1、困惑与挑战： 中重度感染的抗生素治疗,隋吉峰,Bad BugsNo drugNo ESKAPE,Enterococcus faecium屎肠球菌；;Staphylococcus aureus金黄色葡萄球菌; Klebsiella克雷伯氏菌; Acinetobacter鲍曼不动杆菌; Pseudomonas假单胞菌; Enterobacter肠杆菌,现在，世界范围的出现：耐碳氢酶烯抗生素的金属酶的细菌 NDM-1 超级耐药细菌：英国，法国，香港 2010,10,28，中国大陆3例NDM-1,2例大肠杆菌，1例鲍曼不动杆菌,4,我们已经陷入了 耐药菌肆虐的时代！,我国G-菌的检出率逐年上升,200
2、5-2012年CHINET耐药监测结果显示，我国G-菌的检出率逐年上升，G+菌的检出率则逐年下降,1、汪复,等.中国感染与化疗杂志.2006;6(5):289-295. 2、汪复.中国感染与化疗杂志.2008年;8(1):1-9.3、汪复 等.中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-333. 4、汪复等.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-330.5、汪复等.中国感染与化疗杂志.1010;10(5):325-334. 6、朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-330.7、胡付品,等.中国感染与化疗杂志.2012;12(5):321-330. 8、汪复
3、 等.中国感染与化疗杂志.2013;13(5):321-330.,肠杆菌科细菌是检出率最高的G-菌,1、汪复,等.中国感染与化疗杂志.2006;6(5):289-295. 2、汪复.中国感染与化疗杂志.2008年;8(1):1-9.3、汪复 等.中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-333. 4、汪复等.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-330.5、汪复等.中国感染与化疗杂志.1010;10(5):325-334. 6、朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-330.7、胡付品,等.中国感染与化疗杂志.2012;12(5):321-330. 8、汪
4、复 等.中国感染与化疗杂志.2013;13(5):321-330.,革兰阴性杆菌GNB依然是乱世魔王,耐药菌感染检出的病菌中所占比例最高致病性较强，常成为直接致死原因耐药形式多样，变化频繁PDR/XDR，让一些感染真的无药可救,肠杆菌中产ESBLs菌株检出率高,2005-2012年CHINET耐药监测结果显示肠杆菌中产ESBLs菌株的检出率高,产ESBL菌检出率(%),1、汪复,等.中国感染与化疗杂志.2006;6(5):289-295. 2、汪复.中国感染与化疗杂志.2008年;8(1):1-9.3、汪复 等.中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-333. 4、汪复等.中国感染与化
5、疗杂志.2009;9(5):321-330.5、汪复等.中国感染与化疗杂志.1010;10(5):325-334. 6、朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-330.7、胡付品,等.中国感染与化疗杂志.2012;12(5):321-330. 8、汪复 等.中国感染与化疗杂志.2013;13(5):321-330.,7. Urbnek K, Kolr M, Loveckov Y, et al. Influence of third-generation cephalosporin utilization on the occurrence of ESBL-positive
6、 Klebsiella pneumoniae strains.J Clin Pharm Ther. 2007;32(4):403-8.,1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005,ESBLs(+)肺炎克雷伯菌发生率的增加与三代头孢菌素使用率增加相关,DDD* /每100床位-天,3.02.52.01.51.00.50.0,201612840,耐药菌株百分率（%）,三代头孢菌素使用率耐药的ESBLs(+)肺炎克雷伯菌,1997-2005年间一项针对一捷克大学医院进行的回顾性药物使用研究结果,*DDD=限定日剂量,喹诺酮类药物使用与产ESBLs大肠埃希
7、菌感染的相关性,一项西班牙的病例-对照研究，分析产ESBLs大肠埃希菌导致社区获得性感染的潜在危险因素结果：结论：喹诺酮类药物的使用是导致产ESBLs大肠埃希菌感染的危险因素之一,8.Rodrguez-Bao J, Navarro MD, Romero L, et al. Epidemiology and clinical features of infections caused by extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli in nonhospitalized patients. J Clin Microbio
8、l. 2004;42(3):1089-94.,产ESBL肺炎克雷伯菌感染病死率,Paterson et al CID 2004;39: 31-7.,标准接种105 （轻中度感染）和大接种107 （重度感染）时抗菌药对产ESBLs大肠埃希菌的MIC（g/ml）,Thomson KS, et al. AAC, 2001;45(12):3548-54,接种效应对MIC的影响,（ g/ml）,定义：抗菌素对某一细菌的MIC随细菌的接种数量增加而明显升高的现象称为接种效应美罗培南的接种效应最小，而头孢吡肟和哌拉西林/他唑巴坦有非常明显的接种效应,105107,大肠埃希菌对碳青霉烯的敏感率高,大肠埃希菌对
9、碳青霉烯的敏感率97%,敏感率(%),他唑巴坦 舒巴坦,汪复等.中国感染与化疗杂志.2013；13(5):321-330.,克雷伯菌属对碳青霉烯的敏感率高,克雷伯菌属细菌对碳青霉烯的敏感率85%,敏感率(%),他唑巴坦 舒巴坦,汪复等.中国感染与化疗杂志.2013；13(5):321-330.,抗生素干预(替代三代头孢)用药的选择,*Rahal, et al JAMA (1998) 280:1233-37,*Smith, et al. 1999 (Chest ),*Kerry M. Empey, et al, Pharmacotherapy 22(1):81-87, 2002,碳青霉烯治疗产E
10、SBL重症感染的首选,碳青霉烯不被ESBL水解最小的接种效应治疗产ESBL的感染，碳青霉烯成功率一直保持在80以上，没有其他类药物的疗效超过碳青霉烯的。,Paterson CID 2004; Bhavnani DMID 2006; Zanetti AAC 2003,细菌感染的特点,细菌阳性培养率最高仅仅50左右培养的时候绿脓和鲍曼是优势菌，其他的细菌可能培养不出来检测出鲍曼不动杆菌和绿脓时，考虑到混合感染的同时存在出现鲍曼和绿脓，往往是VAP和HAP的晚发阶段，同时感染往往是MDR特性，三代头孢多无效,18,产ESBL菌株感染的抗菌药物选择,碳青霉烯类（美罗培南、亚胺培南、帕尼培南）为最有效的
11、药物根据药敏可选用酶抑制剂合剂(哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦)、头霉素类、氨基糖苷类（如阿米卡星）、氟喹诺酮类（如环丙沙星、左氧氟沙星等）ESBLs 阳性菌不可选用青霉素类、头孢菌素类及氨曲南,19,抗假单胞菌药物,内酰胺类抗假单胞菌青霉素类哌拉西林、替卡西林、美洛西林、阿洛西林抗假单胞菌头孢菌素类头孢他啶、头孢哌酮、头孢匹胺、头孢吡肟、头孢匹罗酶抑制剂合剂：哌拉西林-他唑巴坦、头孢哌酮-舒巴坦、特美汀碳青霉烯类：美罗培南、亚胺培南、帕尼培南单环内酰胺类：氨曲南氨基糖苷类: 庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、异帕米星氟喹诺酮类: 环丙沙星、左氧氟沙星,1、联合用药方案,每种感染预备23个方
12、案例如： imipenem + amikacinpip/tazo + amikacin or ciproEtc,如何联合(革兰阴性菌)?b-lactam Amikacin或氟喹诺酮类,针对铜绿假单胞菌严重感染,Tapper,Hilf,Mendelson,Igra,Kuikka,多药联合治疗降低铜绿假单胞菌感染死亡率,Lancet Infect Dis 2004; 4: 51927,荟萃分析，其中5个临床实验全部是比较单药与多药联合治疗铜绿假单胞菌感染的。如图所示，所有实验中的联合用药组死亡率都要低于单药治疗组10%-20%左右。,联合治疗临床疗效优于单药,Randomized trial of
13、 combination versus monotherapy for the empiric treatment of suspected ventilator-associated pneumonia Crit Care Med 2008 Vol.36,No.3,ATS2005: 不动杆菌HAP的常规治疗方案,最有效的药物是碳青霉烯，舒巴坦，粘菌素和多粘菌素,碳青霉烯+舒巴坦：治疗耐碳青霉烯鲍曼不动感染,多项研究报告体外有协同作用有治疗成功的临床病例报告对于感染耐多药鲍曼不动杆菌的重症病人，使用碳青霉烯-舒巴坦的联合治疗 Pharmacotherapy. 2007 Nov; 27(11):
14、 1506-11.,25,耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌,选用药物含舒巴坦制剂：头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦（舒巴坦对不动杆菌有良好抗菌活性）黏菌素、多粘菌素替加环素氨基糖苷类：静脉滴注和雾化吸入有研究显示舒巴坦疗效优于多粘菌素；,美罗培南舒巴坦联合对碳青霉烯耐药的鲍曼不动杆菌有协同效应,Diagn Microbiol Infect Dis. 2005: 52 :317322,泛耐药不动杆菌感染,常见感染及治疗 与泛耐药铜绿假单胞菌相仿不同之处四环素类如多西环素、米诺环素有一定作用甘氨酰环素类(glycylclines)药物替加环素tigecycline作用强于四环素类,目前对多药耐药鲍曼不动
15、杆菌（MDR-Ab）的治疗方式,增加给药次数: 舒普深3 g Q8h Q6h延长给药时间:抗生素的两步滴定法），增加TMIC%联合用药:泰能或美罗培南+舒普深,舒普深+米诺环素等,加阿米卡星雾化吸入去除感染高危因素加强手消:戴一次性手套和含乙 醇手消毒液的使用免疫支持调节肠道微生态,抗生素雾化吸入治疗VAT和VAP,ATS 指南:抗生素雾化可用于以下病原菌的治疗： 有高的MIC值对全身抗生素治疗耐药防突变浓度理论的出现。,防突变浓度 MPC,现行以MIC为根据的抗菌治疗立足于“消除感染” 为防止突变株出现和进而被选择形成耐药菌群，（如：在新喹诺酮类药物以及在金葡菌、肺炎链球菌和分枝杆菌的研究中
16、）提出一新概念- “防突变浓度”（Mutant Prevention Concentration,MPC）,32,Mutant Selection Window,MPC,MIC,Serum or tissue drug concentration, MPC 疗效佳，无突变MSW 疗效可，易突变 MIC 无效，亦无突变,Time post-administration,抗生素雾化吸入后中央和末梢气道 的药物浓度和临床结果,与静脉滴注抗生素比较，雾化吸入抗生素后的呼吸道分泌物（气管吸出物）的药物浓度高出MIC的20 到100倍；同安慰剂组比较，雾化组肺炎的临床症状得到较快的缓解；降低了VAT发展到
17、VAP的发生率；降低了铜绿假单胞和鲍曼不动杆菌的定植率，减少了细菌耐药的发生率；,Palmer LB, et al. Crit Care Med 2008; 36:20082013.Dhand R. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv 2008; 21:4560.,减少了全身抗生素的使用；加速了机械通气的撤离。血清浓度低，低于肾毒性浓度，除肾衰患者外，血清药物浓度几乎不能检测。,雾化治疗VAP的常用抗生素,氨基糖肽类多粘菌素万古霉素,碳青霉烯药物是否会增加KPC菌株的检出？,碳青霉烯类药物在严重脓毒症中的作用,尽管碳青霉烯类抗菌药物的使用量增加，但仍保持低水平的耐药美罗
18、培南和亚胺培南/西司他丁，有广谱的抗革兰阳性、革兰阴性菌和厌氧菌的活性有抗产生-内酰胺酶（包括ESBLs和AmpC酶）细菌的活性应该对产生碳青霉烯酶的菌株进行监测,Colardyn et al. Acta Clinica Belgica 2005;2:6062;Kollef. Respir Care 2004;49:15301541,抗生素使用和产KPC菌株关系,先前抗生素治疗- Brooklyn 纽约喹诺酮类 60酶抑制剂复合药 60氨基糖苷类 25头孢菌素类 25碳青霉烯类药物 20,Bratu Arch Intern Med 2005；165：14301435D.Marchaim AAC
19、 2008;52:1413-1418,在多因素分析中，碳青霉烯类药物不是危险因素产KPC菌株的流行主要与耐药菌株传播有关而不是抗生素选择压力。,美罗培南高耐药绿脓杆菌的危险因素,设计:病例对照患者: 58名患者美罗培南高耐药绿脓杆菌(MRPA， ( (MIC 32 mg/m).); 125名患者美罗培南敏感绿脓杆菌 (MSPA,MIC MIC,Craig WA. Clin Infect Dis, 1998, 26: 1-12,不同的-内酰胺类，最优化的药物暴露时间不同,PK/PD导向的抗菌药物应用提高临床有效性,3“D”原则,碳青霉烯每隔8小时，用0.5/1/2或3小时点滴给药时的40%TMI
20、C达标概率 %（TA%）,Drusano G. Unpublished.,获得%TMIC 达到40%的TA%1g, q8h, 0.5、1、2或3小时点滴,甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌（MSSA）肺炎克雷白氏杆菌阴沟肠杆菌粘质沙雷菌鲍氏不动杆菌铜绿假单胞菌,各点滴时间疗效均同等,3小时点滴给药疗效有显著性优势,对铜绿假单胞菌美罗培南1g，点滴0.5或3小时给药时的TA%分别为82.5%和93.4%，这中间10%的差异意味着实际中临床有效率的差异。,不同抗菌药物采用延长输注的方法对多重耐药的铜绿假单胞菌的效果,亚胺培南及美罗培南输注3小时，头孢吡肟及哌拉西林/他唑巴坦输注4小时，杀菌目标，碳青霉烯
21、= 40% fTMIC ，头孢吡肟及哌拉西林/他唑巴坦= 50% fTMIC 5000 个Monte Carlo 模型与180 例来自于匈牙利的铜绿假单胞菌菌株相比较,Ludwig E, et al. Int J Antimicrob Agents 2006;28:433-438,对VAP3h iv的药效学,使用2g q8h，点滴3小时的给药方案治疗中等耐药的致病菌所致感染，血清药物浓度超过MIC16mg/L的时间可以到60%,即TMIC%=60%,Jaruratanasirikul S, Sriwiriyajan S, Punyo J. Antimicrob Agents Chemother
22、. 2005 Apr;49(4):1337-9.,9例VAP患者,D.改变给药方法-克服细菌耐药的限制,给药方案：1g q8h，分别点滴1小时，2小时，3小时,TMIC MIC值 1小时 2小时 3小时32 6.9 0.0 0.016 18.8 22.3 21.68 29.6 35.8 42.64 41.5 48.3 55.92 54.0 61.0 68.81 66.5 73.7 81.60.5 79.0 86.3 94.30.25 91.5 98.8 1000.125 100 100 1000.0625 100 100 1000.0313 100 100 100,每日剂量：3g,红色是TMI
23、C%达到40以上,Beta-lactam antibiotics in continuous infusion in critically ill patients,关于Beta-lactam 抗生素开始使用时较低药物浓度的现象获得最优化的PK/PD值，应该用扩充或持续注入的方式来保持开始的有效药物剂量,Jeurissen and Rutsaert Critical Care 2010;14:446,时间依赖性抗生素的最新用法 -两步点滴法,针对重症感染患者的使用方法： 每6-8小时用药一次； 每次用药时首先将一半的剂量在半小时内以 输液泵泵入；随后的一半剂量则在2.5小时内以输 液泵匀速泵入
24、。,蒙特卡洛模拟优化两步点滴法的效果-不同输注方法的达标概率,应用美罗培南治疗绿脓杆菌感染，两步点滴法疗效更好应用美罗培南1g Q8h 能够得到大于80%的达标概率应用美罗培南2g Q8h能够得到接近90%的达标概率,J Infect Chemother DOI 10.1007/s10156-009-0001-8,两步法的优点,更有可能达成%TMIC 、Cmax和缩短TmaxMIC=2 、4、8g/ml时，有较高的最初杀菌率，优化杀菌潜能；不增加抗生素单次使用剂量，经济。,小 结,GNB仍是中重度感染的主要致病菌，合理应用抗生素，加强感控、遏制耐药，刻不容缓碳青霉烯抗菌药物正逐渐成为有MDR危险因素的中重度感染的一线治疗药物在RICU中重症感染患者，两步法应用时间依赖性抗生素可取得较好疗效,Thank you for your attention !,
