1292.9439.40,0 10 100 1,000 10,000 100,000 1,000000,白喉1921,风疹1969,脊髓灰质炎195
4、2,百日咳1934,腮腺炎1968,麻疹1941,报道的病例数,0 例,美国报道的几种病在高峰年 和1996年 的病例数相比,第一节 免疫预防,免疫非特异性免疫：生物体在长期种系发育和进化中逐渐形成的一系列防御机制。特异性免疫：个体在生命过程中接受抗原刺激后主动产生或被动获得的免疫力。,免疫 Immunity,天然 Innate,获得性 Acquired,被动 Passive,主动 Active,人工 Artificial,天然 Natural,人工 Passive,天然 Natural,自然感染(隐性、显性),抗毒素免疫球蛋白,疫苗类毒素,来自母亲的抗体（IgG,sIgA）,区别,人工免疫,
5、人为地给机体输入抗原，刺激机体发生免疫应答，或直接输入特异性抗体或免疫细胞，使机体获得特异性免疫力的方法，称为人工免疫。人工免疫的种类人工自动免疫人工被动免疫过继免疫,人工自动免疫和人工被动免疫的特点,免疫细胞,人工自动免疫,人工被动免疫,接种物,抗原,抗体,免疫力出现时间,慢，1-4周后产生效应,快，注射后立即产生效应,免疫力维持时间,长(数月-数年),较短(2周-数周),用途,预防,治疗或紧急预防,过继免疫,较快,不确定,多用于治疗,一、人工自动免疫,人工自动免疫用疫苗接种机体，刺激机体产生特异性免疫应答，产生抗体和效应T细胞，从而预防疾病的方法。疫苗(Vaccine)用细菌、病毒、螺旋体
6、、立克次体和类毒素等制备的用于人工自动免疫的生物制品，统称为疫苗。,生物制品,用于人工免疫的疫苗、类毒素、免疫血清、免疫细胞、细胞因子以及免疫诊断用品等，统称为生物制品。,抗原(Ag),与T细胞结合，激活T细胞,记忆T细胞,活化的T杀伤细胞,与B细胞结合，诱导B细胞释放抗体,记忆B细胞,活化的B细胞,抗体,人工自动免疫是模拟自然感染过程,(一)人工自动免疫的生物制剂,1.死疫苗(dead vaccine): 选择免疫原性强的微生物标准株进行大量培养，用物理或化学方法灭活而制成的预防制剂。常用的死疫苗：伤寒、霍乱、百日咳、流脑、钩端螺旋体、乙脑、斑疹伤寒狂犬疫苗等。,死疫苗的优、缺点,优点：稳定
7、易保存，无毒力不会发生突变和复毒可用于免疫缺陷的病人一般在热带地区活性不受影响缺点：许多接种者不产生免疫反应不能繁殖，需要多次免疫，接种量较大，注射局部和全身反应较严重。灭活失败，等于接种病毒的毒株,2.减毒活疫苗(live vaccine),用人工变异或从自然界筛选到的毒力高度减弱或基本无毒的活病原微生物制成的预防制剂。又称为减毒活疫苗(attenuated Vaccine)。常用的活疫苗：卡介苗，麻疹，脊髓灰质炎疫苗等。,减毒活疫苗的优点,类似自然状态下的轻型或隐性感染，诱导体液免疫和细胞免疫。接种量较小，免疫力维持时间较长，一次免疫即可获得长久免疫力。对疫苗的所有抗原表位均产生免疫应答。
8、在大多数的疫苗接种者可迅速产生免疫力。,减毒活疫苗的缺点,有回复突变的危险不易保存，热带地区难于应用免疫缺陷者和孕妇一般不宜接种活疫苗,常用的病毒疫苗,脊髓灰质炎Polio,Inactivated,Attenuated,Sabin 脊髓灰质炎疫苗,减毒脊髓灰质炎病毒,糖丸,口服,sIgA,Th,巨噬细胞,IgA,sIgA,浆细胞,B,M细胞,上皮细胞,辅助,野生型病毒,常用的活疫苗与死疫苗,活疫苗,病毒疫苗,脊髓灰质炎polio,麻疹measles,腮腺炎mumps,风疹rubella,鸡水痘chicken pox, 甲肝hepatitis A,黄热病yellow fever,结核 tuber
9、culosis (Mycobacterium bovis: BCG).,细菌疫苗,死病毒疫苗 (加热, 化学或紫外光照射),polio (Salk vaccine), 流感influenza, 狂犬病rabies,伤寒typhoid, 霍乱cholera,鼠疫plague, 百日咳pertussis, etc.,死疫苗,死菌疫苗（大多数细菌）,死疫苗与减毒活疫苗的比较,不同点,制剂特点,接种量及次数,回复倾向,无毒或减毒，活微生物,量较小，一般仅需一次,保存及有效期,不易保存，4下数周,可回复为毒株,强毒株，死微生物,量较大，需23次接种,易保存，效期约1年,不回复为毒株,免疫效果,较好，维持
10、3-5年甚至更长,较差，维持半年至一年,减毒活疫苗,死疫苗,鸡胚,培养细胞,大量突变病毒,原代猴肾细胞,减毒,繁殖快，生长迅速,脊髓灰质炎减毒活疫苗的制备,生长迅速，无毒性，只在非神经组织中生长(肾)，不在CNS生长。,脊髓灰质炎病毒,传代病毒于其他宿主,脊髓灰质炎疫苗,牛分支杆菌,13年,卡介苗（BCG）Bacillus Calmette-Guerin,在胆汁中适应性生长，充分减毒成为预防肺结核的疫苗。,卡介苗的制备,置于含胆汁的培养基，逐渐增加胆汁的浓度。,3.类毒素（toxoid）,细菌的外毒素经0.30.4%甲醛处理，失去毒性，仍保持免疫原性，即为类毒素，接种后可诱导机体产生抗毒素抗体
11、。常用的类毒素破伤风、白喉类毒素等,4.亚单位疫苗,从病原生物提取的有效免疫原组分制成的疫苗，称为亚单位疫苗。流感病毒血凝素亚单位疫苗肺炎球菌荚膜多糖疫苗 5.合成肽疫苗根据免疫原的氨基酸组成，用人工合成的方法制备的多肽疫苗。乙肝病毒合成肽疫苗,6.基因工程疫苗,重组抗原疫苗乙型肝炎疫苗，口蹄疫疫苗，莱姆病疫苗重组载体疫苗DNA 疫苗转基因植物疫苗,1、接种对象2、接种剂量、次数、间隔时间3、接种途径4、接种后反应5、禁忌症,（二）人工自动免疫注意事项,疫苗接种后可能出现的局部或全身反应,发热，全身不适关节痛和关节炎抽搐，精神紊乱过敏性休克接种后脑炎(活疫苗)，重者致死。接种用鸡胚培养制备的病
12、毒疫苗后，可引起对鸡蛋的过敏反应,疫苗接种的禁忌症,免疫缺陷病、正使用免疫抑制剂严重心、肝、肾病严重甲亢、糖尿病活动性结核、高热、急性传染病女性妊娠期和月经期湿疹及其他严重皮肤病,计划免疫,根据传染病疫情监测和人群免疫状况分析，按照规定的免疫程序有计划地进行人群预防接种，提高人群免疫水平，从而预防和控制传染病的措施，称为计划免疫。免疫程序包括儿童基础免疫程序特殊职业成人程序特殊地区成人免疫程序我国对儿童实行计划免疫程序,国家免疫规划内疫苗免疫程序,推荐免疫程序,成年人免疫程序,我国尚未颁布成年人免疫程序，可考虑以下情况进行免疫接种。1 .特殊职业人群：医务工作者和托幼机构人员接种HB、风疹疫苗
13、，兽医、畜 牧业或野外工作人员接种布鲁菌病、炭疽和狂犬病疫苗， 2.特殊生活环境人群：收容所或监狱工作人员接种HBV疫苗、DT二联制剂等。旅游者接种旅游区高发传染病疫苗等。3.特殊疾病状态人群：接受血液透析者接种HBV疫苗等。,美国免疫实施咨询委员会推荐一般成人免疫接种方案,几种重要疾病的免疫预防,一、结核病1.流行概况：目前我国有5亿人曾感染结核杆菌，450多万人患活动性肺结核，其中约200万患者具传染性，每年新发病人113万、病死者达25万。结核疫情农村高于城市，青壮年患病与死亡比重高，多重耐药性结核(MDR-TB)患者所占比例大。,2.卡介苗（BCG) 经人工培养的无毒牛型结核杆菌悬液制
14、成的减毒活疫苗，目前主要用丹麦2菌株，冻干剂型。 3.接种对象 结核病无胎传的被动免疫，新生儿在出生后24h即应初种，对预防儿童原发结核和血行播散相当有效，但对降低整个人群中结核病流行的作用不大（预防的病例绝大多数是涂片阴性，即非传染源）。无科学证据说明复种的额外预防效果。1997年卫生部已经下文取消复种。低流行国家或地区可考虑中止卡介苗新生儿普种。 4.接种方法 皮内注射法具有剂量准确和结核菌素试验阳转率高等优点，各年龄组不做PPD试验直接接种也是安全的。 5. 免疫效果 我国初种后12周结核菌素试验的阳转率一般都在80%以上，局部红晕直径在5.0mm以上，疫苗保护率在80%以上，保护期51
15、0年。,二、脊髓灰质炎 1.流行概况 脊髓灰质炎是WHO列为继天花之后全球要消灭的第二种传染病。近10年来，通过对儿童普遍接种脊髓灰质炎疫苗，全世界脊髓灰质炎发病率几乎下降了90，从35,000例下降到1999年的6,700例。1994年美洲区、2000年西太区宣布实现了“无脊髓灰质炎”目标。 2.口服脊灰减毒疫苗（OPV) 是用减低毒力的、型脊灰疫苗株，在猴肾细胞（或人二倍体细胞）上培养而成的减毒活疫苗，目前是用的3价混合糖丸剂型。一般的保护率都在90%以上。注射脊灰灭活疫苗（IPV）需多次注射，不产生局部肠道免疫，价格昂贵。,3.接种对象 出生后2个月初种，每次间隔不得短于28d（最好6-
16、8周）。 4.常规免疫程序 由于3价混合疫苗存在型间干扰，而服用3次后可达满意效果，因此1周岁内必须完成3次服用。各地可根据当地具体情况，在4岁加强之前，于18-24月龄时加服1次。早期服用OPV无不良作用，并且可提高免疫效果，有些地区开始实施出生后即服用（零剂次免疫）。婴儿服用疫苗后，最好4h内停止母乳（用代乳品），以免被中和。流行期间应急服苗（4岁以内儿童2次服苗）可以控制流行，降低发病率。 5.疫苗相关脊灰病例（VAPP） 疫苗株毒力返祖现象，发生率约为0.71/100万剂。对VAPP尚无特殊处理方法。,6.AFP(急性弛缓性麻痹）病例监测系统 我国1991年建立该系统，1997年达到W
17、HO关于灵敏性（15岁以下儿童非脊灰AFP发病率达到1/10万）、及时性和完整性（粪便标本采集和疫情报告等)的要求，该系统在我国无脊灰证实工作中起到了重要作用。 7.应急免疫 针对发生脊灰病例的疫源地易感人群，短时间内紧急服苗，以迅速提高病例周围易感儿童的免疫力，阻断脊灰野病毒的传播，减少续发病例，达到控制爆发的目的。由于脊灰存在大量的隐性感染者，疫源地的范围远远超出我们的想象，所以应尽可能扩大免疫范围。 8.强化免疫 是针对常规免疫而言，对一定范围的儿童不管既往免疫情况如何，均普遍加服1次或几次OPV，以迅速提高接种率。 9.”扫荡式“免疫 又称局部强化免疫，针对有脊灰疫点的高危地区挨门逐户
18、地接种，以达到迅速消除可能存在的野病毒。,三、乙肝1.流行概况 我国HBsAg携带者达1.2亿人（占全世界的1/3），慢性乙肝病人达1000万人，每年约有25万人死于乙肝关联的肝硬化或肝癌。婴儿期HBsAg阳性率增长最快，3周岁时达高峰。乙肝感染主要为母婴和家庭内接触传播。推广乙肝疫苗接种后，14岁组HBsAg携带率已降到约1，乙肝发病率明显下降； 19岁组肝癌死亡率也明显下降。 2.乙肝疫苗 基因工程疫苗效果优于血源疫苗，安全性和产量更得到保证。 3.接种对象 重点是新生儿（计免）、学龄前儿童，其次为青少年和传染源密切接触者、医疗卫生人员和血液透析病人等。HBsAg携带者接种无害，甚至可能有
19、益。,4.接种程序 对新生儿采用0、1、6个月5g 3针间隔接种。第一针应在出生后24小时内完成。母亲HBsAg阳性的新生儿每次或首次接种剂量可适当增加（10g-20 g）。乙肝疫苗与“四苗”单独或联合接种未见相互干扰，也不加重副反应，但需注意同卡介苗分开手臂接种（新生儿可接种于大腿前外侧肌肉）。新生儿完成基础免疫后，至少8年内保护效果良好（抗HBs阴转，仍有免疫记忆）；少年期再感染，其临床预后模式与成人相似（510转为慢肝）。一般认为无需加强免疫。新生儿乙肝免疫，受益终身。 5. HBIG与乙肝疫苗联合使用 可以提高母婴传播阻断率。如果“0”时注射HBIG 100IU-200IU，则2-4周
20、后再接种第一针疫苗（同时注射导致抗HBs和主动免疫反应下降）。 6.儿童和成人免疫程序 按0（起始点）、1、6个月3针间隔接种，首次剂量也可适当增加。,四、甲肝 甲肝占急性病毒性肝炎的50左右，我国整体属于高流行区，已经开始向中、低流行区过渡。甲肝除了粪口主要传播途径，输血传播已经得到证实。甲肝病毒暴露前或暴露后2周内接种人免疫球蛋白可以预防或减轻甲肝发病，有效率8090，保护期数周。现有甲肝疫苗应急接种效果尚不明确。 在我国在经济条件较好的高发地区，可在2-10岁的儿童中开展普种疫苗（18月龄内有母传抗体）；经济条件优越的低发区，接种对象以青壮年为主，可以预防爆发流行。 进口灭活疫苗保护期可
21、达20年以上（从观察数年抗体衰减率做出推算）。国产减毒活疫苗应用良好。,五、麻疹 1.流行概况 使用疫苗尤其是开展计划免疫后，麻疹发病率大幅度下降，并且农村发病率反超城市，发病高峰削平或后移到3-5月份，出现大年龄和未到接种年龄者发病增多。1987年后全国报告发病率一直控制在10/10万左右，目前已降至0.1/10万以下。卫生部针对不同经济类型地区，提出了相应麻疹监测要求。作为第三个可能消除的疾病，其难度比天花大（前者传染性强、不易诊断患者和识别易感者，免疫困难等）。 2.麻疹疫苗 是麻疹病毒在人胚肾细胞上传代获得的减毒活疫苗，目前使用冻干剂型，皮下注射。 3.接种对象 母传抗体在出生后约8个
22、月消失，在8月龄时初种，7周岁时加强（对免疫持久性作用不大）。在低流行区（缺乏野毒株循环），加强时间可以提前，如4周岁。流行期间进行应急接种，接种率应在95%以上，关键是要早要快，只要掌握好时机，半个月内就可阻止流行。,六、百日咳、白喉、破伤风疫苗 1.百日咳 母传抗体极微，疫苗预防效果较不理想，但保护率仍可达到80%，抗体可维持2-3年。疫苗一般不对7岁以上者使用（安全考虑），但青少年和成人也可成为传染源，因此可以控制流行，但消除不容易。我国80的病例7岁。 2.白喉 母传抗体几个月消失，疫苗效果较为理想。发病大龄化，12岁以上接种需使用高纯度的精白类，以免过敏反应（既往感染无毒力或低毒力的
23、白喉菌株所致）。 3.破伤风 母传抗体几个月消失，疫苗保护率达95%以上，可维持10-15年。新生儿破伤风高发的边远地区，可对育龄生育前妇女提供免疫接种服务（18岁后尽早、4周后、6个月后3针0.5ml上臂三角肌部位肌内注射）。,二、人工被动免疫(artificial passive immunization),给人体注射抗体制剂，使机体迅速获得特异性免疫力的方法。常用于治疗或紧急预防人工被动免疫不能激活免疫系统，所以，不能产生记忆反应，其保护作用是短暂的,!,（一）人工被动免疫的制剂,1.抗毒素用类毒素免疫马制备的免疫血清常用的抗毒素破伤风抗毒素，抗蛇毒抗毒素，白喉抗毒素抗毒素的双重作用抗体
24、作用中和外毒素抗原作用异种蛋白，引起超敏反应,马血清抗毒素的双重作用：,2.异种抗原，可刺激机体产生抗马血清抗体，引起、型超敏反应,1.特异性抗体-中和毒素,免疫球蛋白制剂,2.正常人丙种球蛋白和胎盘丙种球蛋白含多种抗体，用于治疗或紧急预防某些疾病。3.人特异性免疫球蛋白用于相应病原体感染疾病的治疗，如抗乙肝病毒免疫球蛋白。,（二）人工被动免疫注意事项,1.防止超敏反应2.早期、足量3.不滥用丙种球蛋白,其它的被动免疫制剂,疾病 制剂,黑寡妇蜘蛛咬伤波特淋菌中毒白喉甲肝和乙肝 麻疹狂犬病蛇咬伤破伤风,马抗蛇毒血清马抗蛇毒血清马抗毒素血清人免疫球蛋白人免疫球蛋白 人免疫球蛋白马抗蛇毒血清人免疫球
25、蛋白或马抗毒素,黑寡妇蜘蛛毒素的作用,此类蜘蛛每次注毒约0.020.03，其毒液在水中无色，摇动后会形成一层膜。毒素主要作用于神经-肌接头，使阳离子通道持续打开，钙离子大量进入细胞内，引起乙酰胆碱从突触小泡大量释放，使肌肉过度去极化，引起自主神经及大脑皮质神经元过度兴奋。将毒液注入小鼠体內，12只蜘蛛的毒液所致死亡率约为75%，需2小时至13天。小鼠被注毒后的症状表现为初期极度兴奋，过动及流涎，约10小时后进入麻痹阶段，出现尿便失禁的现象。,黑寡妇蜘蛛毒素中毒的症候群,人类被黑蜘蛛咬伤的初期无感觉，约1060分钟后，伤口附近的淋巴结肿大，轻微疼痛，随后恶化，疼痛蔓延全身，从伤口处有红色痕迹延伸
26、到淋巴结。此后出现皮肤、肌肉收縮、毛发直立、痉挛、全身排出粘液性冷汗等症状，称为“黑寡妇症候群”。,第二节 免疫治疗,根据免疫学原理和疾病的发生机制，人为地增强或抑制机体的免疫功能以治疗疾病的方法。免疫学治疗可分为三大类：.免疫增强疗法主要用于治疗感染性疾病、肿瘤。.免疫抑制疗法主要用于治疗超敏反应、自身免疫性疾病、移植排斥、炎症等。3.免疫重建疗法主要用于治疗免疫功能低下免疫缺陷等疾病。,一、免疫增强疗法,常用的制剂微生物制剂：卡介苗、短小棒状杆菌、OK-432、真菌多糖等化学制剂：胞壁酰二肽(MDP)、异丙肌苷、左旋咪唑等重组细胞因子：IFN、IL、G-CSF、 EPO、GM-CSF等中药
27、制剂：黄芪、人参、枸杞等过继免疫：输入CTL、NK、LAK、TIL等免疫效应细胞,二、免疫抑制疗法,使用各种药物抑制机体的免疫功能，主要用于器官移植和自身免疫病的治疗。常用的制剂微生物制剂：环胞菌素A、FK-506、雷帕霉素等化学制剂：烷化剂、抗代谢药、激素等生物制品：抗人淋巴细胞球蛋白、免疫脂质体等中药制剂：雷公藤多甙、川芎等,三、免疫重建疗法,给免疫缺陷患者输入正常人的造血干细胞或淋巴细胞，使之部分或全部恢复免疫功能。方法自体骨髓移植异体骨髓移植脐带血干细胞移植用免疫重建方法治疗，主要问题是难于找到MHC相同的供体。,复习思考题,1.人工自动免疫和人工被动免疫有何区别？2.常用的人工自动免疫和人工被动免疫制剂有哪些？3.哪些情况下不宜进行疫苗接种？人工被动免疫需注意哪些事项？4.名词解释： 人工自动免疫、人工被动免疫,
