1、,化疗药物的临床使用技术,主持人：黎彩金主讲人：文丽日期：2017年4月,广西桂东人民医院,化疗作为肿瘤治疗的有效手段之一，随着新型抗癌药的不断涌现和给药方案的灵活制订，已经显示出其独特的优势和前景。化疗药物往往有一定的毒副作用，加上肿瘤患者常联合用药，因此化疗要取得良好的疗效，必须要有 合理的化疗方案。,合理用药的时机、药物的选择与配伍、剂量、疗程、间隔时间等。,不合理用药容易降低药物疗效、贻误病情、引发不良反应，给患者带来痛苦甚至生命危险，且造成卫生资源的浪费，因而对化疗药物合理使用的技术问题进行探讨具有重要的临床意义,一、抗肿瘤药物的联合应用,根据药物特性和肿瘤类型设计方案，一般原则（一
2、）考虑细胞增殖动力学： 1.两类药序贯应用 2.同步化（二）考虑药物作用机制协同作用：（三）考虑药物毒性:1.减少毒性重叠 强的松/博来霉素无明显骨髓抑制2.降低药物毒性 甲酰四氢叶酸钙减轻甲氨蝶呤的骨髓毒性（四）考虑药物抗瘤谱胃肠道癌氟尿嘧啶、环磷酰胺鳞癌博来霉素、甲氨蝶呤 脑部亚硝脲类,二、序贯疗法,联合给药先后顺序问题涉及到药物的作用机制、作用时相及药物代谢动力学等相关问题。合理的用药时间顺序能有效的提高化疗药物的疗效、降低药物的毒副作用。相反则不仅降低了疗效还会增加毒副作用。,1、 MTX 与5-FU 同时给药或先用5-FU 均会产生药理拮抗，但在使用MTX 46h 以后再用5-FU，
3、则可增加疗效。2、 VCR 与博来霉素联用时，VCR可使肿瘤细胞分离指数显著提高，给药612h 以后，可使肿瘤细胞同步在M期；此时再用博来霉素，可显著提高博来霉素的疗效。3、亚叶酸钙(CF) 与5-FU 联用时，先用CF 可使叶酸库增大，使5-FU 代谢产物对胸苷酸合成酶抑制作用显著增强，明显增加疗效。,4、 阿霉素(ADM) 与紫杉醇(PTX) 合用时，PTX 能破坏肿瘤细胞M期和G2期的正常分裂，而ADM 对细胞M期和S期作用最强，两者联用时宜先用ADM 或避开紫杉醇的峰浓度，使紫杉醇在体内清除到一定程度后再给予ADM。5、紫杉醇(PTX) 与顺铂(DDP) 合用时，先用DDP 可使PTX
4、的清除率明显降低，引发PTX 的剂量限制性毒性，明显加重骨髓抑制，造成严重白血病、血小板下降。故应先用PTX，再用DDP。,6、异环磷酰胺与顺铂联用时, 先前应用顺铂患者, 可加重异环磷酰胺的骨髓抑制、神经毒性和肾毒性, 故二者合用时,应先用异环磷酰胺, 再用顺铂。,几个新概念,剂量强度、剂量密度、高剂量化疗剂量强度：指每单位时间的化疗药物剂量，通常以每周期mg/m2表示。剂量密度：指单位时间内给予某一剂量化疗药物的间隔密度。通常以每34周为常规给药方法。（3周为密集化疗，目的是最大强度杀灭肿瘤、抑制耐药肿瘤细胞的繁殖。）高剂量化疗：指短时间内给予非常高剂量的药物化疗，一般仅给12个疗程。（配
5、合骨髓或干细胞移植）,三、化疗药物的剂量强度与治疗效果,化疗药物的疗效与不良反应与剂量呈依赖性的关系, 一般来说若能在肿瘤早期给予足够的剂量和疗程进行有效的根治性化疗, 治愈的希望愈大。只有合理的剂量强度才能达到最佳的治疗效果，化疗剂量的强度和治疗效果明显相关。,对淋巴结阳性乳癌的患者术后辅助化疗的回顾性分析表明, 接受足量化疗的患者复发的机会比低剂量的要少。因此在临床化疗中应尽可能的使用患者能够耐受的最大剂量强度, 但应充分的考虑和预防药物的毒性, 不能盲目的提高剂量强度, 重视个体化疗给药。且大剂量的间歇给药优于小剂量连续给药, 前者可以杀灭更多的肿瘤细胞, 间歇期有利于正常组织和系统的修
6、复与补充, 有利于提高机体的耐受力和减少耐药性的发生。,有的学者考察了不同浓度的常用化疗药物连续刺激对人肺腺癌细胞株增殖耐药产生的影响, 结果表明小剂量的化疗药物连续刺激比大剂量更容易诱导肿瘤细胞增殖及耐药的形成, 提示临床化疗应采用机体能够耐受的大剂量的间歇给药方案，提高疗效、减少耐药。,体表面积（）的计算公式：（身高cm+体重Kg-60）/100,四、静脉配制的技术问题,化疗药物的配制载体应重视药物本身的理化性质、酸碱度（PH值）、溶解性、有无化学反应等。特别是植物抗肿瘤药物，应避免因溶剂选择不当所致致敏物质增加而引发变态反应的发生。考虑到不同厂家的制备工艺不同，药品说明书应该是化疗药物配
7、制载体选择的首要依据。,临床常用化疗药物溶剂的选择,常用化疗药物一般不选用葡萄糖氯化钠、复方氯化钠、乳酸林格氏液配制, 多用 5% 葡萄糖和生理盐水。,1、只能用生理盐水作溶剂的：,阿糖胞苷、吉西他滨(GEM)、丝裂霉素C、羟基喜树碱、环磷酰胺(CTX) 、依托泊苷(VP-16)、威猛(VM-26)、酒石酸长春瑞滨(NVB)、氮芥等只能用生理盐水配制。故临床上吉西他滨(GEM)、酒石酸长春瑞滨(NVB)必须溶于生理盐水！,2、只能用葡萄糖作溶剂的：,奥沙利铂(L-OHP)、吡喃阿霉素 (THP)、5Fu、卡铂、MTX、AraC奥沙利铂(L-OHP)与0.9% 氯化钠及碱性溶液之间存在配伍禁忌,
8、 故只能用5% 葡萄糖作为溶剂！奥沙利铂(L-OHP) 0.9%氯化钠,3、两种溶剂都能用的化疗药：,顺铂(DDP)、紫杉醇(PTX)、泰素帝(TXT)、表阿霉素(EPI)、长春新碱(VCR)、长春花碱(VLB)、更生霉素(ACD)等既可用生理盐水也可用葡萄糖作为溶剂，但还是以生理盐水为好，因为这些药物在生理盐水中更为稳定、更能充分发挥药物作用。阿霉素(ADM)、甲氨蝶呤(MTX)、5FU、卡铂(CBP)等两者均可用作为溶剂，但以用葡萄糖为更佳。故最好使用5% 葡萄糖作为溶剂。,五、化疗药物浓度和输注时间,化疗药物的浓度和输注的时间与临床疗效和不良反应密切相关。化疗药物对静脉血管有不同程度的刺
9、激：浓度越大, 在血管中滞留的时间越长, 静脉炎的发生率越高; 浓度太小, 临床疗效难以保证; 滴注速度过快又容易引发不良反应。,以最适宜的浓度配制 保证有效浓度的同时尽量减少对静脉的刺激和确保药物的稳定性。以最佳的输注时间 保证最佳的临床疗效。故为保证血药浓度, 药物应在说明书中要求的时间内输注完毕。输液速度,不仅要考虑病人心肺功能状况,而且也要考虑肿瘤化疗药物作用特点。,吉西他滨1.0g 至少注入0.9% 氯化钠25mL 。临床上常用1.0g溶于0.9%生理盐水250ml，静滴3060分钟。并已证实输注时间延长, 药物毒性增加。盐酸表柔比星浓度不得超过2.0mg/mL, 反复注射同一血管或
10、小静脉注射会造成静脉硬化, 建议以中心静脉注射。临床上100mg需溶于50100ml生理盐水中静脉注射。依托泊苷(VP-16)不得超过0.25mg/mL, 静注射时间不少于30min。临床上100mg溶于500ml生理盐水中静脉滴注。长春瑞滨(NVB)溶于生理盐水必须在短时间内15 20min 内静脉输入, 然后冲洗静脉。, 5-Fu 对增殖细胞中各时相均有作用,而以DNA 合成期作用最佳,属时间依赖性药物,血峰浓度达到一定量时,再增加药物浓度也不增加效果,故输注5-Fu 时必须持续缓慢,8 滴/ min ,一般持续静滴至少24120 h ,输液泵就可以发挥它的作用。环磷酰胺属浓度依赖性药物,
11、在一定时间内浓度越高效果越好。长春瑞滨(诺维本,NVB)由于对血管刺激比较大,往往需要快速静脉推注(常用量4060mg加入100 ml生理盐水中静脉注射，时间610 min ,96160 滴/ min) ,然后快速用溶液冲洗静脉血管,防止静脉炎。,七、静脉选择及保护,大多数化疗药物对静脉血管都有不同程度的刺激作用,有些药物外渗后还会造成皮肤坏死,化疗病人常需多程化疗,多次静脉穿刺,所以在静脉选择上要求严格,一般应从小到大,从下向上,即先从手背静脉开始。上腔静脉综合征的病人应选下肢静脉。多次化疗且静脉穿刺难度较大的病人,采用颈外静脉或深静脉留置的办法。对静脉损伤较大的化疗药物,如诺维本应采用大针
12、头粗静脉穿刺,并在用药前后用生理盐水40 ml + 地塞米松5 mg 冲洗,同时在静脉穿刺上方用地卡因纱布湿敷。,部位的选择:避免使用乳腺或腋部曾手术侧的手臂；避免使用损伤或硬化的血管；对于肘部静脉血管条件差的患者应禁忌；单穿刺的患者应避开之前穿刺的部位，不宜两次在同侧穿刺。血管的保护：先用生理盐水引路，建立静脉通路，确定穿刺成功后再滴入化疗药物，如再输入另一种化疗药物，两者之间需用生理盐水冲管。遵循先用刺激小的药物，如果几种药物均有较大刺激性时，间隔时间应 20min。,化疗药物外渗的预防及处理,外渗 是指化疗药物在输注过程中意外地渗 出或渗浸到皮下组织临床表现 红肿 疼痛 组织坏死不良后果
13、 外科清创、植皮、截肢，经济负担 引起医疗纠纷、医疗事故,一、化疗药物刺激性分类,根据化疗药物外渗引起局部组织损害程度分为三类发疱性药物：外渗后可引起局部组织坏死的药物，是必须高度警惕的一类药物刺激性药物：外渗后引起局部组织灼伤或轻度炎症而无坏死的药物非刺激性药物：外渗后不对组织产生不良反应,发疱性化疗药物 氮芥 阿霉素 表-阿霉素 柔红霉素 吡喃阿霉素 更生霉素 光辉霉素 放线菌素 丝裂霉素 长春新碱 长春花碱 长春地辛长春瑞滨 刺激性化疗药物 卡氮芥环磷酰胺 异环磷酰胺 氮烯眯胺 足叶乙甙 鬼臼乙甙 米托蒽醌 卡铂 顺铂 草酸铂 羟基喜数碱 紫杉醇 氟尿嘧啶 非刺激性化疗药物 左旋门冬酰胺
14、酶 阿糖胞苷 甲胺喋呤 平阳霉素 硫鸟嘌呤,泰素帝(TAXOTERE)外渗,二、化疗药物外渗引起组织损伤机理： 根据化疗药物是否与正常组织的核酸(DNA)结合产生损害分为两类不与DNA结合的化疗药物外渗特点立刻产生损伤、不向深度发展、代谢迅速、修复正常进行、愈合快、35周愈合、面积大时需要手术如长春碱类与DNA结合的化疗药物外渗特点 立刻产生损伤、组织中长期滞留、有时达5个月之久、细胞丧失了自身愈合的能力、多须手术植皮 如氮芥、阿霉素、丝裂霉素,三、化疗药外渗的处理原则：立即停止药物注射，保留注射针头回抽残留的药物，回抽的血及液体量以35ml为宜可选择性的注入25mg氢可或mg地塞米松后，拔针
15、避免局部按压在渗漏部位皮下多点注射相应的解毒剂,抬高患肢根据所用的化疗药物，进行热敷或冷敷，或用金黄散、50%MgSO4湿敷疼痛剧烈者可用2%利多卡因或2%普鲁卡因局部封闭,局部封闭常用药物生理盐水5碳酸氢钠2利多卡因2地塞米松1,密切观察随访，外渗损伤溃疡一般310天发生，观察时间不得少于10天功能锻练：指导并鼓励患者进行合理的屈肘、握拳、外展内旋运动，避免出现关节强直、肌肉萎缩严重后果出现严重的组织损伤或溃疡时，应考虑手术切除将渗漏及处理情况及时记录并报告医生,四、常用化疗药物渗外后的处理：蒽环类抗生素：局部间断冰敷24-72小时；外渗后24小时禁用热敷局部注射地塞米松5mg+2利多卡因1
16、00mg，每日一次，连续三天局部注射8.4%碳酸氢钠5ml二甲亚砜(DMSO）局部外用,植物碱类：处理原则为稀释药物浓度，促进组织吸收局部间断热敷24小时局部注射透明质酸酶300u+生理盐水2ml生理盐水皮下注射氢化可的松mg或地塞米松mg皮下注射,丝裂霉素首选硫代硫酸钠局部注射局部皮下注射维生素B61ml(50mg/ml）+生理盐水ml局部注射99%的二甲亚砜（DMSO）1.5ml，每6小时1次，共用14天DMSO局部外用,氮芥,首选硫代硫酸钠局部皮下注射局部冰敷6-12小时,外渗常用的药物处理,透明质酸酶使用于长春新碱、长春花碱 、长春地辛 长春瑞滨 ，高浓度鬼臼毒素和紫杉醇外渗用法：15
17、0u/ml与外渗部位皮下注射150-900u，数小时之后重复注射硫代硫酸钠使用于高浓度的顺铂外渗用法：取ml的10%硫代硫酸钠与ml注射用水混合，于外渗部位皮系下注射，数小时重复,外渗常用的药物处理,二甲桠枫使用于蒽环类、丝裂霉素、顺铂、异环磷酰胺、氟尿嘧啶等药物外渗用法：每次50%-90%的DMSO1.5ML涂于外渗局部，每6-8小时一次连用7-14天碳酸氢钠 适用于蒽二腙类药物解毒 用法：8.4%碳酸氢钠与等量生理盐水混合成：制剂，于外渗局部注射，总量不超过10ml，也可用于局部冷敷,五、化疗药外渗的预防：化疗药外渗可能会造成严重的后果，输注化疗药前必须做好仔细全面的预防工作须经过培训的专
18、科护士用药了解药物的性质、刺激性分类，做好心理准备合理选择血管 建立系统的静脉使用计划 一般输液、非刺激化疗药物输注：由小静脉到大静脉， 由远心端到近心端交替使用,合理选择血管 刺激性药物：一般交替选用前臂粗、直、弹性好的静脉给药或选择远离关节上下23cm处的血管；不宜选用手足背小血管；应避开肌腱、神经、关节部位，防止渗漏后引起肌腱挛缩和神经功能障碍；使用静脉留置针，能防止针头滑出血管 发疱性化疗药：常规实行中心静脉置管 应避免在患侧上肢进行化疗；上腔静脉阻塞综合症的患者应避免在上肢进行化疗 ；一般不宜采用下肢静脉，必要时行股静脉置管,静脉通路的建立不能用有化疗药液的针头直接穿刺血管或拔针，穿
19、刺一次成功；应先输入生理盐水或5%葡萄糖液建立通道，无渗漏后再输注化疗药，输注期间应密切观察回血情况、局部有无疼痛等，输注完毕后用等渗液冲洗联合用药时，应先了解药物刺激性的大小，原则上先输入非发疱剂，如均为发疱剂，应先输入低浓度，两种化疗药之间用等渗液（生理盐水或5%葡萄糖液）快速冲洗,化疗药物浓度不宜过高，给药速度不宜过快，一般20ml药液至少需要3分钟以上或者用每分钟5ml的速度注入，每注射34ml应回抽1次，以检查有无回血，避免血管在短时间内受强烈刺激从而出现损害做好健康宣教：嘱病人在输注刺激性药物时尽量减少去卫生间、就餐等躯体移动，注意输液肢体的活动，避免注射针头移位；输液的肢体勿被压迫，以免影响血液回流，造成药物外渗 一旦发现发疱性或刺激性化疗药物外渗或怀疑有渗漏，均按外渗进行处理,谢谢,
