1、抗菌药物耐药性机制与驱动因素,抗菌药物：获取受限vs可持续有效,主要内容,一. 获取可持续有效抗菌药物二. 抗菌药物耐药性的产生三. 抗菌药物耐药性的传播四. 细菌耐药性的可逆性五. 如何优化使用抗菌药物六. 如何延长现有抗菌药物的临床寿命七. 未来我们还需要解决的问题,一. 获取可持续有效抗菌药物,获得可持续有效的抗菌药物是一项挑战,抗菌药物对全球健康至关重要抗菌药物一直是现代医学的支柱盘尼西林的发现将肺炎球菌肺炎相关死亡率从20-40降低至5，和肺炎球菌菌血症死亡率从50-80降低至18-20。抗菌药物支撑现代医疗服务，包括手术、器官替换和癌症治疗。人口老龄化，收入增加，院内感染，以及更大
2、范围的卫生保健体系的构建形成了对抗菌药物的持续性依赖，同时大幅增加了细菌对耐药性的进化选择压力。控制耐药性可以很容易通过限制获取来解决，但这样做既不可行，也不可取。,Tilghman and Finland,1937; Ortqvist et al., 2005,抗菌药物消耗量正在增加；限制性获取仍是一个问题,2000年至2010年，全球人类消费抗菌药物增加了36。其中金砖五国占该增加的四分之三，尽管整体金砖五国只有40的世界人口。在金砖五国中，售销量增加的23归因于印度（过度的柜台销售，OTC）。医院抗菌药物消费量在中国增加迅速，占57。抗菌药物消费模式已转向新的广谱抗生素，包括头孢菌素类，
3、广谱青霉素类，和氟喹诺酮类。在大幅增加相对消费率的抗菌药物是碳青霉烯类（45）和多粘菌素（13）。,Van Boeckel et al., 2014,抗菌药物获取改善对5岁以下人群肺炎死亡率的统计,Ramanan et al., 2016,抗菌药物失效对人体健康有重要影响,抗菌药物治疗细菌感染的有效性下降是目前一个世界性的现象原因是多方面的。抗菌药物的使用率越来越高。不佳的饮水和卫生条件以及公共卫生措施，人口老龄化，过多的手术、住院治疗和三级护理。基本公共卫生和卫生设施不足是抗菌药物过度使用的主要驱动因素。在高收入国家，感染的负担主要是通过饮食和饮水的改善以及良好的公共卫生设施降低了感染的负担
4、，但在低收入和许多中低收入国家，抗生素被用作这些措施的替代品。由于1942年美国抗菌药物的引入，感染性疾病的死亡率下降至200/100,000。,Armstrong et al., 1999,一线抗生药物耐药新生儿败血症死亡,Ramanan et al., 2016,抗菌药物亚治疗剂量增加动物蛋白产量,在动物中使用亚治疗剂量抗菌药物目的是生长促进以及预防疾病，该措施是为了应对快速增长的肉类产品人类消费。2012年全球肉类产量为304万吨，人均消费肉类429千克/年。保守估计2010年动物使用抗菌药物的总消费量达到63151（1560）吨。预计2030年抗菌药物消费量上升67，到105596（3
5、605）吨，金砖国家会上升近一倍。这一过程中，随着收入的增加，特别是在东南亚和中国，正在导致细菌对耐药性的选择压力。它也威胁着用于治疗动物疾病可获取有效的抗菌药物。对于为保障民生而很大程度依靠畜牧业占世界人口12%的中国来说，是一个潜在的食品安全问题。,Food and Agricultural Organization. 2012; Van Boeckel et al., 2015,持续有效抗菌药物,抗菌药物耐药性威胁或可抹去过去几十年在医药，食品安全和公众健康上取得的进展。像气候改变，抗菌药物耐药性是世界性的，无论涉及的国家的发展水平如何。几乎每一次发生在一个国家的抗菌药物耐药性都会在国际
6、上蔓延。如果没有更好的国家卫生系统和全球各种部门之间的协调与合作，我们将站在对于抗菌药物价格不断升高的时代边缘，只有少数人能承担更新的药物，而对于不能支付的人来说，这意味着更高的发病率和死亡率。,如何避免或推迟后抗生素时代,保证儿童和新生儿获取抗菌药物的优先权鼓励市场和医学创新和对已经现有医学资源的再利用平衡对广泛获取的有效监督和基本公共卫生投资倡导多部门的关注和以及更大覆盖面的公共健康的做法,二. 抗菌药物耐药性的产生,为什么微生物体内会出现耐药性？,经受过达尔文物种选择过程的微生物已经发展出强大的机制以逃避毁灭其生命的有毒物质。大多数抗菌药物都产生之自然界中的微生物或是它们的合成衍生物，只
7、有少数药物（如磺胺类和氟喹诺酮类）是全合成。已经进化的保护机制包括防止药物进入或排除药物，生产，破坏或修改抗菌药物的酶，或更改抗菌药物的作用目标。因此，抗菌药物耐药性可以简单地表示为天然微生物衍生的抗微生物分子的达尔文竞争过程。土壤微生物功能基因组学研究已表明微生物体内具有广泛多样性的遗传因素，产生抗菌药物耐药性。与之相比，人类中该因素所占比例很小。一个例子是失活内酰胺抗菌药物的内酰胺酶已经存在了数百万年。,Forsberg 儿童案例2014；Aminov。 2009,为什么抗菌药物耐药性以个体水平出现？,新生儿在出生后，不论是否母乳喂养，他们体内将迅速被肠杆菌群殖民化。一项针对印度母乳喂养婴
8、儿人群的研究指出，在1日龄，143体内存在的肠杆菌含有可灭活内酰胺药的酶，这一比例在60天后提高到41.5%。环境、饮用水和食物对于建立正常肠道菌群具有重要意义。具有抗菌药物耐药性的细菌可以在很多环境中被找到，包括南极洲。,Kothari C, et al., 2013,为什么会出现人群水平抗菌药物耐药性？,抗菌药物是人类医学处方中最常用的药物，但至少50的抗菌药物使用被认为是不必要。使用，误用或过度使用抗菌药物被认为是一个主要的驱动产生抗菌药物耐药性的因素。,Centres for Disease Control and Prevention. 2013,三. 抗菌药物耐药性的传播,抗菌药物
9、耐药性如何在微生物之间传输？,除了通过微生物染色体编码基因突变产生抗菌药物耐药性，新遗传物质还可以在有机体之间进行交换。此过程可以提供宿主细胞及其子代由新遗传物质编码的抗菌药物耐药性。可以通过几个发生机制，其中最重要的是质粒传播。抗菌药物不仅通过施加选择压力，也通过诱导微生物之间的耐药性因子转播来诱导产生对其的耐药性。,微生物之间遗传物质的传输,Alison et al., 2016,抗菌药物耐药性如何在人与人之间传播？,在社区中粪 -口传播往往因为卫生条件很差，导致如耐药肠杆菌的传播。传输也可能通过性接触如耐药淋球菌。在医疗环境中，患者住院时间可能因为卫生保健工作者的手受到污染而有助于耐甲氧
10、西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的继续传播。全基因组测序可助力流行病学分析，来帮助找到传输起点。但不同医疗机构之间的耐药性传播还有待研究。目前，缺乏迅速识别微生物耐药性的临床诊断测试方法也进一步推动卫生保健机构之间的继续传输。,抗菌药物耐药性出现和迁移路线,动物和环境在耐药性传播中的作用？,耐药微生物的传播可以发生在动物到人类之间。已经公认的是在畜牧业中已经发生耐药性，并影响人畜共患病原菌，如沙门氏菌和弯曲杆菌。赋予细菌耐药性的可移动遗传元件可通过动物皮肤和粪便在细菌之间转移，并最终到达人类。相关证据的不断积累导致2006年欧洲颁布禁令，禁止在家畜中使用抗菌药物，以促进家畜生长。,Anderso
11、n ES and Lewis, 1965; Molbak. 2004; Humphrey et al., 2005,抗菌药物耐药性可改变驱动因素的作用,四. 细菌耐药性的可逆性,是否耐药性影响微生物的生存状态？,一种看法认为具有抗菌药物耐药性的微生物可能不易增长或不易导致感染。这种情况将意味着抗菌药物耐药性负担的减轻可能会简单地通过去除抗菌药物选择压力来实现，这将导致抗菌药物耐药微生物在达尔文竞争中输给了敏感菌。不幸的是，这种状况不经常发生，一个例子是氟喹诺酮类抗菌药物。氟喹诺酮类药物耐药的细菌全球蔓延证实这类药物的耐药性不可能是细菌的负担。,Baker, et al., 2013,抗菌药物耐
12、药性是否可以逆转？,一种策略通过限制或暂停使用抗菌药物，降低细菌的选择性压力以减少抗菌药物耐药性的发展和传播。这个策略是基于这样的假设，一旦选择性优势消失，耐药微生物被容易被敏感菌株击败，但这并非总是如此。数学模型有越来越多地被用于识别，预测和帮助设计对抗抗菌药物耐药性的干预方案。这些模型提示在个别病人和人口水平抗菌药物暴露在耐药性出现和蔓延过程中起到核心作用，重要的是，减少使用抗生素和减少耐药性之间存在相关性。,Andersson and Hughes, 2011,五. 如何优化使用抗菌药物,如何维持人类抗菌药物有效性并延迟耐药性？,目前，所有致力于抗菌药物耐药性的研究工作产生了一个一致性的
13、建议。这些原则注重诊断和处方行为的改善，减少一般性畜牧业，水产养殖，农业和环境暴露中的抗生素使用，开发新的抗菌药物，保证获得有质量保证的基本药物，并改进监督工作。尽管这些通用原则被认可，但其实现却进展缓慢。然而有证据表明，一些方法确实是行之有效的。,European Centre for Disease Prevention and Control. 2012,如何维持动物抗菌药物有效性并延迟耐药性？,对抗菌药物耐药性可逆性的证据在动物健康方面是很复杂的。然而，三个原则是明确的。 第一. 抗菌药物作为动物生长促进剂和不适当的常规预防畜群感染应该被禁止。第二. 应改善农民获得非药处理的饲料的可能
14、性。第三. 一些具体类别的抗菌药物应限制在人类或动物中使用。,Ardal et al., 2015,六. 如何延长现有抗菌药物的临床寿命,维持抗菌药物的异质性,极度异质性的抗菌药物有助于降低细菌选择性压力。应保持处方中抗菌药物的多样性。一种的方法是药物循环使用。然而，这种方法仅适合未出现耐药性的情况，一旦出现耐药性，会增加运行成本。另一种方法是药物混合，这一方法可以保持感染治疗的个性化。 然而，有效实施个性化治疗需要准确快速的对病原菌、耐药性和宿主因素的诊断。,保证充足的血清药物浓度,亚治疗浓度导致治疗效果不佳反应和引发非致命性的选择压力。亚治疗浓度药物暴露原因很多：使用质量差的药物（伪造，不
15、合格，或退化），系统性剂量不足（小婴儿，成人超重，频繁给药），药物吸收不足（营养不良和药物相互作用），不寻常的大表观体积分布（怀孕），或特别快速的药物清除。优化剂量和药品质量保证可以减少亚治疗药物暴露和减少这种原因导致的抗菌药物耐药性的发生。,撤回以及未充分利用抗菌剂再利用,重新利用以前发现的药物用于抗菌治疗可能会提供一个潜在的更为经济的策略。这种方法有已经有明显证据，如粘菌素和磷霉素用于多药耐药革兰氏阴性感染，以及老药如夫西地酸再利用用于鲍曼不动。激励倡导新的药物发现的机制，其中包括加速临床试验，以及生产这些药物的吸引力也可能需要适应这样的改变用途的药物。,联合治疗,联合疗法是使用几种抗菌药
16、物作用到靶向生物体不显示交叉耐药性。这一方法依赖于微生物种群只含有单耐药突变基因，但不能能同时对几种药物耐药。然而，耐多药菌株的日益盛行需要仔细评估，以确保药物组合的效果。这个策略已成功地预防或延缓抗性结核病，艾滋病和疟疾。然而，联合治疗不能推广到全部细菌感染，常常是因为联合治疗增加了治疗成本，而且还有来自与对增加的不必要的对微生物生存的干扰的忧虑。另外，不同半衰期药物组合使用应慎重考虑，这可能无意中导致了单药治疗。,七. 未来我们还需要解决的问题,第一. 如何最大限度地减少抗菌药物耐药性的选择压力。这种方法需要详细分析在特殊患者群众的最佳持续时间和具体的治疗剂量。第二. 为支持抗菌药物的优化使用，应开发快速感染诊断的方法来改进治疗靶向性。第三，虽然新的药物的发现是至关重要的，但对现有抗菌药物的质量研究也极为必要。第四. 如何有效地降低耐药抗生物的流行及其传播。第五. 在微生物的水平，进一步探索和揭示产生耐药性、基因转移以及自适应细菌进化的新机制。,谢谢！,
