1、湖南省医学会理事脑电图与神经电生理学专业委员会名誉主任委员 王净净,疗效的研究是医务人员最为关切的问题，如何提高临床疗效是我们一辈子都在研究的课题。不论是医院，还是个人都希望有“独门暗器” 。 “病人的利益，永远是第一位的；病人的痛苦，是医生毕生研究的动力。”王振义院士语 “医生任何错误都可以犯，但有一个错误不能原谅，就是对病人不好。” 医者仁心 上海市卫生局原局长 刘俊语,医生分为四级：第一级是工匠，会看一般的病，会开药，像泥瓦匠一样；第二级是能工巧匠，能把病看好，像熟练的泥瓦匠，经验比较丰富，比较精致；第三级是临床专家，对本专业及其他专业精通，能跟上最新的学术进展并应用起来，对疾病能做出正
2、确的诊断及提供治疗方案，是好医生；第四级是临床医学科学家，不单有临床经验，还懂科研，有科学的思维方法，对疾病的机理能深入了解，是真正的理论联系实践者。 黎磊石院士,医生有三种：第一种是儒医，水平高，知其然还知其所以然。这类医生不尽透彻掌握了疾病的诊断方法，还理解了疾病的生理、生化、药理原理，再加上有很强的责任心，对病人来说是一种福气。第二种是时医，这类医生不见得有多大的本事，但是他的运气特别好，每次遇到的都是自己熟悉的病人或疾病，也没有遇到很麻烦的病人，一辈子安安稳稳。第三种是庸医，医术不好，责任心不强。这类医生不多，但是确实存在。 孙明 湘雅名医,好医生的定义 好医生，首先要有崇高的医德，这
3、是基础。其次要有精湛的医术，这才能更好地为病人服务。但有这两条还不够，还有重要的一条就是要有服务艺术。 吴阶平（国之大医，已故两院院士） 张金哲院士 92岁，北京市儿童医院，小儿外科创始人，自制手指玩具，白大褂，手温听诊器，起立迎病人，10大高徒,爱是医学的生命力 （你会爱病人吗？） 优秀病历 “产妇的额头有豆大的汗珠”（交替性偏瘫？） 医学不仅是科学，更是人学，医生必须有一颗仁爱慈悲的心。北京协和医院 林巧稚院士 医患沟通的境界：沟而不通，沟而能通，不沟而通。医学沟通学、医患沟通,有人说，西医认庙，中医认大和尚。也就是西医认门，中医认人。 病例、图书馆和老教授是“协和三宝”。对大部分患者来说
4、，他们心中的协和，就等同于“好医院”、“好医生”。 北京协和医院 章蓉娅（健康报2014.7.11） 协同，德国足球队，团队精神 “協” 一个人的努力是加法效应；一个团队的努力是乘法效应。手术匠，用手看病；医学家，用脑看病；医学大师，用心看病。也是哲学家。哈医大附二院 王锡山（健康报2014.7.11）,第一节 临床随机对照试验的必要性,传统医学模式无论是西医、中医或中西医结合大多是以经验与推理为基础。目前临床医学正处于由传统模式向循证医学模式转换。循证医学强调以科学证据为基础，采用随机对照临床试验、汇后分析评估药物或治疗方案的有效性和安全性。其中证据来自随机对照临床试验。重点讨论临床试验中的
5、随机与对照两个至关重要的问题。,一、随机化的必要性,随机化 是指被研究的样本是由总体中任意抽取的，也就是说要使每一个受试对象都有同等的机会被抽取并具有同等的机会被分配到某一组，而不受试验者主观意愿和客观上无意识的影响所左右。,第一节 临床随机对照试验的必要性,一、随机化的必要性,第一节 临床随机对照试验的必要性,随机化的意义 在于使被抽取的观察对象能最好地代表其所来源的总体人群，并使得各个比较组间具有最大程度的可比性。在临床研究过程中，对照组与实验组除研究因素（如服用的药物，给予的治疗方法，整复方法，针灸的穴位等）有所不同外，其它非研究因素（如年龄、性别、诊断、辨证、分期、病情轻重、合并症、相
6、关的嗜好如烟、酒等），应该是尽量一致的，均衡的。,一、随机化的必要性,随机化的目的 是为了保证对照组和试验组之间基线的均衡可比，减少两组患者选择偏倚的最佳方法。 正确地实施真正的随机分配是临床试验的关键。 健康报2009-11-4：93%的临床试验设计有缺陷。错把“随机”当 “随意”,呼吁建立注册制。,第一节 临床随机对照试验的必要性,一、随机化的必要性,随机化分组的方法 随机序列的产生：计算机、计算器、随机数字（排列）表和抛硬币等。 简单随机化分组、区组随机化分组、分层随机化分组、分层区组随机化分组、动态随机化，中央随机（2009/5） SAS6.12多中心临床试验随机分配表随机信封-揭盲、
7、破盲,第一节 临床随机对照试验的必要性,表13-1 Dolls临床病例随机表,第一节 临床随机对照试验的必要性,使用办法： 取住院日期与住院号码最后二位数字相加，再取其和的最后二位查表；凡十位数与个位数相交为T者安排在实验组，为C者安排在对照组。,例:某病人5月26日入院，住院号码为010687，则26+87=113，于是从表查得13的交点为T，则此病人分在实验组。 若某患者5月19日入院，住院号码为010738，则19+38=57，于是从表查得57的交点为C，则此病人分在对照组。,第一节 临床随机对照试验的必要性,二、对照的必要性,“没有比较就没有鉴别”，无对照在临床试验中就无法评定达到某种
8、疗效的处理因系的优劣。因此要鉴别试验性措施（处理因素）与非试验性措施（非处理因素）的差异，从而确认实验性措施的真实效应，就必须进行对照。,第一节 临床随机对照试验的必要性,对照的另一层意义在于减少和消除实验误差。合理、均衡的对照，可以使得对照组与实验组的非实验性的措施处于相等状态，组间的基线特征一致或基本一致而具有可比性，这样就使实验误差减少或消除。 在临床疗效研究中，对照物的选择是十分重要的。但究竟选择什么做对照为宜，这主要取决于试验目的与专业知识。,第一节 临床随机对照试验的必要性,三、应重视历史教训,伪科学：鸡血疗法，卤碱疗法，喝尿疗法，洗血疗法，洗肠疗法，用阿司匹林美白伤皮肤，验胎灵
9、中医养生：北京神医张悟本(悟本堂，给咨询者吃绿豆、萝卜和茄子“治病”，绿豆茄子养生术，2010.6.1 )，重庆神通李一道长（道士养生论），刘逢军（大道堂）的通过看照片望诊（西医看学历，中医靠秘方），健康教母马悦凌（固元膏，吃活泥鳅与注射当归液治疗渐冻人，肌萎缩侧索硬化症 ），地瓜王子林光常无毒一身轻江西气功大师王林（2013） 木通含马兜铃酸导致肾衰肾毒性药物。（方舟子、张功耀辩论会） 此外，还有肝毒性药物。雷公藤制剂致药物性肝炎、肾功能衰竭 王老吉夏枯草,第一节 临床随机对照试验的必要性,三、应重视历史教训,伪科学：天赋基因检测 荒唐的神话 健康报 2010.1.11 儿童天赋基因检测项目
10、异常火热，30004000元可得到一份基因报告，包括多情基因、害羞基因、酗酒基因、网瘾基因等，保证99.99%的准确率。 健康报 2010.12.3 签单量不降反升，买一送一，每项3650元。目前有智商、情商、艺术特长、体育特长4大项。取样：抽10ml的血或用一根测试棒取口腔粘膜细胞。 2012.11湖南衡阳黄金大米转基因恐无生育能力 2014.7 湖北转基因大米,第一节 临床随机对照试验的必要性,一、疗效试验设计类型的选择,属于随机对照试验的临床疗效研究的设计有许多种，可依照试验目的而选择不同的设计。,第二节 临床疗效研究的设计,1.如仅需回答是否有效或比较疗效高低，则可采完全随机设计、配对
11、设计、交叉设计或序贯设计；,2.若除回答是否有效或比较疗效外，还需同时观察另一因素（诸如疾病类型或证型、疗程等）对疗效的影响，则可采用配伍组设计或均衡不完全配伍设计；,第二节 临床疗效研究的设计,3.凡需回答三个问题（如药物、剂量、疾病类型或证型等），则可采用拉丁方设计与尧敦方设计；,4.若除需了解各个因素作用外，还需观察因素间交互作用及最佳组合式，则可采用析因设计和正交设计，当因素数与水平数较多时，最好采用正交设计。,应当强调指出：作为新药或新疗法的疗效考核最常用的设计是完全随机、配对与交叉设计，这些试验设计简便易行，回答问题干脆明确。,二、疗效研究的安慰剂对照问题,总的原则是病人利益第一。
12、一般说来，若已有疗效肯定的药物或疗法时，无疑应当选择它们作为对照；若无疗效肯定的药物或疗法，则可用安慰剂作对照。应当看到，随着医学研究进展，有效药物与与疗法日益增多，因此使用安慰剂作对照将会逐步减少。安慰剂的英文“placebo”是源于拉丁语的一个词，意思是“我会好起来”、“我舒服”（I shall please），它是一种能够缓解某种症状或疾病的手段（药、物理疗法、手术方法），而实际上对该病症并没有确切的治疗效果。如1例呼吸困难的戴同学。 安慰剂效应（placebo effect） 青城山 “祖传秘方”的安慰剂效应 负安慰剂效应（nocebo effect）,第二节 临床疗效研究的设计,二、
13、疗效研究的安慰剂对照问题,安慰剂的适应证：非危及生命的疾病，要求患者的意识、身体状况都较好；精神因素影响较大的疾病；以疼痛为主要症状的疾病； 有明显自愈倾向的伤病；病情相对比较稳定、短期不治疗也不会有显著改变的疾病；精神、神经系统疾病；免疫系统疾病；目前尚无特殊治疗方法的疾病。安慰剂与知情同意“欺骗”受试对象的指导原则：4条安慰剂效应与脑内的膝下扣带回区域的功能有关,第二节 临床疗效研究的设计,三、随机对照试验模式,按照医学伦理学原则，病人是否参与临床试验，应当征求患者本人或法定代表的意见，只有同意者方可作为试验的对象。所以世界卫生组织（WHO）推荐临床随机对照试验采取以下模式： 手术、特殊检
14、查、特殊治疗知情同意书3类,第二节 临床疗效研究的设计,一、疗效研究的统计分析问题,第三节 疗效的统计处理与综合评价,在进行疗效研究的统计分析时首先要注意的是组间可比性分析。因为中医临床的受试对象不但存在着诊断、年龄、地域、心理等多种因素的差异，同时由于中医本身的特点也存在着同病而不同证候的差异，以及舌苔、脉象、自觉症状等难以比较和确定的指标之间的差异，因此，除首先要注意将某些症候量化外，同时如果发现某个变量是在接纳时存在组间差异，并且与疗效指标变化有关，在统计分析结果时应进行必要的调整。一般说来，如属连续变量应作协方差分析，计数资料应作分层比较。,二、疗效的综合评价,第三节 疗效的统计处理与
15、综合评价,在疗效综合评价时不宜采用直接累计记分法 以不同权重(W1)反映不同指标(X1)的主次； 以不同记分(g1)反映疗效(X2)的变化方向和程度。,因此不论疗效指标数多少均将权重总和(W1)规定为10，各指标权重依主次进行分配。疗效按五级计分，痊愈或消失10分，显效8分，有效6分，无效0分，恶化-5分。按此规定，若每个指标达到痊愈则累计记分为100分；若每个指标均无效，则累计记分为0分；如大多数指标恶化，则累计记分可为负数。,表13-2 疗效加权综合评分登记表,第三节 疗效的统计处理与综合评价,3个病例若按直接累计得分(g1)均为45分，则三者的疗效都差。然而按照加权综合评分(g1W1)，
16、则三者疗效迥然不同，病例1属显效，病例2属有效，病例3属无效。,一、正确理解协同、叠加与拮抗关系,第四节 联合用药的效应判断,人们总把“1+12”判为协同作用，“1+1=2”视为叠加效应，“1+1Q 0.8为叠加作用，Q 0.8为拮抗作用，Q 1.2为协同作用。,2=4.47，P 0.05,第五节 不同疗程的疗效比较问题,这个结论的统计学依据显然是错误的，应当使用配对2检验的方法进行统计处理。,第五节 不同疗程的疗效比较问题,按配对四格表，这100例可有四种情况： 两疗程均有效； 第一疗程有效但第二疗程无效； 第一疗程无效而第二疗程有效； 第一、二疗程均无效。,上述不正确的四格表内容并未提供这
17、四种情况的数据，无法进行配对2检验，所以关于两个疗程的疗效高于一个疗程的结论是值得怀疑的。因为在（a+b）、（c+d）、（a+c）、（b+d）四个数不变的条件下，四格表中的a、b、c、d 可有许多组合。,第五节 不同疗程的疗效比较问题,第五节 不同疗程的疗效比较问题,但若该组补充a、b、c、d中任何一个数据，便可作出正确判断。假如同时报道两个疗程均无效者为15，那么在保持两个疗程疗效不变的条件下，其四格表必然组成如下：,2=5.556，0.01P 0.02，则可认为两个疗程的疗效高于一个疗程,第六节 多中心临床试验研究,评价一个新药或一个新疗法的疗效和安全性，仅由一个医疗单位在一固定地区，由某
18、一固定的试验人员来进行研究是不合理的，因为它受到地域和受试者来源的限制、试验组织者水平和观察方法的限制、诊断和判定效应指标的仪器设备和判定水平的限制等等，因此在扩大使用范围时，结论则不尽一致。要开展疗效研究特别是对新药和疗法做出疗效和安全评价则必须选择不同地点不同单位进行多中心临床试验。,所谓多中心临床试验就是由多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验。,第六节 多中心临床试验研究,搞好多中心临床试验必须做到以下几点：, 多中心临床试验的负责单位应具有该研究领域的高水平的专家，相关的设备仪器较完备。, 试验方案及附件应由各中心的主要研究者共同讨论后制定，并报伦理委员会批准后方
19、可执行。, 在临床试验开始前应对全体试验人员按照临床方案进行先期培训，进行中期应组织研究者会议，及时总结和分析存在的问题，修正和完善研究方案。,第六节 多中心临床试验研究, 各中心应同期进行临床试验。, 多中心临床试验样本量大小应符合统计学要求。, 保证多中心以相同程序管理试验用药品（分发和储藏等）。, 建立标准化的评价方法，试验中所使用的实验室和临床评价方法均应有统一的质量控制。, 数据资料应集中管理与分析，建立数据传递与查询程序。, 确保多中心的研究者严格遵从试验方案，包括在违背方案时如何发现和终止其参加试验。,第六节 多中心临床试验研究,美国杜克大学的研究者提出了“学术研究组织（ARO）
20、”的概念。 临床医学研究新循环模式：,有待提升的关键环节：研究方案应由流行病学专家参与设计；请独立的数据和安全监测委员会参加；研究数据在核心实验室管理；患者权益保护请伦理委员会监督。,第七节 药物不良反应的观察,1937年美国由于磺胺酯剂用了有毒的二乙醇作为溶剂造成了100多人的无辜死亡及20世纪60年代初发生的震惊世界的“反应停惨事”,“即如家常茶饭，本皆养人之正味，其或过用、误用而能毒人” 。口服何首乌及成方制剂易致肝损伤（生品）2014.7.16,“十八反”、“十九畏”。凡是药品就有发生不良反应的可能性，随着中医药学的发展和中药新药研究水平的提高及中药，使用率的提高，中药不良反应的监测也
21、日益成为医学界关注的重点。(鱼腥草注射液、刺五加注射液、茵栀黄注射液、双黄连注射液、香丹注射液中药注射液),第七节 药物不良反应的观察,2009年2月12日卫生部、国家食品药品监督管理局发出紧急通知，要求立即暂停使用、销售并封存黑龙江乌苏里江制药有限公司佳木斯分公司生产的双黄连注射液。 有专家报告：双黄连注射液在人群中的致敏率为8.6%，皮肤过敏试验阳性率为12.3%。因此，报告建议皮试可作为减少双黄连注射液不良反应的措施之一。仝小林教授的三黄汤加减：酒军6g单包 黄连120g 黄芩60g 生姜50g 知母45g 葛根30g 花粉30g 石斛30g 一剂分6次服用（三餐前后），2日后复诊。,第
22、七节 药物不良反应的观察,一、药物不良反应的概念,WHO对药物不良反应(ADRs)的定义是：“为了预防，诊断和治疗人的疾病，改善人的生理功能，而给以正常剂量的药品所出现的任何有害且非预期的反应。在临床试验中，由于超剂量，药物滥用或药物依赖性、药物相互作用引起的损害被认为不良反应”。,第七节 药物不良反应的观察,药品临床试验管理规范（GCP）中第六十条18款将药物不良反应定义为：“在按规定剂量正常应用药品的过程中产生有害而非期望的且与药品应有因果关系的反应。在一种新药或药品新用途的临床试验中，其治疗剂量尚未确定时所有有害而非所期望的且与药品应有因果关系的反应，也应视为药品不良反应”。,第七节 药
23、物不良反应的观察,二、药物不良反应的分类,可预测的和不可预测的药物不良反应,（一）与药物用量有关的不良反应（A型反应）,1、治疗效果过程：药物过强的药理活性而使病情发生不良反应。,2、副作用：常用剂量下，伴随药物治疗作用而发生的非期望的药物效应。这其中包括属正常的药理性质者，二次效果，即间接的药理作用和药物本身即具有毒性的毒理作用药。中华人民共和国药典（1995版）列出了具有小毒，有毒和大毒的中药。（龙胆草）,第七节 药物不良反应的观察,（二）与药物用量无关的不良反应（B型反应）,1、药物的异常性反应即由于药物本身性状的异常而导致的不良反应。,2、人体的异常性，这包括特异体质反应，即与特异性遗
24、传素质所致的与常人不同，在常用剂量下出现的难以解释或不能预测的非期望的异常药物效应。也包括药物过敏反应，是少数经过某药致敏的，再接触某药时所产生的抗原抗体结合反应。（一癫痫病人）,第七节 药物不良反应的观察,（三）药物相互作用所致的不良反应,药物相互作用是指某种药物的作用，由于其它药物的存在而受到干扰，使该药的疗效发生变化或产生药物不良反应。合用药物数与不良反应密切相关。有资料认为合用药物数为25种时，不良反应发生率为4%；610种时为10%；超过11种时，在原有基础上增加二倍。非特殊情况抗生素别两种联用，别把普通细菌变成超级细菌。中药与西药有本质上的不同，其多种药物的配伍应用目的在于减毒增效
25、。但尽管如此，仍不能忽视其相互作用而产生的不良反应。,第七节 药物不良反应的观察,（三）药物相互作用所致的不良反应,中药与西药混合制剂不被认同。（2010.9 维C银翘片扑尔敏与扑热息痛过敏） 有些中药西药不能同用： 含有酸性成分的中成药：山楂丸与氨茶碱 含有碱性成分的中成药：通窍散与链霉素 含有鞣质的中成药：感冒片与红霉素 含有钙、镁、铁离子的中成药：牛黄解毒片与四环素 含有酒精的中成药：国公酒与安乃近,第七节 药物不良反应的观察,（四）迟现型不良反应,推迟出现不良反应，也就是说此类型的不良反应的产生需要较长时间后才显现出来。,1、致突变作用 2、致癌作用 3、致畸作用 4、药物依赖性,第七
26、节 药物不良反应的观察,三、药物不良反应的因果关系判定,1、原因与结果在时间上有无必然联系。(左旋咪唑)2、已知的药物不良反应与可疑不良反应的类型和内在机理是否符合。（硝酸甘油）3、出现可疑不良反应患者的病理状态，合并用药及综合疗法是否与出现的可疑不良反应有必然联系。,（一）因果关系的判断指标,第七节 药物不良反应的观察,五个等级即肯定、很可能、可能、可疑、不可能。,（二）因果关系的量化判定,4、停药或降低药物用量，可疑不良反应是否在机体自愈能力所及之前减轻或消失。（敏使朗） 5、重复使用原剂量药物是否再次出现同样反应。(左旋咪唑,丙戊酸),（一）因果关系的判断指标,第七节 药物不良反应的观察
27、,四、药物不良反应的监测与研究方法,在实施对中药的不良反应监测及研究中，多采用： 随机对照临床试验； 队列研究； 病例对照研究等方法； 相同病种系列监测； 病例报告等方法。,对使用药物后发生不良反应的病例，进行综合、归纳、总结、分析、判断，确定其与使用某药物的关系，反映给国家监测中心或文章发表。 这5种方法按致因可靠程度递降排列。,第七节 药物不良反应的观察,药物不良反应事件(ADEs),是指药品治疗过程中出现的不利于临床事件，但该事件未必与药物有因果关系。不良反应事件包含临床新出现的偶然事件及药物不良反应。 特征界定： 药品质量； 用法用量； 反应性质； 用药行为； 因果关系； 风险责任。,
28、第七节 药物不良反应的观察,张伟：勇揭“问题奶粉”的英雄,甘肃兰州解放军第一医院泌尿外科主任 2008年8月15日：接诊了一名11个月大的肾结石患儿，B超与CT检查显示：双肾结石、右输尿管结石，并且结石较大无法通过体外碎石清除。后来应用输尿管镜和气压弹道联合超声碎石的办法取出了结石。此后，陆续发现了更多的肾结石重症患儿。 三鹿奶粉太便宜，都集中在城乡结合部销售。其钙含量大于500毫克，而其他品牌的奶粉为100200毫克，而患儿的结石并不支持钙结石的结论，而是尿酸胺结石。此类结石仅占5%左右，发现在婴儿身上更属罕见。联想“大头娃娃”事件，他推测这种结石可能是蛋白低、脂肪高的劣质奶粉导致的脂肪酸代
29、谢所引起的脂肪胺结石。 张伟最后向媒体披露了这一问题，9月11日卫生部公布三聚氰胺是原凶。陈竺部长说：“张伟是一名具有战略眼光、勇于创新、敢于承担责任的医生。”,一、研究设计是否恰当，研究对象是否采用了随机对照 （有无沾染或干扰）,第八节 疗效研究的评价,1无对照试验,一是仅以治疗后病情的变化与治疗前相比较来评价疗效是不可靠的。,二是安慰剂效应,三是霍桑效应,四是向均数复归现象,2历史对照,二、临床结果的全面性,1只有全部地总结和报告了试验的效应，才能对疗效得出全面、确切的评价。,第八节 疗效研究的评价,2实验室数据是否能真实地反应疾病发展变化的全 过程和说明其本质。,3报告结果的准确性和可靠
30、性： 疗效评定标准的科学性、统一性和执行这一标准的人的科学性和统一性。 判断方法的可靠性。判断指标的量化和客观化及不同检测者对同一结果或同一检测者不同时间对于同一结果的判断互相接近的程度如何体现了判断方法的可靠性。 是否采用了盲法设计来判断结果。,三、受试对象的代表性结果是否具有 可重复性,第八节 疗效研究的评价,四、临床意义和统计学意义（不同，相辅相成）,五、干预措施是否明确，具有可行性,六、结论是否包括了研究的全部病例 湘潭某医院针刺治疗阑尾炎，治愈率100？,习 题,1简述Dolls临床随机表的使用方法。2怎样依据试验目的选择不同的设计？3如何进行疗效的综合评价？4怎样理解协同、叠加与拮抗关系？5在进行不同疗程的疗效比较时，应注意什么问题？6搞好多中心临床试验必须做到哪几点？7药物不良反应分为几类？8药物不良反应的因果关系判定有哪几个指标？9简述临床疗效研究的评价原则。,
